Способ получения замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1,2- дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-онов
Иллюстрации
Показать всеРеферат
СОЮЭ СОВЕТСКИХ сОциАлистических
РЕСПУБЛИК (5!)5 С 07 D 243/38
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ф
СН2С -0 оя, (и гдеR>=Н, Br, CI, С1 Cq алкил, В2 = Н или С1, Fb = С1-Q алкил.
В сн,с OR где R<=H,BrCl, O И02, С2-С4-ВлкИл;
И2= Н, С1; (I) В=С-С
K АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4765725/04 (22) 05;12.89 (46) 23.05.93. Бюл. М 19 (71) Физико-химический институт им.
A,В.Богатского (72) В.Н.Ангеловская, С.А,Андронати, Л.H.ßêóáoâñêàÿ и А.С.Яворский (56) Патент США hh 3901881, кл. С 07 0 243/22, опублик. 1975 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ
1-АЛ КОКСИКАРБОН ИЛ МЕТИЛ-1,2-ДИ ГИДРОО-ЗН-1,4-БЕ Н ЗДИАЗ Е ПИ Н-2-OHOB (57) Использование: в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных средств на основе триазинобенздиазепинов. Сущность изобретения: продукт: замещенные 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-3Н-1,4бенздиазепин-2-оны
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных
1,4-бенздиазепин, конкретно, замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов общей формулы !
Приведенные соединения являются полупродуктами при синтезе лекарственных
„„5UÄÄ 1816761 А1
Реагент 1; замещенный 1-алкоксикарбониметил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2
-ОН (И). Реагент 2; эфир галогенуксусной кислоты, Условия процесса: проводят в присутствии краунэфира (18-К-6, 15-К-5) при массовом соотношении tl и краунэфира;
10:1 при комнатной температуре в среде апротонного органического растворителя, Выход целевого продукта повышается с 42 до 95-100$. Время процесса сокращается до 7 — 9 ч и исключается нагревание. 1 табл. средств на основе триазинобенздиазепинов.
Целью изобретения является упрощение и ускорение процесса при одновременном повышении выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается тем, что
1,4-бенздиазепин-2-он подвергают алкилированию эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии метилата натрия в среде апротонного растворителя с последующим выделением целевого продукта, алкилирование ведут в присутствии краунэфира 18-краун-6 (18-К-6) или 15-краун-5 (15-К-5) при комнатной температуре.
Известно использование краунэфиров в реакциях алкилирования амидов. сульфамидов, имидов и некоторых гетероциклов.
181676! чистота продукта кон1ролировалась методом ТСХ на пластинах I.JV-254, йт =-. 0,6 (хлороформ: ацетон; гексан = 3:2:2), состав подтвержден элементным анализом, а стро5 ение — методами масс-спектрометрии, ИК- и
УФ-спектроскопии.
Д
1Ь--к,- 5 1, (тЯ к i цх - - --- О NR > с (10;4 ипл1
Используют 10 мол.% от 1.
Выход 94-98%.
Обнаружено, что добавление каталитического количества 18-К-6 и др, ускоряет реакцию и повышает выход (6 ч при 100 С.
N-Октилфталимид.
К смеси (0,222 г 1,2 MM) фталимида калия и 1-бромоктана (0,193 г 1,0 мм) в 13 мл толуола добавляют 0,1 ммоль (10 мол.%) 18-К-6, нагревают при 100 С 6 ч, выход 94%.
-+PENH анне - яме н — с - нн сгь с з с з 20
Высокий выход получают, когда процесс проводят в присутствии основания— гидрида калия и 18-К-6 как катализатора алкилиоования
25 и . о кон Р 30
"cp,меон р "4н
N-алкил или арил-трифторацетоамиды 4- алкил- или арил-галоген, Выход 95-99%.
Пример. 1,44 г (0,036 моль 20%) гидрида калия в 60 мл безводн, ТГФ под Й2 при 0 — 5 С добавляют 5,67 г (0,03 моль) трифторацетанилида. 50 мг 18-К-6 и 5,08 r (0,042 моль 40%) алкилбромида, перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем ки- 40 пятят ночь (6 — 30 ч кипятят THP).
Деацилирование, диалкиламидов легко проходит с КОН в метаноле при комнатной температуре.
Заявляемый способ иллюстрируется 45 следующими примерами.
Пример 1. 6,8 г 7-хлор-1,2-дигидро-5фенил-ЗН-1,4-бенздиаэепинона-2 прибавляют к смеси 0,66 г 18-К-6 и 1,57 r Me0Na в
50 мл толуола при перемешивании; Через 15 50 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре прибавляют 4,44 г метилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают 7 ч. Смесь промывают 50 мл насыщенного раствора NaCI, отгоняют 55растворитель на роторном испарителе и получают 8,46 г (100%) (I) 1-метоксикарбонил метил-7-хлор-1,2-ди гидро-5-фен ил-ЗН1,4-бенздиазепин -2-она, Продукт не нуждается в дополнительной очистке.
