Способ получения (эндо)-n- @ [(метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-ил)амино]карбонил @ -2-(циклопропилметокси) бензамида или его фармацевтически приемлемой соли кислоты

Способ получения (эндо)-n- @ [(метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-ил)амино]карбонил @ -2-(циклопропилметокси) бензамида или его фармацевтически приемлемой соли кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве 5-НТ-З-антагонистов. Сущность изобретения: продукт - (эндо)(метил-8-азабицикло 3.2.1 октан -3-ил)амино карбонил}-2- (циклопропилметокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль. Реагент 1: 2-циклопропилметоксибензоилизоцианат. Реагент 2: (эндо)-8-метил-8-азабицикло 3.2.1 октан-3- амин. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя. 2 табл.

p+f,4ô %

C0IO3 СОВЕТ<. КИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РГСПУБЛИК (st)5 С 07 О 451/02

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ОЭ 4

"4

"4

©Ф (21) 4831445/04 (22) 05,10.90 (46) 23.05.93. Бюл. М 19 (31) 8922622.9 (32) 07.10.89 (33) GB (71) Джон Вайс энд Бразер Лимитед (GB) (72) Теренс Джеймс Ворд, Дженет Кристин

Уайт и Джеральд Брэдли (GB) (56) Патент Англии N 2213816, кл. С 07 D 451/00. 1989. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЭНДО)-И-(((МЕТИЛ-8-АЗАБИЦИ КЛО(3.2.1)0KTAH-З-ИЛ) Изобретение относится к получению новых производных арилмочевины, а именно (эндо)-й-{((метил-8-а за би цикл o(3.2.1)октан3-ил)амино)карбонил)-2- (циклопропилметокси)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы в качестве 5-НТ-3-антагонистов.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих более высокой активностью в качестве 5НТ-З-антагонистов.

Изобретение иллюстрируется следую- . щими примерами.

Пример 1. Эндо-й-{((метил-8-азабицикло(3.2.1)октан-3-ил)амино)карбонил)-2(циклопропилметокси)бензамид.

17,4 г 2-циклопропилметоксибенэамида, 12,1 мл оксалилхлорида и 190 мл.дихлорэтана нагревают в смеси при 80 С в течение 19 ч. Охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое вновь обрабатыва Ы „1817778 А3

АМИНО)КАРБОНИЛ)-2- (ЦИКЛОПРОПИЛМЕТОКСИ)БЕНЗАМИДА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ

КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве 5-HT-3-антагонистов. Сущность изобретения: продукт-(эндо)-й-{((метил-8-азабицикло(3.2.1)октан

-3-ил)амина) карбонил)-2- (циклопропилметокси)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль. Реагент 1: 2-циклопропилметоксибензоилизоцианат. Реагент 2: (эндо)-8-метил-8-аз а бици кло(3.2.1)окта н-3амин. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя. 2 табл. ют испарением из толуола (2 порции по

150 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида, Полученный неочищенный 2-цикло-. п ропилметоксибензоилизоцианата растворяют в 230 мл, добавляют посредством иглы для шприца под аргоном в охлаждаемый льдом раствор эндо-3-аминотропана (11.5 r) в 660 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, выдерживая ее под аргоном, после чего гасят

100 мл метанола, перемешивают в течение

3 ч и отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая маслообразный остаток, Это масло перераспределяют между 6н. соляной кислотой (200 мл) и эфиром (3 порции по 100 мл)..Кислотную фазу доводят до щелочной реакции (рН 10) посредством гидрата окиси калия при охлаждении льдом и экстрагируют высаженное основание 5 порциями хлороформа по 100 мл. Экстракты сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. получая масло, которое самопро1817778 извольно кристаллизуется (выход 25.5 r

887).

Основание переводят в соль малеиновой кислоты 1 . 1 в пропан-2-оле и дважды кристаллизуют из указанного растворителя с обработкой активированным углем, получая целевое соединение в виде его соли с малеиновой кислотой (1: 1, 24,91 г, т. пл.

