Способ получения аминоалкоксифенильных производных или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения аминоалкоксифенильных производных или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве антиадренэргических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт аминоалкоксифенильные производные общей формулы Су- B-fcC°C-C-C C-0-A-NRiR2, где В - S- или SOa-rpynna; A - линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий 2-5 атомов углерода; RI - Ci-Ci-алкил или AlkАг , где Alk - одинарная связь или Ci-Cs-алкилен; Аг-- пиридил, фенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть как одинаковыми, так и различными , выбранными из атомов галогена, низших алкильных или алкоксильных групп; R2 - водород или Ст-С алкил, или Rt и R2 вместе образуют Сз-Се-алкилен; Суинодолинин-3-ил, индолил, бёнзофурил, бензотиенил, хинолинил, пирроло (1,2-а) пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии , что когда Су - бензо(Ь) фурил или бензо (Ь) тиенил, то В является 502-гру.ппой, а RI - Afk-Ar или же фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: 4-оксифенил формулы Су-В-СбН4ОН. Реагент 2: X-A-NRiRa, где Х- галоген, С|-С4-алкилсульфонилокси, или С1 С4-арилсульфонилоксигруппа. Условия реакции:- в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 3 табл. i .- , о ел G

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

4 /г

/

К ПАТЕНТУ

Р1.

С„-В-«.)-О-A-Ч

Яг., 2

1 (21) 4356350/04 (22) 05,08.88 (31) 082554 (32) 07.08.87, (33) US (46) 30.05.93. Бюл. М 20 (71) Санофи (FR) (72) Жан Гюбэн, Пьер Шатлэн, Анри Иньон, Жан Люкшетти, Жан-Мари Маокс (BL), и Жан-Ноэль Валла (FR) (56) Патент США N. 4117128, кл. С 07 0307/82,,1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОАЛКОКСИФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антиадренэргических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт аминоалкоксифенильные производные общей формулы СуВ- -С=С-С-С=С-О-А-ИЯ1В2, где  — S- или

S0z-группа; — линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий 2 — 5 атомов углерода; R> — С1 — C4-алкил или AlkИзобретение относится к способу получения новых аминоалкоксифенильных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — новые аминоалкоксифенильные производные, обладающие более высокой антиадренэргической активностью. . Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения аминоалкоксифенильных производных общей формулы I,, Ж,, 1819260 А3 (я)ю С 07 С 217/54, С 07 О 403/12

Ar, где Alk — одинарная связь или С1 — С5-алкилен; Ar — пиридил, фенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, выбранными из атомов галогена, низших алкильных или алкоксильных групп;

Rz водород или С1 С4 алкил, или Rt u Rz вместе образуют Сз-С -алкилен; Су — инодолинин-3-ил, индолил, бензофурил, бензотиенил; хинолинил, пирроло (1,2-а) пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии, что когда-Су- бензо(Ь) фурил или бензо (о) тиенил, то В является SOz-группой, а

R1 — Alk-Аг или же фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: 4-оксифекил формулы Су-В-СвН4ОН. Реагент 2: Х-А-ИЯ1К2, где

Х- галоген, С>-С4-алкилсульфонилокси, или

С1-.С4-арилсульфонилоксигруппа. Условия реакции в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, 3 табл. где  — S- или -$02-группа;

А — линейный или разветвленный алки леновый радикал, содержащий 2-5 атомов углерода;

Й1 С1-С4-анкил или АФ-Аг, где АФ— одинарная связь или С1-С5-алкилен, à Ar— пиридил, фенил, 2,3-метилендиоксифенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, которые могут быть

1819260

С -Я «» у-OH

X — А-К г

2 где A,R> и й2 имеют указанные значения; 3

Х вЂ” галоген, С1-С4 — алкилсульфонилоксиили Со-С1о — арилсульфонилоксигруппа, в присутствии щелочного агента в среде полярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакци- 3 анной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Способ по изобретению и фармакологическую активность полученных соединений 4 иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. Получение 2-изопрои ил-3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-j3-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}индолизин оксалата. 4 а) 1-это кси кар 6 он ил-2-из оп ро пил-3-(4метоксибензосульфонил)-индолизин.

В 1!4 мл 1,2-дихлорэтана растворяют

13,4 r (0,058 моля) 1-карбэтокси-2-изопропилиндолизина и 12.7 r (0.061 моля) 4-меток- 5 сибензолсульфонилхлорида. Раствор перемешивают и охлаждают до 0 С и добавляют небольшими порциями 23 r (0.174 моля) хлористого алюминия. . Добавление заканчивают через 30 мин 5 и температуре позволяют повышаться до комнатной в течение 4 ч. После этого смесь переносят в лед и добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, Смесь перемешивают 30 мин, органический слой как одинаковыми, так и различными, и выбранными из атомов галогена, низших апкильных или алкоксильных групп;

Й2 водород или С1 С4 алкил или R> и

Rz вместе образуют Сз-Св-алкилен;

Cy — индолизин-.3-ил, индолил, бензофурил, бензотиенил, хонолинил, пирроло(1.2Ь)пиридазил, пиразоло(1,5-а)пиридил, имидазо(1,2-а)пиридил, 4,5-дигидрофуранил или фенил, при условии, что когда Су— бензо(Ь)фурил или бензо(Ь)тиенил, то В является -S02-группой, à 8! является Alk-Ar, или их фармацевтически приемлемых солей.

