Способ получения производных амида 4-оксо-4н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей

Патент 1820909

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование: в медицинской промышленности для получения соединений, обладающих противоязвенной активностью . Сущность изобретения: способ получения производных амида 4-оксо-4Н-пиридо Изобретение относится к способу получения новых производных амида 4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)лиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - способ получения новых производных 4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих более высокой противоязвенной активностью. 1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты формулы СН СН-С-М-СН Р.З -4-I --X , СН CH-N-C(0}-C-(CH2)mCONRRi R2 где R - (Ci-СюЬалкил, (Сз-С7)-циклоэлкил, адамантия или возможно замещенная галогеном фенильная группа; RI - водород, (Ci- )-алкил или R и RI вместе образуют алкилен. - (СН2)п -. где п 4 или 5, RZ - водород. ()-алкил или галоген; РЗ - водород , (СгСд)-элкил; m 0 или 1или их кислотнсиаддитивных солей. Реагент 1: производное пиридор,2-а пиримидина формулы СН- СН-С- N-CHКз- -1 « СН CH-N-C(0)-C-(CH2)mCOOCOOR4 R2 где R - (Ci-C-j) алкил. Реагент II: RRiNH, R и R имеют значения, указанные выше. Процесс ведут в хлороформе в присутствии хлррмураоьиной кислоты при пониженной температуре, 3 табл. Поставленная цель достигается способом получения производных амида 4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-кяргЗоновой кислоты общей формулы R3 CO-(CH2)mCONRR1 D К2 О (1) 100 N О |Ч о ю Ы где R - Ci-Сю-алкил при необходимости замещенный Cl-4 алкоксилом. Сл-Ст-циклоал

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО ССОР (ГОСПАТ -H f CCCP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ик к (2 1) 4613485/04 (22) 02.02.89 (46) 07,06.93. Бююл. М 21 (31) 501/88 (32) 03,02.88 (33) HU (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT {НО) (72) Иштван Хермец, Йожеф Кнолл, Лелле

Вашвари, Клара Дьиреш, Юдит Шипош, Агнеш Хорват, Ласло,Тардош и Мария Балог (HU) (56) New Pharmacol of Ulcer Desease. Ed. S.

Szabo, 6Ц.Mozsik. Elsevler N.Y.Char-kz 50 р, 489. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДА 4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2э)ПИ РИМИДИН-3-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВHblX СОЛЕЙ (57) Использование: в медицинской промышленности для получения соединений, обладающих противоязвенной активностью. Сущность изобретения: способ получения производных амида 4-оксо-4Н-пиридо

Изобретение относится к способу получения новых производных амида 4-оксо4 Н-пиридо(1.2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты. обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” cnoco6 получения новых производных 4-оксо-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. обладающих более высокой противоязвенной активностью.

SU 1820909 А3 (я)5 С 07 0 471/04//Л 61 К 31/505 (1,2-a) пиримидин-3-карбоновой кислоты формулы

СН= СН-C=N-СН

СН Ф СН-М-С(0}.С-(СНр)вСОЙИЙ1

R2 где R вЂ” (С -Сто)-алкил, (Сз-Cz)-циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа: R> вЂ” водород, (C>-С4}-алкил или R u Rl вместе образуют алкилен вЂ” (CHz)n вЂ”. где n =- 4 или 5; В2вЂ” водород. (C> вЂ” С4)-алкил или галоген; Рз вЂ” еодород, (C>-C4)-алкил; m == 0 или 1или йх кислотно-аддичивных солей. Реагент 1: и роизводное пиридо (1,2-а) пиримидина формулы

СНок СН-С=- N-CH

11 3+

СН w СН N-C(O) С (CHz)mC00CO0R4

R2 где R4 вЂ” (С1-С4}-алкил. Реагент ll: RR>NH, R u

Ri имеют значения. указанные выше. ПроI цесс ведут в хлороформе в присутствии хлормуравьиной кисло|ы при пониженной

1 температуре, 3 табл. (К) ("„„) () с)

Поставленная цсль достигается спосо- О бом получения производных амида 4-оксо4Н-пиридо(1,2-п)пиримидин-3-кнрбоновои () кислоты общей формулы CA

N ьЯ,3-(сн,1,„соирр,,1

2 О. где R вЂ” Ci-Сто-элкил при необходимости замещенный Ci-.4 элкоксилом. Са-Cт-циклолл1820909 кил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа;

R1 вЂ” водород или С1-С4-алкил или Ri u R вместе образуют алкилен вЂ” (СН }п-, где и =

4 или 5;

Rz вЂ” водород. С1-С4-алкил или галоген; 3 водород или С1" С4-алкил;

m-О или 1, или их кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы жв (СН2 СООСООЯ„ где Rz, Йз u m имеют указанные значения;

Й4 С>-С4-anкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

RR1NH (И 1) где и и R1 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или переведением одной соли в другую.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по. изобретению и фармакологические свойства получаемых соединений.

