Способ получения производных пирролидина или их солей

Способ получения производных пирролидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антагонизмом к тромобоксану АгСТХАг), а также активностью, ингибиругощей ТХФ2-синтетазу. Сущность изобретения: продукт: производные пирролидина общей формулы: NH-R. (NH-R2 «1 Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей формулы I /-T-NH-R, ,/г 1 где RI - пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил, бензоксазолил (низший) алкил, бенэотиаэогде Ri пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил. бензоксазолил (низший) алкил. бензотиазолил (низший) алкил, дифения (низший) алкил; R2 - фенилсульфонил или галоидфенилсульфонил; Ra - карбокси (низший ) алкил, защищенный карбокси (низший ) алкил, карбоксифенил или замещенный карбоксифенил. Реагент V пирролидин общей формулы R, «« NH-R, где Ra и Яз имеют указанные значения, или его соль. Реагент 2: соединение общей формулы X-Ri. где RI имеет указанные значения: X - галоген, или его соль. Условия реакции: в среде органического растворителя . лил (низший) алкил или дифенип (низший) алкил;. R2 - фенилсульфонил или галоидфенилсульфонил: Рз карбокси(низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил. карбоксифенил или защищенный карбоксифенил, или их солей, обладающих антагонизмом к тромбоксану А2(ТХА2), а также активностью, ингибирующей ТХА2-синтетазу. Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений пирролидиноЁ 00 Ю ГО ON оо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)1 С 07 О 207/14

ГОСУДАРСТВЕНЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР

{ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

МН-Р г

q -t:H=CH

Ъ

Н й,зСН=СН М R2

Р1

ЙН-Я

R -СН=СН г

% (21) 4742358/04 (22) 30.10.89 (46) 30.05.93. Бюл. 20 (3t) 8825454.5; 8908387 (32) 31.10.88: 13,04.89 (33) 68 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд, (J P) (72) Хироюки Сетои, Акихико Савада, Хироказу Танака и Масаси Хасимото (JP) (56) Европейский патент М 0289911, кл. С 07

O 207/14, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Исгюльэование: в качестве веществ, обладающих антагонизмом к тромобоксану

А2(ТХА ), а также активностью, ингибирующей ТХФр-синтетазу, Сущность изобретения: продукт: производные пирролидина общей формулы:

Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей формулы! гдв Я1 — пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил, бензоксазолил (низший) алкил, бенэотиаэо„„. Ж„„1819261 А3 где R> — пиридил (низший) алкил, тиаэолил (низший) алкил, хинолил (низший) анкил. бенэоксазолил (низший) алкил, бензотиаэолил (низший) алкил, дифенил (низший) алкил; В2 — фенилсульфонил или галоидфенилсульфонил; Яз — карбокси (низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил, карбоксифенил или замещенный карбоксифенил. Реагент 1: пирролидин общей формулы где К2 и Вз имеют укаэанные значения, или его соль. Реагент 2: соединение общей формулы Х-R>, где R> имеет указанные значения; X — галоген, или его соль. Условия реакции: в среде органического растворителя. лил (низший) алкил или дифенил (низший) алкил;.

R2 — фенилсульфонил или галоидфенилсульфонил;

Яз- карбокси (низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил. карбоксифенил или защищенный карбоксифенил, или их солей, обладающих антагонизмом к тромбоксану А {ТХАг), а также активностью, ингибирующей ТХА2-синтетаэу.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений пирролидино1819261 ваго ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1) Смесь (2S:4R)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)2-({2)-5-метоксикар бонил-1-пентенил) пирролидина (1,00 г), 3пиколилхлоридгидрохлорида (509 мл) и триэтиламина (0,43 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) подогревали в колбе с обратным холо- 10 дильником в течение 48 ч и полученный раствор разбавляли хлороформом (40 мл).