Способ заключается в том; что 4-оксифенил формулы II

1 е где В и Су имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы I I I декантируют и промывают 3 порциями воды, Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 2,4 г темного масла (по теории 23,28 г). Полученное масло

5 очищают на колонке с окисью кремния с применением сначала смеси 10 н-гексанэтилацетат, а затем смеси 20 н-гексан-этилацетат в качестве элюента, В результате получают 3,25 г 1-этокси"0 карбонил-2-изопропил-3-(4-метоксибензолсульфонил)индолизина в виде белого веще. ства, выход 13,95 . т.пл. 103-104 С (гексан-, хло ристый метилен). . б) 1-карбокси-2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил) индолиэин.

В 100 мл хлористого метилена и 25 мл этантиола суспендируют 6,7 г (0,05 моля) хлористого алюминия. Суспенэию перемешивают и охлаждают до O С, добавляют

20 2,5 г 1-этоксикарбонил-2-изопропил-3-(4метоксибензолсульфонил)индолизина в хлористом метилене. Добавление занимает

15 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и вы25 держивают при этой температуре 45 мин.

После перенесения на лед при перемешивании добавляют 5 мл концентрированной со ляной кислоты. и смесь экстрагируют 2 порциями этилового эфира. Эфирные экс0 тракты собирают и промывают 3 порциями по 30 мл водного 10 -ного раствора карбоната натрия, Водную фазу подкисляют до образования осадка.

В результате получают 1 r сырого 1-карбокси-2-изопропил-3-(4-гидроксибензосульфонил)индолизина в виде твердого вещества бежевого цвета, выход 44,6%. в) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)индолизин, 0 При 200 С 2 мин нагревают 1 г (2,78х10 моля) 1-карбокси-2-изопропил-3(4-гидро кси бен зосул ьф он ил) индолизи на.

Полученный в результате черный остаток переносят в хлористый метилен и небольшой осадок удаляют фильтрованием: Фильтрат упаривают, получают 0,8 г коричневого масла (no теории 0.877 r), которое очищают на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси хлористый

0 метилен-этилацетат (95:5) и получают 0.6 r зеленого масла, Таким путем получают 2-изопропил-3(4-гид роксибензолсул ьфонил)индолизин, выход 68.4, чистота 97,5 .

r) 2-изоп ропил-3-{4-(3-/N-метилN-(3,4-диметокси-P ôенэтил)амина/пропокси|бензолсульфонил)индолизин оксалат.

При комнатной температуре перемешивают 30 мин 0,51 r (1,57х10 моля) 2-изопро1819260 пил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)индолизина, 0,5 г карбоната калия и 5 мл диметилсульфоксида, после чего добавляют 0,524 г (1,45х10 моля) оксалата t-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-Р-фенэтил) амино/пропана и перемешивают 16 ч при комнатной температуре и еще 2 ч при 50 С.

Диметилсульфоксид удаляют в вакууме, а остаток переносят в воду. Водную среду дважды экстрагируют этилацетатом, экстракты дважды промйвают водой и сушат сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат испаряют в вакууме и получают

0,845 г масла янтарного цвета. Масло очищают на колонке.с окисью кремния с использованием в. качестве элюента этилацетата, содер>кащего 5%, затем 10, 20% метанола, и получают 0,583 г целевого соединения в виде свободного основания (выход.73, чистота 99,4 ).

Оксалат получают использованием

0,53 г полученного основания и эфирного раствора щавелевой кислоты. Оксалат перекристаллизовывают.:.из смеси этилацетатметанол-этиловый эфир.

В результате получают 0,473 г 2-изопрои ил-3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-/3фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил)индолизина оксалата в виде белого вещества, т.пл. 135-137 С.

Пример. 2. Получение 4-(4-/3-(ди-нбутиламина)пропилокси/фенилтио) пиридин диоксалата. а) 4-(4-гидроксифенилтио)пиридин.

Смесь.0,0386 моля хлоргидрата 4-(4-метоксифенилтио)пиридина в 100 мл 47%-ной бромистоводфодной кислоты кипятят 6 ч.

Избыток бромистоводородной кислоты удаляют в вакууме в роторном испарителе, а остаток переносят в воду. Раствор дважды промывают этиловым эфиром и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 60 С.

В результате с выходом 96 получают

4-(4-гидроксифенилтио) пиридин, т.пл.