Пример 1. Смесь из 16,32 r (0,08 моль) б-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин

-3-карбоновой кислоты, 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламинз и 480 мл хлороформа при перемешивании охлаждают смесью соли со льдом. При -20 С в реакционную смесь добавляют в течение 10 мин раствор 6 5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при -18ОС в течение 30 мин смешивают с раствором 2,5

r (0,08 моль) метиламина в 80 мл хлороформа, приготовленного из гидрохлорида метиламина с триэтиламином в хлороформе.

Смесь перемешивают еще час при -10 С и затем оставляют стоять в течение ночи в холодильнике, На другой день смесь сначала трижды встряхивают с порциями по 140 .мл 5 мас./об.7(,-то.раствора гидрокарбоната натрия и затем с 140 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Остаток при комнатной температуре перемешивают с 150 мл 10 мас./об. }I -ной соляной кислоты.

Через час отфильтровывают непрорезгировавшую б-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 г).

Значение рН водного фильтрата устанавливают равным 9 добавлением 10 мас./об.7,ro.едкого натра и смесь трижды встряхивают с хлороформом, взятым порциями по 100 мл. Органические фазы соединяют, высушивают сульфатом натрия и затем испаряют.

Остаток перекристаллизовывают из этанола, Получают 3,2 г (45,5ф,) N-6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбокса мида. Лимонно-желтый продукт плавится при 208-210ОС.

С1 Н11йзО : С H N

Вычислено. : 60,82 5,10 19,34

Найдено, ; 60,91 5,18 19,31

Пример 2. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь иэ

15 16,32 r(0,,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-З-карбоновой кислоты;

480 мл хлороформа и 12,4 мл (0.088 моль) триэтиламина и охлаждают до-40"С смесью из соли и льда. При этой температуре добав20 ляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл {0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа.

Смесь перемешивают затем 5 мин и при

-15 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 5,2 r (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще.час при -10 С и оставляют стоять до следующего дня на льду, Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х150 мл 5 $30 го раствора гидрокарбоната натрия, затем с

3 х 150 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия. фильтруют и затем испаряют. Получают 16,8 г (85,6$}N-пропил-б-метил-4-оксо-4Н-пири35 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем после перекристаллизации из зтанола получают желтое кристаллическое веще. ство, которое плавится при 158 вЂ” 160 С.

С1эН1ьйзО : С Н N

Вычислено, 63,66 6,16 17.13

Найдено, 63,72 6,24 17,34

Пример 3. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь иэ

16,32 r (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири45 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, .480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и затем охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10 С.

При температурах (-12)+16) С в течение 30

50 мин по кабелям добавляют раствор 6.5 мл (О;08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают s течение 5 мин и затем при

-15 С в течение 40 мин по каплям добавляют

55 раствор 5,2 г (0,088 моль) хлороформа.

Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ставят на лед, Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х х 150 мл 5 -ro раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую

1820909

50 фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют. Получают 13,2 r (67,3%) амида N-изопропилб-метил-4-оксо-4Н-пиридо{1,2-а)пиримидин

-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся при

165-169 С.

С1ЕН 1SN302. С H N

Вычислено, %: 63,66 6,16 17,13

Найдено, %: 63,57 6,09 17,18

Пример 4. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 r (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10 С. При температуре (-12) вЂ”.(-15). С в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 6.5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин, после чего при (-10)+15) С в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 6,43 r (0,088 моль) бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ста-. вят на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х х 150 мл 5 -ro -раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 14,9

r (71,8%) амида И-бутил-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 127-130 С.

С14Н17гч 302: С Н N

В ычислено. : 64,85 6,61 16,20

Найдено, : 64.78 b,54 16,27

Пример 5. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 r (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо{1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10 С. При

-20 С в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре (-18)+20) С в течение 50 мин по каплям добавляют раствор 6,47 г (0,088 моль) трет-бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем оставляют в холодильнике на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х150 мл

5 -ro раствора тидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 155 г (74,7%) амида Й-трет-бутил-6-метил-4-0 Kc0-4 Н-и иридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из зтанола представляет собой вещество песочного цвета с т,пл. 164-166 С, C14H17N302: С H N

Вычислено, %: 64.85 6,61 16,20

Найдено, %: 64,91 6.75 16,23

Пример 6, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-окса-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0.044 моль) триэтиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С. При -15 C в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 мл) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа.

Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при

-15 C в течение 20 мин по.каплям смешивают с раствором 3,835 г (0,044 моль) н-пентиламина в 40 мл хлороформа, Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем оставляют на льду на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3

150 мл 5%-rî раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и затем испаряют, Получают 6,1

r (55,8%) амида N-пентил-б-мет.1л+оксо4Н-пиридо{1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество оранжевого цвета, которое плавится при 112 вЂ” 116 С.

С15Н19Й302: С Н М

Вычислено, %: 65,91 7,01 15,37

Найдено, %: 65,87 7,13 . 15,45

Пример 7. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

8,16 r (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэгиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают охлаждающей смесью из соли со льдом до температуры ниже -10"С. При -16 С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,04 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10 С в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 3,83 г(0,044 моль) неопентиламина в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10"С еще час и затем встряхивают сначала с 3 х 80 мл 5 -ro раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 80 мл воды.

Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,8 г (62,2%) амида N-неопентил-6-ме1820909 тип-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3«арбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество с т.пл, 191-194 С.

С15Н1зйз02: С Н N

Вычислено, 7: 65,91 7,01 15,37

Найдено, : 65,89 6,95 15,39

Пример 8. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1.2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (О;088 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей . смесью соли и льда до температуры ниже

-10 С. При (-11К-12) С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 r (0,08 моль) . метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают

5 мин и затем при -129C в течение 35 мин по каплям смешивают с раствором 8,9 r (0,088 моль) гексиламина в 80 мл абсолютного хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем оставляют на льду в течение ночи, Смесь сначала встряхивают с.3 х 150 мл 5 -ro раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3

150 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия безводным, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,4 r (71,3 ) амида И-гексил-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1.2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаплизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.w. 116-118 С.

С16Н21Из02: С Н . и

Вычислено, ; 66,87 7,36 14,62

Найдено, : 66,77 7,28 14,68 .Пример 9. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь иэ

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пйримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже - 10ОС. При (-12)(-15) С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 4О мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при (-11)+16) С в течение 50. мин по каплям смешивают с раствором

10,14 г (0,088 моль) гептиламина в 80 мл

- хлороформа. Смесь при названной температуре перемешивают еще час и затем выставляют на пед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мп 5 -го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 17 г (70,5Я амида N-гептил-6

-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты s виде оранжевых кристаллов с т.пп. 118-120 С.

С1тН2зйзО2: С Н Й

Вычислено, : 67,75 7,69 13,94

5 Найдено, 7ь: 67;87 7,74 13,89

Пример 10. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 10 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтипамина и охлаждают смесью соли и льда до температуры. ниже -1ФС, При (-13) (-16) С в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5. мл (0,08 моль) метилового

15 эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при(-13)+16) С втечение 40мин смешивают по каплям с раствором 11,37 г(0,088 моль) октиламина в 80 мл хлороформа.

20 Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем выставляют на лед на ночь, Смесь сначала встряхивают с 3 х х 150 мл 5g-го раствора гидрокарбояатв натрия, затем с 3 х 150 мл воды, Органиче25 скую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,4 г (61® амида й-октил-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-Ç-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации

30 из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 126-129 С.

С1зНыгчзОи: С Н Й

Вычислено, : 68.54 7,99 13.32Найдено. 7; 68.68 8,04 13.40

35 Пример 12, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

8,16 r (0,04 моль) 6-.метил-4-оксо-4Н-пири. до(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6.2 мл (0,044 моль)

40 триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10ОС. В течение, 15 мин при (-12)+17) С по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл

45 хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 .мин и затем при указанной температуре в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,84 г (0,044 моль) трет-пентиламинв в

40 мл хлороформа. Смесь при -10 С переме50 шивают еще час и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 30 х х 50 мп 5 -ного раствора.гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 50 мп воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфа55 том натрия и испаряют после фильтрования.

Получают 5,9 г (54/) медленно кристалпизующегося й-трет-пентип-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-.З-карбоксамида. который после перекристалпизации из этанола плавится при 87-89"С.

1820909

20 безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14,5 г(74,5 ) амида N-циклопропил-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбонавой кис- 25 лоты, который почсле перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т,пл, 174-176 С.