И (1) н о 11кн тнт о,м-с. - в-й-с р сг 5 1а-к-s cF, Найдено,%: С 63 3; Н 4,5 N 8,3.
Вычислено.%: С63,1 Н 4,4; N 8,3.
В ИК-спектре 1-метоксикарбонилметил7-хлор-1,2-ди гид ро-5-фен ил-3 Н-1,4-бе нздиазенин-2-она наблюдаются две полосы валентных колебаний С=О группы при 1735 и
1666 см полоса С=-N связи при 1600 см 1, полоса колебаний простой эфирной связи при 1150, см, В УФ-спектре — три полосы поглощения 203 — 204, 236 — 238 и 320 — 322 нм.
Пример 2, 7,87 r бром-1,2-дигидро-5фенил-ЗН-1,4-бенздиазепинона-2 прибавляют к смеси 0,55 г 15-К-5 и 1,57 r MeONa в
50 мл толуола при перемешивании, Через 15 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре прибавляют 3,55 r этилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивают 6,5 ч. Смесь промывают 50 мл насыщенного раствора NaCI, отгоняют растворитель на роторном испарителе и получают 10,1 г (99%) 1-этоксикарбонилметил-7-бром-1,2-дигидро-5-фен ил-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она (соед,9) с температурой плавления 123 — 5 С.
Найдено,%: С 56,9; Н 4,3 N 6,9.
Вычислено,%: С56,8 Н 4,2; N 7,0.
Аналогично получают соединения 8, 10—
14 (см,табл.). Таблица иллюстрирует также зависимость выхода замещен н ых 1-ал коксикарбонил метил-1,2-дип дро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов от условий проведения реакции, Таким образом, данный способ обладает следующими преимуществами по сравнению с прототипом; — упрощение способа за счет изменения механизма и температурного режима; — сокращение времени синтеза до 7-9 ч, против 15-20 ч — увеличение выхода до 95-100% (у прототипа 42-50%).
Формула изобретения
Способ получения замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиаэепин-2-онов общей формулы I
О сн,c.=., II
-. ..(Ц.
01 г
Зависимость выхода замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1.2-дигидро-5-4 в«ил-ЗН-1.4-бенздиазепин-2-онов от условии провале«ил ре. акции
СНгСООР, о
Темпера- 1Продолтки- Выход %
Соотношение бенздиазепин: катализатор
Т.пл..
RZ I R7
1 лизатурныи р
3ким Ос ор
99
67
74
42
18 го в
18
10 в
10;1
1О:1
10:1
10.0.5
10:1
10;О
137-8
137-8
137-8
137-8
137-8
137-8
137-8
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз, СНз
СНз
Н
Н
Н
Н
Н
Н
CI
Cl
Cl
С!
С!
CI
99
99
97
99 го
t8
19
19 го гО
10:1
10:1
10:1
10:1
10:1
10:1
10:1
142
123166193-4
148111191"
СНз
С2 Нз
С2Н5
Снз
СНз
СНз
СНз
Н
Н
Cl
Cl
Н
Н
Br
Br
Вг
С!
Й02
СНз
Вг
9
11 г
13
Составитель В. Ангеловская
Техред M. Моргентал Корректор M. Куль
Редактор Г. Бельская
Заказ 1707 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва. Ж-35, Раушская наб„4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 гд» 1!! а!об! недорода, Ipr>r4a или хлора, низ1ний алкил или нитрогруппа, К вЂ” атом водорода или хлора и Вз — низ1иий алкил, алкилированием замещенного 1,4-бенздиазепин-2-она эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии метилэта натрия в среде эпротонного органического растворителя. отл и ч а ю щи и с я тем, что, с целью упрощения и ускорения процесса, а также повышения выхода целевого продукта, в качестве замещенного 1,4-бенздиазепин-2-она используют соединение формулы 11 где Rl u Rz имеют указанные значения. а в качестве эфира галогенуксуснай кислоты соединение формулы 111
На1СН2СООВз (111)
10 где Вз имеет указанные значения;
Н а1 — атом хлора или брома и процесс провсдят в присутствии краунзфира при массовом соотношении соединения П и краун-эф. ра, равном 10;1, при комнатной температуре.
8-К-6
5-К-5
18-К-á
8-К-Б
В-К-6
Без катагизатсев е овнах тоти па
8-К-Б
5-К-5 в-к-s
8-К-е
8-К-6
8-К. б
5-К-5