240 С (гептан-изопропанол 6:4). б) 4-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/фенилтио)пиридин диоксалат. . Перемешивают 30 мин раствор 0,014 моля 4-(4-гидроксифенилтио)пиридина и 3 г мелкоизмельчен ного безводного карбоната калия в 50 мл диметилсульфоксида и к полученной смеси добавляют 0,016 моля 1хлор-3-(ди-н-бутил ам и но) и ро пан а, и перемешивание продолжают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют, После испарения растворителя полученное масло очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюент — метанол). По5 лученное в виде свободного основания целевое соединение затем добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты превращают в оксалат, В результате с выходом 80 получают

10 4-(4-/3-(ди-н-бутил-амино)пропилокси/фенилтио)пиридин диоксалат, т.пл. 153 С (этанол).

llo приведенной методике получают 4(4-(3-/й-метил-й-(3,4-диметокси Р-фенэ15 тил)амина/пропилокси)фенилтио)пиридин оксалат (пример 3), т.пл. 150 С (этанол), Пример 4. Получение 2-(4-(3-ди-н-бутиламино)пропилоксибензолсульфонил)пиридин оксалата.

20 . а) 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин.

В 200 мл дихлорметана растворяют

0.052 моля 2-(4-метоксифенилтио)пиридина хлоргидрата. раствор охлаждают до OОС и к

25 нему прибавляют раствор 0,156 моля 3хлорнадбензойной кислоты в 200 мл дихлорметана по каплям и при перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают еще

15 мин при 0 С и затем температуру повы30 шают до 25 С.

Смесь промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют в роторном

35 испарителе. Полученный остаток очищают хроматографией на окиси кремния с использованием для элюирования смеси 1,2-дихлорэтан-этилацетат (95:5).

В результате с выходом 78 получают

40 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин, тял. 112 С (изопропанол), По вышеприведенной методике получают 4-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин, т.пл. 104 С (гептан).45 б) 2-(4-гидроксибензолсульфонил)пиридин.

Смесь 0,028 моля 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридина и 70 мл 47 -ной бромистоводородной кислоты кипятят 6 ч, 50 после чего избыток бромистоводородной кислоты отгоняют. Полученный остаток переносят в воду, промывают этиловым эфиром, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Затем водный раствор нейтра55 лизуют раствором гидроксида натрия, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой; Целевой продукт сушат в вакууме при 60 С и перекристаллизовывают из смеси гептан-изопропанол (8:2).

1819260

В результате с выходом 88 получают

2-(4-гидро ксибензолсул ьфонил)пиридин, т.пл, 148 С.

По приведенной методике получен 4-(4гидроксибензолсульфонил)пиридин, т. пл, 215 С (гептан-изопропанол 7:3).. в) 2-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил) пиридин оксалат, К раствору 0,0085 моля 2-(4-гидроксибензолсульфанил)пиридина в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 3 г мелкоизмельченного безводного карбонвта калия, смесь перемешивают 30 мин, после чего добавляют 0,015 моля 1-хлор-3-(ди-нбутиламино)пропана. Перемешивают 24 ч, затем реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром, Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат упаривают, полученный целевой продукт очищают хроматографированием на колонке с окисью кремния с использованием для элюирования метанола. Полученное чистое основание затем добавлением раствора щавелевой кислоты в этиловом эфире превращают в оксалат. . В результате с выходом 50 получают

2-(4-/3-(ди-н-бутила ми но) и ро и ил окси/бензолсульфонил)пиридин оксалат, т.пл. 70 С (этилацетат).

По приведенной методике получают следующие соединения: 2(4(3-/N-метил-N(3,4-диметокси-/3-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}пиридин оксалат (пример 5), т,пл. 161,9 С-(этанол).

4-(4-/3-ди-н-бутиламино)пропилокси/

/бензолсульфонил)пиридин диоксалат(пример 6), т.пл. 122 С (этилацетат-этанол 1:1), 4-(4-(3-/й-метил-й-(3,4-диметокси j3-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил) пиридин оксалат(пример 7), т.пл. 160 С(этанол);.

Пример 8. Получение 2-(4-/3-(трет-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил) пиридин оксалата.

К раствору 0,0042 моля 2-(4-гидроксибензолсульфонил)пиридина в 25 мл диметилсульфоксида добавляют 1,5 г мелкоизмельченного безводного карбоната калия, смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют 0,0075 моля 1-хлор-3(NБОК-трет-бутиламино)пропана. Перемешивание продолжают 24 ч и затем реакционную смесь переносят в воду. После экстрагирования зтиловым эфиром органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют досуха. Полученный маслянистый остаток перемешивают 20 мин до 185 C и затем

50

55 По вышеприведенной методике получают оксалат 4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонилбензола (пример

10), выход 48%, т.пл. 78 — 81 С (изолпропанол).

15 переносят в воду. Смесь подщелачивают водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя полученный сырой. продукт очищают хроматографией на колонке с окисью кремния и элюированием метанолом. Очищенное основание затем превращают в оксалат добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты.