С 1зН 1зйз02: С Н N

Вычислено, %: 64,18 5.38 17,27 30

Найдено, : 64,25 5,42 17,21.

Пример 14. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 35

480 мл хлороформа и 12.4 г (0,088 моль) тризтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С. При -10ОС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира 40 хлармуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 7,49 г {0,088 моль) циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Смесь 45 при температуре около -10 С перемешивают

1 ч и затем ставят на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 -го раствора гидрокарбаната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают 50 безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14,3 г (65;9%) амида Й-циклопентил-6- метил-4-оксо-4Н-пиридо(3,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллиэации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 158-160 С. т.пл. 172-174 С.

С1ьН1тйз02: С H N

Вычислено, %: 66.04 6,31 15,49

Найдено. %; 66,34 6.28 15,54 Найдено, %;

С1тН21йз02:

Вычислено. %

С Н N

68.20 7.07 i 4.03

68 27 7. t8 14.10

C 15H19N302: С Н и

Вычислено, %: 65,90 7,00 15,37

Найдено, : 65,97 7,11 15,47

Пример 13. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,88 моль) триэтиламина и. охлаждают смесью соли и льда до температурь ниже -10 С. При (-10)-(-17) С в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл метилавого эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течение 40 мин по каплям добавляют раствор 5,025 г (0,088 моль) циклопропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают йри -10 С еще час и затем оставляют на ночь на льду.

Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают

Пример 15. При перемешинании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-ка рбоновай кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл {0.088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10" С. При -10 С в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (О;08 моль) метиловага эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при

-15 С в течение 30 мин tlo каплям смешивают с раствором 8,73 r (0,088 моль) циклогексиламина в 80 мл хлороформа. Смесь

15 -перемешивают при -10"С в течение часа и затем оставляют на ночь на льду, Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл

5%-га. раствора гидрокарбоната натрия. затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатам натрия и после фильтрования испаряют. Получают

16,7 г (73,2 ) амида N-циклогексил-6-метил4-оксо-4Н-пиридо(1; -а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации иэ этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл.

174 вЂ” 176 С.

C16H 19N302: С Н Й

В ычислено, %: 67.35 6,71 14,72

Найдено, %: 67,29 6,67 ., 14,78

Пример 16. При перемешивании при комнатной. температуре готовят смесь из

16.32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбанавой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) тризтиламина и охлаждают смесью соли и льда да температуры ниже -10"С. При -10"С в течение 20 мин па каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилавога эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-12) вЂ” (-15) С в течение 40 мин по каплям смешивают с раствором 9,96 r {0,088 моль) циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще час при температуре около -10 С и затем выставляют на лед на мочь, Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 20,4 г (85,2%) амида й-циклогептил-6-метил-4-оксо-4Н55 пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического в 1щества с

1820909

Пример 17. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 r (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10 С. При (-10) вЂ” (-13) С добавляют по каплям в течение

20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-10)- -13} С по каплям смешивают с раствором 9,19 г (0,088 моль) анилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при температуре около -10 С. и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 -ro раствора гидрокарбоната натрия, затем с Зх х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают

17,6 г (76,8 } амида N-фенил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1.,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из зтанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл.

186 вЂ” 188" С, . С16Н13К30г: С Н N . Вычислено, : 68,81 4,69 15,04

Найдено, ; 68,87 4,78 15,10

Пример 18. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 r (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой .кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4. мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли .и льда до температуры ниже -10 С, При температуре (-12) вЂ” (-17) С в течение 25 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -13 С в течение

30 мин по каплям смешивают с раствором

9,78 г (0,088 моль) и-фторанилина в 80 мл хлороформа. Смесь. перемешивают еще час при температуре около -10 С и затем выставляют на. ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с.3 х 150 мл

5 -го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают

18,3 r (77 ) амида N-(и-фторфенил)-6-метил4-оксо-4Н-пир идо(1,2-а)пи римидин-3-ка рбоновой кислоты, который после перекри.сталлизации иэ н-пропанола образует желтые крис аллы с т.пл. 202 вЂ” 204ОС.

С16Н 12N362 : С

Вычислено, : 64,64 4,07 14,13

Найдено, : 64,58 4,11 14;18.

Пример 19, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты.

480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При (-10)(-12) С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль} метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мп хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10 С в течение 35 мин смешивают по каплям с раствором 11,23 r (0,088 моль) и-хлоранилина в 80 мл хлороформа.