Раствор последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, а органический слой высушивали над сульфатом магния, Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток хроматографировали, на колонках с силикагелем. (50 r), элюируя смесью хлороформа и метанола (100:1), в результате чего 20 получали (2S, 48)-4-(4-хлорофенилсульфониламино)-2-({2)-5-метоксикарбонил-1-пенте ниль)-1- (3-пиридилметил)пирролидин (700 мг) в виде светло-коричневого масла, Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1 (1). (2)(2S,4Я)-4{4-хлорофенилсул ьфо нила мино)- 2({2)-5-метоксикарбонил-1-пентенил)-1- (2-пиридилметил)пирролидин. 30 .(3) (2S,4R)-4{4-хлорофенилсульфониламино)-2((Z) -5-метоксикарбонил-1-пентенил)-1-{4-пиридилметил)пирролидин. (4) (2S,4R)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-Щ -2-(4-метоксикарбонилфенил)ви- 35 нил)-1-(3-пиридилметил)пирролиди н. (5) (2$,48)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2- (Z)-2-(3-метоксикарбонилфе нил)винил)-1-(З-пиридилметил)-пир ролидин.

П р и и е р 2. (1) Раствор (2S,4R)-4-{4- 40 хлорфенилсульфониламино) -2((2)-5-метилоксикарбонил-1-пентенил)-1-{3-пиридилме тил)пирролидина (670 мг) в смеси метанола (Б мл) и 1 н. водного гидроксида натрия {3 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной 45 температуре. рН раствора доводили до значения 5 при помощи 107; соляной кислоты и затем раствор зкстрагировали хлороформом. Органический раствор промывали со левым раствором. Раствор высушивали над - 50 сульфатом магния, а рэстворитель выпаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (20 r), элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), в результате чего получали соединение (2$,4R- 55

2((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4хлорофенилсул ьфониламино)-1-3- пиридил метил пирролидина (408 мг) в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета.

Приведенные ниже соединения были получены способом. аналогичным описанному в примере 2 (1). (2) (2S,4R)-2({22}-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-1-(2пиридилметил)пирролидин. (3} {2 $.4R)-2-({2)-5-карбокси-1-пентенил}4- (хлорфенилсул ьфониламино)-1-(4-пиридилметил)пирролидин. (4) (2S,4R)-2((2)-2-(4-карбоксифенил)винил)-4- (4-хлорофенилсул ьфониламино)-1-(3пиридилметил)пирролидин. (5) (2 S,4R)-2((2)-2-(3-карбоксифенил)винил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3пиридилметил)пирролидин.

Пример 3, {1) К раствору (2S,4R)-2-f(Z)5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-пиридилметил)пирро лидина {104 мг) в зтилацетате (5 мл) добавляли 1 н. хлороводород в зтилацетате (0,25 мл) и осажденное твердое вещество коричневого цвета собирали и высушивали e saкууме, в результате чего получали соединение (2S,4й)-2({2)-5-карбокси 1-пентенил)-4(4-хлорофенилсульфониламино) -1(3-пиридилметил)пирролидина гидрохлорид (100 мг) в виде порошка коричневого цвета.

Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 3 {1). . (2) (2$,4R}-2-((2)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(2-пиридилметил)пирролидина гидрохлорид. (3) (2$,4R)-2((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(4-пиридйлметил)-пирролидина гидрохлорид.

Пример 4. Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере (1), (1} (2 S,4R)-4-(4-хлорофе нилсульфониламино)-2- ({Z)-5-метоксикарбонил-1-(2-хинолилметил)-пирролидин. (2) (2S,4R)-1-(2-бензотиазолилметил}-4(4-хлорфенилсульфониламино}-2-((2)-5- метоксикарбонил-1-пентенил)-пирролидин. (3) (2 $,4R)-1-(2-бен зоксазолилметил)-4(4-хлорофенилсульфонила мино)-2-((2)-5-ме токсикарбонил.-1- пентенил)пирролидин. (4) (2S,4R)-2-({2)-5-метоксикарбонил-1пентенил) -4-фенилсул ьфониламино-1-(3пиридил метил)пирролидин.