В результате с выходом 23% получают

2-(4-/3-(трет-бутиламино)пропилокси/бензолсульфонил)пиридин оксалат, т.пл.147 С, Пример 9. Получение 4-(3-/N-метилN-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонилбензола хлоргидрата. а) (4-гидроксибензолсульфонил)бензол

К раствору 0,05 моля (4-метоксибензолсульфонил)бензола в 150 мл безводного бензола добавляют 0,02 моля хлористого алюминия и реакционную смесь перемешивают примерно 15 ч при комнатной температуре. После этого смесь переносят в размельченный лед. Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом натрия и испаряют досуха.

В результате с выходом 68% получают (4-гидроксибензолсульфонил)бензол, т.пл.

135 С. б) 4-(3-/N-метил-й-(3,4-диметокси Р -фе-, нэтил)амина/пропилокси)бензолсул ьфонилбензол хлоргидрат.

К раствору 0,0147 моля (4-гидроксибензолсульфонил)бензола в 25 мл диметилсульфоксида добавляют 0,0294 моля карбоната калия и 0,0147 моля 1-хлор-/N-метил-N-(3,4диметокси-P-фенэтил)аминб/пропана, смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют 60 мл воды. После экстрагирования этиловым эфиром органическую фазу сушат и испаряют досуха с получением маслянистого продукта. Добавлением к эфирному раствору полученного основания хлористого водорода в этиловом эфире получают хлоргидрат, В результате с выходом 30 получают хлоргидрат 4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиР-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонилбензола, т.пл, 114 С.

1819260

Пример 11. Получение оксалата

2-изо пропил-З-(4-(З-IN-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} бензофурана.

Смесь 0,0021 моля 2-изопропил-З-(4- 5 гидроксибензолсульфонил) бензофурана, 0,002 моля 1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенэтил)амино/пропана и

0,0002 моля карбоната калия в 2 мл N,N-диметилформамида перемешивают 1 ч при 10

100 С, затем переносят.в воду и перемешивают в присутствии этилацетата. После этого смесь сушат сульфатом натрия; фильтруют и концентрируют. Остаток переносят в этилацетат. и раствор очищают хроматог- 15 рафией на колонке с окисью кремния с использованием для элюирования метанола.

Полученный в виде свободного основания маслянистый продукт переносят в этилаце- . тат и к нему: добавляют один эквивалент 20 щавелевой кислоты в этиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. ,В результате с выходом 90 g, получают . оксалат 2-изопропил-3-(4 (3-/N-метил-N- 25 .. (3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил}бензофуранэ, т, пл.

151-158 С (метанол-этилацетат).

По приведенной методике получают. следующие соединения: оксалат 2-н-про- 30 пил-3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиф-фенэтил)амино! пропилокси)бензолсульфонил) бензофурана (пример 12), т.пл. 143 — 144 С (метанол-этилацетат); полуоксалат 2-н-пропил-3-(4-(З-/N-метил-N-(3,4-диметокси-р -фе- 35 нэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил}бензотиофена (пример 13), т.пл. 1481490С (м ета нол-этила цетат), Пример 14, Получение 2-изопропил 3-(4-/3 (ци-н-бутиламино)пропилокси/бен- 40 золсульфонил) пиразоло(1,5-а)пиридин оксалата. а) 2-изопропил-3-(4-метоксибензойсульфонил)пиразоло(1,5-а)пиридин, Раствор 0,03 моля 2-изопропилпиразо- 45 ло(1,5-а)пиридина и 0,03 моля 4-метоксибензолсульфонилхларида в 60 мл дихлорэтана охлаждают, до -24 С, после чего добавляют 0.068 моля хлористого алюминия одной порцией и реакционную смесь 50 оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем смесь переносят в воду и отгоняют в присутствии этилацетата. После высушивания сульфатом натрия смесь фильтруют и концентрируют. Пол- 55 ученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетатгексан с получением белого кристаллического вещества.

В результате с выходом 60 g получают

0,108 моля 2-изопропил-3-(4-метоксибензолсульфонил)пиризоло(1,5-а)пиридина, т.пл. 138 — 139 С. б) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)пиразоло (1,5-а)пиридин, Смесь 0,012 моля 2-изопропил-3-(4-метоксибензолсульфонил) пираэоло(1,5-а)пиридина и 0,054 моля хлоргидрата пиридина нагревают 1 ч при 220 С, Затем добавляют воду и смесь отгоняют в присутствии этилацетата, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное в результате вещество перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением белого кристаллического продукта.

В результате с выходом 99% получают

0,012 моля 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)пиразоло(1.5-а)пи ридина, т.пл. 146,2 С.

a) Оксалат 2-изопропил-З-(4-/3-(ди-í-Gyтиламино)пропилокси/бензолсульфонил) пиразоло(1,5-а) пиридина.