Смесь при температуре около -10" С перемешивают еще час и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают.с 3 х 150 мл 5 -ro раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,5 г(73,7 ) амида N-(ихпорфен ил)-6-метил-4-оксо-4Н-и иридо(1,2а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы с т. пп. 202-204" С.

С16Н 1гй302С!: С Н N

Вычислено, . 61,25 3,85 13,39

Найдено, О : 61.36 3,90 13,42

° fl р и м е р 20. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 7.2 г(0,0378 моль) 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 r (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже-10 С. При-20 С в течение 20мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,044 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18 С по каплям смешивают в течение часа с раствором

2,6 г (0,04 моль) н-пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при укаэанной температуре и затем выставл: от на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х70 мл 5 }ь-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 70 мл воды.

Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 7,1 г (77,5ь) амида Nпропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин

-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 120122 С.

CnH»N30Z С . Н N

Вычислено, ф: 62,87 4,83 18.33

Найдено, : 62.81 4,79 18,39

1820909

50 сталлическое вещество с тлл. 96-98 С, СИН пйз02: С Н N

В ычислено. %: 64.85 6.61 16,20

17, 18 Найдено, $: 64.81. 6,72 16,28

С Н

63;66 6.16

6358 6,2 1

С13Н15ЙЗО2:

Вычислено; %

Найдено, :

17,13

Пример 21, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 16,32 г (0,08 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до . температуры ниже -10 С. При -18 С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6.5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа.

Смесь перемешивают 5 мин, после чего при

-18ЯС смешивают в течение часа по каплям с раствором 5,2 r (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при -10 С и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,5 г (89,2%) амида N-пропил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллиэации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 126 вЂ” 128 С.

С13Н 1SN3OZ: С Н N

Вычислено. %: 63,66 6.16 17,13

Найдено, %: 53,69 6,21 17„18

Пример 22. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

16,32 r ((00,08 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1.2-а)пи римидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл {0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 C. При -18 С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0.08 моль).метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -18 С в течение 1 ч по каплям смешивают с раствором 5,2 r (0,088 моль) пропиламина а 80 мл хлороформа, CMeGb перемешивают при -10 С 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5 мас./об; ûì раствором гидрокарбонатэ натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют, Получают 17,3 г (88,2%) амида М-пропил-8метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин3-карбоновой кислоты. который после перекристаллизэции иэ этанола представляет собой кристаллическое вещество, которое плавится при 194-196 С.

Пример 23. При перемешивэнии при комнатной температуре готовят смесь из 9.2 г (0,045 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2а)пи римидин-3-карбоновой кислоты. 290 мл хлороформа и 7,05 мл (0.05 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью со- . ли и льда до температуры ниже -10"С. При

-21 С в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 3,7 мл (0,045 моль) метилового эфира хлормурааьиной кислоты в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-19) вЂ” (-21)ОС в течение 45 мин по каплям смешивают с раствором 2,95 r (0,05 моль) пропилэмина в 50 мл хлороформа.

Смесь перемешивают при -10"С еще чэс и затем выставляют на ночь на лед, Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 70 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 7,8 r (70,7%) амида N-пропил-9-метил4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбовой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой белоснежные кристаллы, которые плавятся при

138-140 С.

С13Н15N302: С Н N

Вычислено, %: 63,66 6, f 6 17,13

Найдено, : 63,69 6,21 17,18

Пример 24. При перемешиаании при комнатной температуре готовят смесь иэ

2,18 г (О;01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-э)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 1.55 мл (0.011 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При -12 С в течение 7 мин по каплям добавляют раствор 0,945 r (0,01 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при

-15 C в течение 10 мин по каплям смешивают с раствором 0,65 r (0,011 моль) пропиламина в 10 мл хлороформа, Смесь при этой температуре перемешивают еще час и затем выставляют на лед на ночь. Далее смесь встряхивают сначала с 3 х 40 мл 5 мас./об.%ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 40 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток растирают с холодным этилацетатом. Получают

0,8 г (30.9%) амида й-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пи ридо(1,2-а)пиримидин-З-уксусной кислоты, который после перекристаллизации из этилацетата представляет собой кри1820909

Пример 25. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

5,71 г (0,028 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл.хлороформа и 4,34 мл (0,031 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С. При -10ОС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,026 моль) мвтилового эфира хлормуравьиной кислоты. в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при

-12 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 3,7 r (0,028 моль) этилового эфира 2-аминоизомасляной кислоты в 20 мл хлороформа . Смесь перемешивают при температуре около -10 С еще час и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5 мас./об.7;=ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с

3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрации испаряют, Получают 5;7 г (64,2 )I,) амида й-(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбоновай кислоты, который после перекристаллизацйи из этанола представляет собой желтые кристаллы, которые плавятся при 136 С.