Пример 5. Раствор (2$,4R)-1-бензил- .

4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-((Z) -5метоксикарбонил-1-пентенил)-пирролиди на (320 мг) в смеси метанола (5 мл) и 1 н. гидроксида натрия (3 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а летучий растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли воды (20 мл). а рН водного раствора доводили до значения 7

1819261

20

25 (7) (2S,48)-2-Щ-5-карбокси-1-пентенил) 30

55 при помощи 1 н. соляной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали в вакууме, в результате чего получали соединение (2S,4R)-1-бенэил-2((Z)-5-карбокси-1-пенте н ил)4- (4-хлорофенилсульфониламино)-пирролидина (176 мг). Т.пл, 87-91 С, Пример 6. Приведенные соединения были получены способами, аналогичными способам, описанным в примерах 2(1) и 5. (1) (2$,48)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил).-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1(2-хинолилметил)пирролидин.

{2) (2$,4R)-1-(2-бензоксазолилметил)-2: ((2)-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорофен илсульфониламино)пирролидин.

{3) (2$,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- 4-хло рофенилсульфон иламино)-1-(2пиразинилметил)пирролидин. (4) (2S,4R)-2-((Д-4-карбокси-1-бутенил)4- (4-хлорофенилсульфониламино}-1-(Э-пиридил метил)пир ролидин. (5) (2S,4R)-2-((2)-5-карбокси-1-пентенил)-4- фенилсульфониламино-1-(3-пиридилметил)пирролидин. (6) (2S,4R)-2-f(Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1- (4-(хлорофенилметил)-4-(4-хлорофенилсульфониламино)-пирролидин, Т.пл.

64-86 С.

-4-(4-хлорофенилсул ьфониламино)-1-(4-ме тилфенилметил)-пирролидин. (8) (2$,48)-2-f(Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-1-(4иетоксифенилметил)пирролидин. (9) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1(3,4-дихлорофенилметил)-пир ролидин.

{10) (2$,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентеHHllj-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1. (4-фенилфенилметил)-пирролидин. (11) (2 $,4R)-2-((2)-5-карбокси-1-пе нтенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламиио)-1{4-цианофенилметил)-пирролидин. (12) (2 S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил 4- (4- хлорофенилсульфониламино)-1(2-гидроксифенилметил)-пирролидин. (13) {2$,48)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1(2-тиенилметил)пирролидин. (14) (2$,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- {4-хлорофенилсульфониламино) 1(2-фурилметия)пирролидин. (15) {2S,4R)-2-f(Z)-5-ка рбо кси-1-пе нтенил)-4- {4-хлорофенилсульфониламино)-1гексилпирролидин.. (16) (2$,48)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1(2-фенилэтил)пирролидин, 35

45 (17) (2S,4R)-2-((У)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсул ьфониламино)-1-(3фенилпропил)пирролидин. (18) (2S,4R)-1 (2-бензотиазолилметил)-2((Zj-5-карбокси-1- пентенил)-4-(4-хлорофенилсульфониламино)-пирролидин.

Пример 7. (2S,4R)-1-(2-бензотиазолилметил)-2-((Z)-5- карбокси-1-пентенил)-4-(4хлорофенилсульфониламино)пирролидин растворяли в 1н-гидроокиси натрия и раствор вводили в колонку Dlalon HP. Колонку промывали водой и элюировали 70 )(, водным метанолом, Нужные фракции собирали, а летучий растворитель выпаривали в вакууме, Пояученный в результате водный раствор лиофилизовали для получения натриевой соли соединения (2$,4R)-1(2S,4R)-1-(2-бе н зотиазол ил метил}-2-((Z)-5карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорофенилсуль фониламино)пирролидин.