Смесь 0,003 моля 2-изопропил-3(4-гидроксибензолсул ьфонил) пиразоло(1,5-а)пиридин а; 0,003 моля

1-хлор-3-(ди-н-бутиламино)пропана и 0,004 моля карбоната калия в 6 мл N,N-диметилформамида перемешивают 40 мин при

100 С, после чего реакционную смесь переносят в воду и отгоняют в присутствии этилацетата,. После высушивания фильтратом натрия смесь фильтруют и концентрируют.

Остаток очищают на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (3;7). Полученное в виде масла основание затем обрабатывают эфирным раствором одного эквивалента щавелевой кислоты. образовавшийся осадок отфильтровы чают и перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир-изопропанол, В результате с выходом 92% получают

0,0028 моля 2-изопропил-3-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропилокси/бензолсул ьфонил) пиразоло(1,5-а)пиридин оксалата, т,пл. 72 C.

Использованием вышеприведенной методики получают оксалат 2-изопропил-3-(4(3-/N-метил-Щ3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсул ьфонил}пиразоло(1,5-а)пиридина (пример 15), т.пл. 114—

147 С (изопропанол).

Пример 16. Получение оксалата

2-изопропил-3-(4-/3-(ди-н-бутила мино)п ропилокси/бензолсульфонил) хинолина. а) 2-изопропил-2-(4-тозилоксибензолсульфонил)хинолин.

В запаянной ампуле нагревают 2 ч при

1850С смесь 0,02 моля 2-аминобензальдегида и 0,02 моля 1-(4-тозилоксибензолсульфонил)-З-метилбутан-2-она, после чего смесь

1819260

20 хинолина

30 добавлением щавелевой кислоты в этило-.35 вом эфире.

Использованием вышеприведенной методики получают оксапат 2-изопропил3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси- р -фена-: тил)-амино/пропилокси)бензолсульфонил} 40 хинолина (пример 17), т.пл. 1620С (этанол).

50 переносят в сухой этиловый эфир и фильтруют. Т,пл, хлоргидрата 900С. б) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)хинолин..

К раствору 0,017 моля 2-изопропил-3-(4тозилоксибензолсульфонил)хинолина. в

250 мл этанола добавляют раствор

0,068 моля гидроксида натрия в 5 мл воды и смесь кипятят2 ч, после чего растворитель удаляют. Полученный остаток переносят в воду и нейтрализуют уксусной:кислотой; Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси дихлорэтан-гептан (1:1).

В результате с выходом 58% получают

2-изоп ро пил-3-(4-гидроксибензолсульфонил)хинолин, т.пл. 185 С. в) Оксалат 2-изопропил-3-(4-/3-(ди-н-бутиламино)пропипокси/бензолсульфонил) К раствору 0,005 моля 2-изопропил-3-(4гидроксибензолсульфонил)хинолина в 25 мл диметилсул ьфоксида добавляют 0.015 моля безводного карбоната калия; смесь перемешивают 30 мин, после чего прибавляют

0,0075 моля 1-хлор-3-(ци-н-бутипамино) пропана и смесь перемешивают 24 ч. После этого смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют досуха. Полученное маслянистое основание очищают хроматографией на колонке с окисью. кремния (элюент- изопропанол) и превращают в оксалат

Пример 18. Получение оксалата

5-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси р -фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонип)-6-изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазина. а) 3-(4-тозилоксибензолсульфонил)метилпиридазин.

К раствору 0,13 моля хлоргидрата 3хлорметилпиридазина в 400. мл диметилсульфонксида прибавляют 0,13 моля бикарбоната натрия, смесь перемещивают

30 мин, после чего. прибавляют 0,195 моля натрий-4-тозилоксибензолсульфоната и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и еще 2 ч при 500С. Смесь переносят в 3 воды, образовавшийся осадок отфильтровывают. промывают водой и сушат в вакууме.

10

В результате с выходом 82% получают

3-(4-тозилоксибензолсульфонил)метилпиридазин, т,пл. 161 С {этанол). . б) 5-(4-тозилоксибензолсульфонил)-6изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазин.

Смесь:0,011 моля 3-(4-тозилоксибенэолсульфонил)метилпиридазина и 0,011 моля

1,8-диазабицикло(5.4,0)ундец-7-ена в 40 мл гексаметилфосфорамида нагревают 30 мин при 75 С. После этого прибавляют4 г бромметилизопрапилкетона с выдерживанием при той же температуре 6 ч. Затем смесь переносят в 200 мл воды и экстрагируют дихлорэтаном. Органический раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме получают маслянистый остаток, который очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюент — дихлорэтан).