СыН 1яйзОд: С Н й.

Вычислено, ф,: 60.56 6,03 t3,24

Найдено, 7: 60,63 6,13 13,27, Пример 26. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

4,08 г (0,02 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10ОС. При -15ОС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 Мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 15 мин смешивают с раствором 3.33 . r (0,022 моль) 1-адамантана в 20 мл хлороформа, при этом поддерживают температуру -15 Ñ. Смесь перемешивают при температуре около -10 С в течение часа и затем оставляют стоять на льду в течение ночи. Далее смесь сначала встряхивают с

3 х 70 мл 5 мас./об,7-ым раствором гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 70 мл воды., Органическую фазу высушивают безводным .сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 4,4 г (65,2 ) амида N-адамантил-6-метил-4-оксо-4Н-и иридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации изэтанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 190 вЂ” 193 С.

СгоНгзйзОг: С Н N

Вычислено,,. 71,19 6,87 12,45

Найдено, . 71,24 6,97 12,51

Пример 27. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 20,4 г (0,1 моль) б-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 15,5 мл (0,11 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10ОС. При -10 С в течеwe 30-35 мин по каплям добавляют раствор 10 мл, (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 мин и затем при (-5)-(-8) С в течение часа по каплям смешивают со смесью 9 г(0,11 моль) пирролидина и 100 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь, После этого смесь сначала встряхивают с 3 х 400 5 мас./об.$-ым раствором гидракарбоната натрия, затем с 3 х 400 мл воды, Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток суспендируют в петролейном эфире. Получают 8,3 г (32,3 ) пирролидида 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое веществокристаллы с т.пл. 132-134 С, СмН15ГчзОг, . С. Н . N

Вычислено, : . 65,36 5,88 16,33Найдено, 7: 65,01 6,04 16,57

Пример.28. 1,527 г (0,00623 моль) амида И-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой, кислоты растворяют при нагревании. К прозрачному желтому раствору добавляют по каплям 0,61

40 г (0,009 моль) метансульфокислоты, При охлаждении раствора выпадают 1,84 r (86,8 ) белого кристаллического вещества. Полученный амид N-пропил-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1,2-в)пиримидин-3-карбоновой кислоты метансульфокислоты плавится при

183-185ОС.

Сы Н 1агчзОг:. С Н N

Вычислено, : 49,40 5.33 12,34

Найдено, : 49,31 5,25 12,38

Пример 29. 10 г (0,041 моль) амида

N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1.2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 150 мл этанола. К прозрачному желтому раствору добавляют

10 мл 20 мас,/об,g-ой спиртовой соляной кислоты (рН 1). При охлаждении раствора выпадают кристаллы. Получают 9,3 r (81 ) гидрохлорида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который плавится при 206-208 С.

1820909

25 мас./об.%-ro раствора гидрокарбоната на- 35 трия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую смесью соли и льда до температуры ниже

-10 С. При -15 С в течение 10 мин по каплям 55 добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в

3 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,006 моль) циклопентиламина в

С1зН15ОйзО2: С H N

Вычислено, : 55,42 5 72 14,91

Найдено, : 55,47 5,81 14,87

Пример 30. 3 г (0,011 моль) амида

N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 45 мл этанола при нагревании;

К прозрачному желтому раствору по каплям добавляют .10 мл 20 мас./об,% го спиртового раствора соляной кислоты (рН 1). Выпавшие при охлаждении смеси кристаллы отфильтровывают. Получают 2,5 г (75,83%) гидрохлорида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 205 вЂ” 209 С.

С15Н 18Ойз02: С Н И

Вычислено, %: 58,54 5,89 13,56

Найдено, %: 58,27 6,11 13,69

Пример 31. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

1,22 r (0,006 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 084 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льдадотемпературы ниже-10 С. При-18 С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10 С еще час и затем выставляют на ночь на лед.

Смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5 фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,8 r (49,2%) амида Vi-циклопентил

-7-метил+оксо-4Н-и иридо(1,2-а) и иримидин-3 карбоновой кислоты, который после перекристаллиэации из этанола плавится при 162- f64 С и представляет собой белые кристаллы, С15Н п 4з02: С Н. N

В ычислено. %: 66,04 6,31 15.49

Найдено, %: 66,19 6,57 15,42

Пример 32. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

1,22 r (0,006 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0;006 моль) триэтиламина и .охлаждают охл