162 — 164 С).

Результаты анализа из расчета на 10

С20Н27ЙЗОЗ С4Н404.

Найдено: С 60,91; Н 6,66; N 8,83 .

Рассчитано: С 60,88; Н 6,60; N 8,87 g,.

Предлагаемое и известное соединения подвергали испытаниям на 5-НТ-3-антагонистическую активность в соответствии с нижеописанной методикой.

Данная методика основана на способности к деполяризации 5-НТ блуждающего нерва in vitro. 20

Сегменты блуждающего нерва крыс помещают в камеру из плексиглаза и опрыски- . вают раствором Кребса, Для регистрации разниц потенциалов, возникающих при добавлении различных концентраций 5-НТ на один из концов сегмента нерва. используют электроды, закрепляемые на обоих концах указанного сегмента. Таким способом получают кривые в координатах концентрация — отзыв по 5-HT до и после уравновеши- 30 вания сегмента нерва раствором Кребса, содержащим испытуемое соединение. Полученные данные обрабатывают по методу

Шилда, получая в результате меру антагонистической активности, выраженную в виде 35 значения рА2.

Полученные результаты приведены в табл, 1.

Из данных табл, 1 следует, что предлагаемое соединение более активно. чем прочие, в особенности если учесть, что полученные результаты приведены в логарифмической шкале.

Соединение согласно изобретению и ряд.представительных соединений иэ числа 45 известных по английскому патенту

hk 2213816 и имеющих высокое значение рА2. определенное в результате описанного выше тестирования на 5-НТ-3 антагонистическую активность, испытывались на нали- 5î чие потенциальной транквилизирующей активности в соответствии со способом, предусматривающим измерение исследо- вательской активности мышей в состоящем

55 из двух отсеков (светлого и темного) ящике.

Тестирование предусматривает набл юдение за группами мышей, помещенных в ящик с крышкой, одна треть которого выкрашена в черный цвет и оснащена слабым рассеянным красным светом; зта часть отделена от остального ящика, который выкрашен в белый цвет и ярко освещен, Доступ из одной части ящика в другую осуществляется через отверстие в центре разделяющей перегородки. Группы мышей проходят обработку испытуемыми соединениями или только носителем (сравнение). после чего замеряются различные параметры поведения животных, включая число исследовательских возвратов, которые совершает мышь в каждом из отсеков, и число пересечений мышами линий. нанесенных на пол каждой секции. Для каждой из групп, прошедших обработку, рассчитывают среднее число пересечений линий и возвратов в каждой секции ящика. Различия между группами, прошедшими обработку лекарственными средствами, и обработку только носителем, сравнивают с использо-ванием статистики по Стьюденту. Стандартные транквилизаторы значительно увеличивают количество передвижений и возвратов в освещенную секцию. Испытуемые соединения рассматриваются в качестве активных, если они вызывают аналогичный набор изменений и, в особенности, если они обеспечивают значительное (Р < 0,05) увеличение возвратной активности в освещенной секции ящика.

Минимальная эффективная доза (МЭД) . в мг/кг приведена в табл. 2.

Из приведенных данных следует, что предлагаемое соединение более активно по сравнению с другими соединениями, перечисленными в таблице.

Формула изобретения

Способ получения (зндо)-N-(((метил-8аэабицикло(3,2,1)октан-З-ил)амино)карбонил}-2- (циклопропилметокси)бензамида или

его фармацевтически приемлемой соли кислоты. отличающийся тем, что

2-циклопропилметоксибензоилизоцианат подвергают взаимодействию с (эндо)-8-метил-8-азабицикло(3.2,1)октан-3-амином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли кислоты, Таблица 1

1817778

Продолжение табл. 1

Таблица 2

Составитель И.Бочарова

Техред М.Моргентал. Корректор Е.Папп

Редактор Г.Мосина

Проиэводственно-иэдательскиИ комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101. Закаэ 1737 Тираж . . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5