В результате с выходом 87% получают

5-(4-тозилоксибензол-суп ьфон ил)-6-изопропилпирроло(1,2-Ь)пиридазин. т,пл, 149 С (изопропанол). в) 5-(4-гидроксибенэосульфонил)-6-изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазин, Раствор 0.0034 моля 5-(4-тозилоксибензоп суп ьф он ил-6-изопропил пир роло(1,2-b) пиридазина в 75 мл этанола нагревают до кипения; после чего добавляют 0,0034 моля гидроксида натрия в 3 воды и кипячение и родолжают 6 ч. Затем растворитепь удаляют, остаток переносят в воду и нейтрализуют уксусной кислотой, Образовавшийся осадок переносят в дихлорэтан, полученный раствор промываютводой, сушатсульфатом натрия и фильтруют, растворитель испаряют.

В результате получают с выходом 75%

5-(4-гидроксибензолсульфонил)-6-изоп ропилпи рроло(1,2-Ь)пириддзин. г) Оксалат 4(4-(3-/M-метил-N-(3,4-диметоксиф-фенэтил) амино/пропилокси)бензолсул ьфонил)-6-изопропил пирроло(1,2-Ь) пиридазина, Смесь 0,0022 моля 5-{4-гидроксибензолсул ьфонил)-6-изо про п ил пи рроп о(1,2-Ь)лиридазина и 1,5 безводного карбоната калия в 25 MR диметилсульфоксида перемешивают

30 мин, после чего добавляют 0,0027 моля оксалата 1-хлор-3-/N-метил-й-{3,4-димето кси-фенэтил)амино пропана и перемешивание продолжают 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревают 5 ч при 500С, переносят в воду и экстрагируют этиповым эфиром. Зфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют, После испарения растворителя полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с окисью кремния с элюированием метано1819260

30

Смесь 0,035 моля 2-изопропип-3-(4-тозилоксибензолсульфонил)- 4,5-гидрофу. рана, 1 моля двуокиси марганца и порошкообразных молекулярных сит 3 А (предварительно высушенных при 140ОС и

0,01 мм рт.ст. втечение 5ч) в 400 мп сухого 35 этилового эфира перемешивают 66 ч при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают и твердое вещество промывают дихлорметаном. После концен40 трирования смесь хроматографируют на колонке с окисью кремния с использованием смеси зтилацетат-гексан (2.8).

В результате получают 0,009 1чопя (выход 25%) 2-изопропил-3-(4-тозилоксибензолсульфонип)фурана, т.пп. 94 С (этипацетат-гексан). в) 2-изоп ропил-3-(4-гидроксибензолсульфонип)фуран.

К раствору 0,008 моля 2-изопропил-3-(4тозилоксибензолсульфонил)фурана в 1,8 мл этанола добавляют 18 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, молокообразный раствор кипятят при перемешивании до полного растворения (2 мин). реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, после чего смесь разгоняют в присутствии этипацетата, Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очилом. Оксалат получают добавлением щавелевой кислоты в этиловом эфире к эфирному раствору полученного основания, В результате с выходом 57% получают оксалат 5-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси- 5

Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсуль.: фонил)-6-изопропилпирроло (1,2-Ь)пиридазина, т,пл. 88 С (этилацетат-изопропанол).

Пример 19. Получение 2-изопропил3-(4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксиффенэ- 10 тил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} фуран оксалата. а) 2-изопропил-3-(4-тозилоксибензолсул ьфонил)-4,5-ди гидрофура н.

Смесь 0,008 моля 1-изобутирил-1-(4-то- 15 зилоксибензолсульфонил)циклопропана и

0,022 моля трикаприлметиламмонийхлорида нагревают ЗО мин при 130 С, после чего реакционную смесь хроматографируют на колонке с окисью кремния с использовани- 20 ем в качестве элюента смеси этилацетатгекса н (25:75).

В результате получают 0.0145 моля (выход 66%) 2-изопропил-3-(тозипоксибензолсульфонил)-.2,5-дигидрофурана в виде 25 белого вещества, т..пл. 103 С (этилацетатгексан). б) 2-изопропил-3-(4-тозилоксибензолсул ьфонил)фуран. щают на колонке с окисью кремния с эпюированием смесью этилацетат-гексан (4:6), В результате получают 0,0073 (выход

91 %) 2-изопропил-3-(4-гидроксибензопсульфонил) фурана, т.пл. 131 С (этипацетатгексан). г) Оксалат 2-изопропил-3-(4-(3-/N-метил-Щ3,4-диметоксиф-фенэтил)амино/и ропилокси)бензолсульфонил» фурана.

Смесь 0,003 моля 2-изопропил-3-(4-гидроксибензолсульфонил) фурана, 0,003 моля

1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропана и 3,23х10 моля размолотого карбоната калия в 3 мп N,N-диметипформамида нагревают 30 мин при 100 С, после чего смесь переносят в воду и отгоняют в присутствии этилацетата. После высушивания сульфатом натрия смесь фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента метанола. Затем полученное основание превращают в оксапат добавлением щавелевой кислоты в этиловом эфире.

В результате получают 0.00288 моля (выход 96%) оксалата 2-изопропил-3-(4-(3/К-метил-N-(3,4-диметоксифенэтип)амино/ пропилокси)бензолсульфонил)фурана, т,пл.