Пример 8, Приведенные соединения были получены способами, описанными в примерах 2 (1) и 5. (1) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)

4- (4-хлорофе нилсул ьфониламино)-1-(3-хинолилметил)пирролидин (2) (2S.4R-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорофенилсульфонилэмино)-1-(4-тиазолилметил)-пирролидин. (3) (2S,4R)-2((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорофенилсул ьфониламино)-1-(5-тиазолилметил)-пирролидин. (4) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(2-(3пиридил)атил)-пирролидин. (5) (2 S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорафенилсульфониламино)-1-(2-(1. имидэзолил)этил)-пирролидин. (6) (2S,4R)-2-((Z)-б-карбокси-1-гексенил)4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-пиридилметил)пирролидин, (7) (2S,4R)-2((Z)-5-карбокси-1-пентенил)1-(3-пиридилметил)-4- (4-(трифторметил)фенилсульфониламино)-пирролидин. (8) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-пиридилметил)пиррол иди н. (9) (2$,48)-2 ((Z)-5-карбокси-1-пентенил)4- (4-хлорфенилсульфониламино)-1-(1-нафтилметил)пирролидин. (10) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфонил)-1-(2-нафтилметил)пирролидин. (11) (2$,4Я)-1-(4-а цетил а ми нофен ил)метил-2-f(Z)-5-карбокси-1- пентенил)-4-(4-хлорофенилсул ьфон ил а мино)-пи ррол иди н. (12) (2S,4R)-2-((2)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1((4-гидроксифенил)метил)-пирролидин.

1819261 (13) (25,4R)-2-((2)-5-карбокси-1-пе нтенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1(4-(диметиламино)фенил)-метил)пирролид ин. (14) {2$,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(2пирролилметил)пирролидин. (15) (25,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1- ((2-хлорофенил) метил)-4-(4- хлорофенилсульфониламино}пирролидин. (16) (2S,4R)-2-({Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1(дифенилметил)пирролидин. (17) (2 S,4R)-2-((Z)-5-к арбо кси-1-пе нтенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1этилпирролидин. (18) (2 S,4R)-2-((Z)-5-карбо кси-1-пе нтенил)-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1додецилпирролидин, (19) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- {4-хлорофенилсульфониламино)-1-{5фенилпентил)пирролидин. (20) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорофенилсульфониламино)-1-(4фенилбутил)пирролидин, (21) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилметил-4- (4-трифторметил фенилсульфониламино)-пирролидин. (22) (2S,48)-2-((Z)-5-карбокси-1-пенте. нил)-4- (4-метилфенилсул ьфониламино)-1{фенилметил)пирролидин.

{23) (2S,4R)-2-((Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4- (4-метоксифенилсульфониламино)-1(фенилметил)-пирролидин.

Пример 9. Приведенные соединения быяи получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1(1). (1) (2S,48)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-((Z)-5- метоксикарбонил-1-пентенил)-1-{4-тиазолилметил)-пирролидин, (2) (2S,4R)-4-(4-хлорофенилсульфонила-. мино)-2-((Z)-5- метоксикарбонил-1-пентенил)-1-(5-тиазолилметил)-пирролидин. (3) (2S,4R)-4-(4-хлорофенилсульфониламино}1-дифенилметил-2- ((Z) 5-метоксикарбонил-1-пентенил)-пирролидин.

Полученные соединения I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами к тромбоксану А (ТХААД) и ингибиторами ТХА2-синтетаэы.

В описанном тесте используемый 9,11метаноэпокси-Р СН2/046619) фа рмакологически характеризуется как ТХААД миметический агент и широко применяется для оценки ТХА -антагонизма испытуемого соединения, Испытуемое соединение (2S,4R)-2-Щ-5карбокси-1-пентенил) -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1-(3-пиридилметилпирролид

20 онную смесь центрифугировали при

40 нечное кол-во 1, мкМ) 45

10 ин) (указанное соединение далее именуется соединением (1)).