102ОС (хлороформ-этипацетат).

Использованием вышеприведенной методики с выходом 92% получают оксалат

2-из оп ро пил-3-(4-/3-(ди-н-бутилами но)пропилокси/бензолсульфонил) фурана, т.пл.

98 С (этанол-этиловый эфир) (пример 20).

Пример 21. Получение оксалата

4-(4-(3-/й-метил-N-(3,4-димето кси р-фен этип)амино/пропилокси)фенилтио}циннопина а) 4-(4-ме. оксифениптио)цин нопи н.

° К раствору метилата натрия, полученного из 0,7 г (0,03 г.а.) натрия в 25 мл метанола, добавляют 4,2 г (0,03 моля) 4-метоксифенилтиопа. Избыток метанола удаляют в роторном испарителе, образовавшуюся натриевую соль сушат в высоком вакууме и затем растворяют в 100 мл N,N-диметилформамида. После этого прибавляют 4,38 г (0,03 моля) 4-хлорциннолина и смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, после. чего переносят в воду. После фильтрования продукт на фильтре промывают водой и сушат s вакууме при 60 С.

В результате получают 6,4 г (выход 80%)

4-(4-метоксифенилтио) циннолина, т.пл.

163 C (изопропанол-гептан 7;3).

Использованием приведенной методики, но на основе 3-бромциннопина с выходом 74,6% получают 3-(4-метоксифенилтио) циннолин, т.пл, 108 С (изопропаноп), 1819260 б) 4-(4-гидроксифенилтио)циннолин.

К раствору 4-(4-метоксифенилтио)циннолина (3,6 r, 0,0134 моля) добавляют 30 мл

47%-ной бромистоводородной кислоты и 5 смесь нагревают 4 ч при 125ОС. Избыток бромистоводородной кислоты удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток переносят в воду, нейтрализуют бикарбона- . том натрия и фильтруют. Выделенный e ре- 10 зультате продукт промывают на фильтре водой и сушат в вакууме при 60 С.

В результате после перекристаллизации из смеси изопропанол-гептай (7:3) получают 2,9 г (выход 85%) 4-(4-гидроксифе- 15 нилтио)циннолина, т;пл. 238 C.

Использованием вышеприведенной методики, но на основе 3-(4-метоксифенилтио)циннолина с выходом 90% получают

3-(4-гидрокси фен илтио) циннолин

a) Оксалат 4-{4-(3-/й-метил-й-(3,4-метокси Р-фенэтил),амино/пропилокси)фенилтио)циннопина.

Смесь 2,5 г (0,01 моля) 4-(4-гидроксифенилтио)циннолина и 7 г размолотого

Пример 23. Получение оксапата

3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси Р-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил) циннолина. а) 3-(4-гидроксибензолсульфонил)циннолин.. безводного карбоната калия в 50 мл диметилсульфоксида перемешивают 30 мин, после чего добавляют 4,4 г (0,012 моля)

1-хлор-3- /N-метил-й-(3,4-диметоксиффенэтил)амино/пропан оксалата и смесь пере- 30 мешивают 24 ч при.комнатной температуре, Затем смесь переносят в воду, экстрагируют этиловым эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Этиловый эфир удаля- 35 ют в роторном испарителе с получением 5,3 г масла, которое очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента метанола. Полученное основание(4,7 r) затем превращают 40 в оксалат в среде этилового эфира и пол- . ученную соль перекристаллизовывают из: этанола.

В результате получают 4,1 г (выход .

70,8%) оксалата 4-{4-(3-/N-метился(3,4-ди- 45 метокси-P-фенэтил)амино/пропилокси) фе-нилтио)циннолина, т.пл. 138 и 160 С.

Использованием вышеприведенной методики, но исходя из 3-(4-гидроксифенилтио}циннолина, получают оксалат 50

3-{4-(3-/N-метил-й-(3,4.-диметокси- )3 -фенэтип)амино/пропилокси)фенилтио)цинноли-. на (пример 22), выход 67.6%, т.пл. 166 С.

Смесь 2,1 (0,01 моля) З-бромциннолина, 6,6 r (0,02 моля) натрий-4-тозилоксибензолсульфоната и 50 мл диметилсупьфоксида перемешивают 24 ч при 120 С, после чего смесь переносят в воду и экстрагируют дихлорэтаном. Раствор дихлорэтана промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Испарением растворителя в роторном испарителе получают 2,5 r маслянистого остатка, из которого хроматографированием на колонке с окисью кремния с использованием смеси дихлорэтан-метанол (98:2) получают целевой продукт.