Испытание. 1, Ингибирование ТХАг-синтетазы. а) Способ испытания: обработанная аспирином микросома человеческого тромбоцита (APM) использовалась в качестве источника ТХА2-синтетазы, АPM суспендировали в 50 мИ Трис/100 мМ Nacl буфера (рН 7,5). Затем к 90 мкл суспензии

APM добавляли 10 мкл раствора испытуемого соединения и полученную смесь инкубировали 3 мин при 25 С; А затем в эту смесь добавляли 2 мл РОН2 (10 мкг/мл в ацетоне, АРМ). После 3-х минутного инкубирования реакцию прекращали путем добавления 10 мкл раствора РеС!2 (25 мм в Н20) и оставляли при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем охлаждали льдом. Реакци10000 об/мин в 5 мин при 4 С. TXAz в супернатанте измеряли при помощи радиоиммунного анализа, ICm (доза, подавляющая ТХАг-генерацию на 507ь) определяли графически, (Ь) Результат испытания: !

Сщ испытуемого соединения (1): 4,6х 10 М

Испытание 2.

Ингибирование агрегации человеческих тромбоцитов, индуцируемых U 46619 (а) способ испытания:

Человеческую кровь брали от здоровых доноров-мужчин и смешивали с 3,8 мас./об. цитрата натрия в отношении 9:1. Из.крови, обработанной цитратом, путем центрифугирования при 150 х г в течение 15; получали плазму, обогащенную тромбоцитами (PRP). Агрегация тромбоцитов в PRP излучали фотометрически с помощью вгрегометра.

Затем к 225 мкл PRP добавляли 25 мкл раствора испытуемого соединения и размешивали при 1000 об/мин в течение 2 мин при

37 С. К этому раствору в качестве индуктора агрегирования добавляли 5 мкл (046619) коИспытуемые соединения и результат. (2S,4R}2-Щ-5-карбокси-1-гексенил)-1(4-хлорфенилсульфонил) -4-(4-хлорфенилсульфониламино)пирролидин (соединение примера 37 (3) Е Р ЬЬ 0289911 А2, взятого для сравнения).

1Свв: 3,8 х 10 (M)

Соединения, согласно изобретения: (I) Соединение {I)

IC5o: 2,7 х 10 (М) (2) Соединение примера 2(5)

Iso 5,5 х 10 (М) (3) Соединение примера 6 (1)

I Coo: 6,6 х 10 7 (M) (4) Соединение примера 7 (2) 10

1819261

NH-Я

R-сн=сн

3

10

Приоритет по признакам: °

31.10.88 при R> пиридил (ниэший) алкил, хинолил (низший) алкил, бенэоксазолил (низший) алкил, тиаэолил (низший) алкил, бензотиазолил (низший) алкил.

Составитель И. Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор И. Шулла

Редактор

Заказ 1949 . Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

1С о: 5,6 х 10 (M) (5) Соединение примера 7

1Сщ: 4,5 х 10 (М) (6) Соединение примера 8 (3)

1Сво: 1,9 х 10 (М).

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидина общей формулы 1 где Й1 — пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил. бензоксазолил (низший) алкил, бензотиазолил (низший) алкил 20 или дифенил (низший) алкил:

Я вЂ” фенилсульфонил или галофенилсульфонил;

Йэ- карбокси(низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил, карбоксифе- 25 нил или защищенный карбоксифенил, или их солей, отл и чаю щи йс я тем, что соединение общей формулы И где Rg u Rz имеют указанные значения, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

Х вЂ” Ri, где R< имеет указанные значения;

Х вЂ” галоген, или его солью с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение I. где Йэ — защищенный карбокси (низший) алкил или защищенный карбоксифенил, или его соль подвергают реакции элиминирования карбоксизащитной группы для получения соединения, где Язв карбокси (низший) алкил, или карбоксифенил, или его соль.