В результате получают 0,45 (выход

10.2%) 3-(4-гидроксибензопсупьфонил)циннолина, б) Оксалат 3-{4-(3-/N-метил-й-(3,4-диметокси-P-фенэтип)амина/и ропипокси)бензолсульфонип)циннолина, Смесь 0,2 г (0,0007 моля) 3-(4-гидроксибензолсупьфонил)циннопина и 0,4 г карбоната калия в 10 мп диметилсульфоксида перемешивают 30 мин, после чего добавляют 0,3 r (0,0007 моля) 1-хлор-/N-метил-N(3,4-диметокси-/3-фенэтил}амино/пропана и перемешивают 24 ч при КоМНВТНоА температуре.

Затем смесь переносят в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют, Этиловый эфир удаляют в роторном испарителе, а остаток очищают хроматографией на колонке с окИсью кремния с использованием в качестве растворителя метанола и получением 0,1

r (30%) основания, которое затем превращают в этиловом эфире в оксалат добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты.

Полученную соль перекристайлизовывают из этанола.

В результате получают 0,1 г оксалата

3-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-диметокси о-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил) циннолина. т.пл. 158 С, Пример 24. Получение "-бензил-2-{4(3-/N-метил-N-(3,4-диметоксифенэтил)амино/пропилокси) бензосульфонил)имидазола. а) N-.áåísèëèìèäýçoë.

К раствору 24 г(1 ммоль) гидрида натрия в 50 мл N,N-диметилформамида добавляют по каплям раствор 68 r (1 моль) имидазола в

150 мл N,N-диметилформамида, смесь перемешивают 2 ч, после чего прибавляют

126.6 r (1 моль) бензилхлорида, Растворитель удаляют, остаток переносят в этилацетат и промывают водой. Органическую фазу высушивают после концентрирования получают кристалпизующееся на холоду масло, 1819260

В результате с выходом 70 получают

N-бензилимидазол, б) 1-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонилимидазол).

К раствору 44 г (0,28 моля) 1-бензилими- 5 дазола в 200 мл ацетонитрила по каплям добавляют 57,5 г (0,28 моля) 4-метоксибензалсульфонилхлорида, растворенного в

50 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляют

1,5 мл (0,31 моля) триэтиламина и смесь 10 перемешивают 12 ч. Осадок отделяют, а раствор подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием в качестве элюента дихлорметана.

В результате с выходом 5% получают 15

1-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил) имидазол, с) 1-бензил-2-(4-гидроксибензолсульфонил)имидазол.

Смесь 2,6 r (8х10 моля) 1-бензил-2-(4- 20 метоксибензолсульфонил)имидазола в

10 мл йодистоводородной кислоты нагревают 5 часов при 170 С. после чего реакцион.ную смесь переносят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую 25 фазу сушат и после концентрирования полученный остаток очищают жидкостной хроматографией высокого давления с использованием для элюирования дихлорметана, 30

В результате с выходом 20 получают

1-бен зил-2-(4-гидро кси бе н золсул ьфон ил) имидазол. д) 1-бензил-2-{4-(3-/N-метил-N-(3.4-диметокси-Р-фенэтил)амино/пропилокси)бен- 35 золсульфонил}имидазол, Смесь 0,5 г (1.6х10 моля) 1-бензил-2-(4гидроксибензолсульфонил)имидазола, 0,86 r (2,4х10 моля) 1-хлор-3-/N-метил-N-(3,4-диметокси-P-фенатил1амино/препон окса- 40 лата и 1,1 г (7,9х10 моля) карбоната калия в 6 мл диметилсульфоксида выдерживают 3 дня,при 35 С, после чего реакционную смесь переносят в ледяную воду и полученное в результате масло очищают жидкост- 45 ной хроматографией высокого давления с использованием в качестве элюента этилацетата, выход 78 .

Пример 25. Получение оксалата

1-изопропил-2-{4-(3-/N-метил-N-(3,4-димет- 50 окси-P-фенэтил)амино/пропилокси)бензолсульфонил} бензимидазола. а) 1-изопропил-2-(4-бензилоксибензолсульфонил)бензимидазол.

Раствор 7,08х10 моля 4-бензилокси- 55

-4 бензолсульфонилхлорида в 10 мл ацетонитрила охлаждают до 0 С. после чего добавляют 7,08х10 моля 1-изопропилбен-4 зимидазола, приготовленного в N,N-диметилформамиде из бензимидазола и изопропилбромида в присутствии гидрида натрия. Затем добавляют один эквивалент триэтиламина и смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил испаряют, полученный остаток переносят в воду и несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты собирают, сушат и испаряют. Полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан-этила цетат (99: I).

В результате с выходом 52% получают

1-изопропил-2-(4-бензилоксибензолсульфонил)бензимидазол, т.пл. 94-96 С, б) 1-изопропил-2-(4-гидроксибензолсульфонил)бензимидазол.

К 20 мл этанола добавляют 2,95х10 моля 1-изопропил-2-(4-бензилоксибензолсульфонил)бензимидазола и 0,015 r 10% палладия на угле и полученную смесь гидрируют. После поглощения необходимого количества водорода, а именно, спустя примерно 2 ч ка