Способ получения оптически активного бромзамещенного 2- амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина

Способ получения оптически активного бромзамещенного 2- амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, которые обладают антагонистической активностью при 5-HTiA и используются в медицине для лечения сексуальной дисфункции , беспокойства, депрессии и т.д. Сущность изобретения: продукт - оптически активный бромзамещенный 2-амино- 1,2,3,4-тетрагидронафталин ф-лы Вг Н Изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы I Bf Н I-N: -Ri Ri или или f Н г1 N -Rt 4R 2 где Ri - С1-С4-аякил и R2-H или С1-С4-алкил Реагент 1: 8-бром-2-тетралон. Реагент 2: оптически активный п-нитрофенетиламин Реагент 3:2-{а-метил-п-нитробензил}-аминотетрамин. Реагент 4: алканоилхлорид. Условия процесса: разделение на оптические изомеры . Реагент 5: N- 1-(4-нитрофенил)-этил -N-

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (stls С 07 С 211/42

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ или

81 . ц

В

Bl H Г Е

Bt Н

1 .

Я H " » Я или (21) 4743297/04 (22) 26.02.90 (46) 07.07.93. Бюл. М 25 (31) 315752 (32) 27.02.89 (33) US (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Майкл Эдвард Флаф, Джон Мехнерт

Шаус и Роберт Даниэль Титус (US) (56) Wong et al. - J,Neutral Тгапзгп.,1985. 64. с. 251 — 269. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО БРОМЗАМЕЩЕННОГО 2-АМИН0-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО НАФТАЛИНА (57) Использование: в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, которые обладают антагонистической активностью при 5-НТ1А и используются в медицине для лечения сексуальной дисфункции, беспокойства, депрессии и т.д. Сущность изобретения: продукт — оптически активный бромзамещенный 2-амино1,2,3,4-тетрагидронафталин ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы 1 Ы „„1826966 АЗ где Rt — С1-С4-алкил и Rz-H или Ct-С4-алкил.

Реагент 1; 8-бром-2-тетралон. Реагент 2: оптически активный и-нитрофенетиламин. Реагент 3: 2-(а-метил-и-нитробензил}-аминотетрамин. Реагент 4: алканоилхлорид. Условия процесса: разделение на оптические изомеры. Реагент 5: N- 1-(4-нитрофенил)-этил -N{8-бром-2-тетралин)-алкиламид, который восстанавливаютдо соответствующего амина, затем подвергают его дегидрогенизации с отщеплением и-нитрофенилэтила и выделяют саед. ф-лы I, где R)-Ct-С4-алкил, где

В1-С>-С4-алкил, а Rz-H, или алкилируют его выделяют соед. ф-лы 1, где R<=Rz — С1-С4=алкил. Иэ соединений ф-лы I получают соединения, обладающие высокой биологической активностью, и при испытаниях на способность оказывать действие на серотонин I a рецептора при стоматическом введении мин..ЕД о составляет 1 мг/кг, при подкожном введении, мин. ЕДБо=0,3 мг/кг. 2 табл. где R> — С1-С4-алкил и R2 — атом водорода или С1-С4 — алкил, которые являются промежуточными продуктами в синтезе соедине1826966 ний, обладающих антагонистической активностью по отношению рецептора 5-HliA, которые могут быть использованы в медицине для лечения сексуальной деструкции, депрессии, беспокойств и расстройств, связанных с приемом пищи, таких как анорекс.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,3,4-тетрагидронафталина, позволяющих получать соединения нафталина„обладающие более высокой биологической активностью.

Эта цель достигается способом, заключающимся в том, что 8-бром-2-тетралон подвергают взаимодействию с оптически активным п-нитрофенетиламином, полученный 2-(Q-метил-и-нитробензил)-аминотетралин разделяют на оптические изомеры в присутствии алканаилхлорида и полученный ¹ 1-(4 -нитрофенил)-атил -1ч-(8-бром-21 тетралин)-алкиламид восстанавливают до соответствующего амина, подвергают его дегидрогенизации с отщеплением и-нитрофенилэтила и выделяют соединения формулы l, где Rr-С -С4-алкил и Rz-атом водорода, или при необходимости алкилируют его и выделяют соединение формулы 1, где R> и В2—

С>-С4-алкил;

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафта лина.

А. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4тетра гидронафталин.

К раствору 8-бром-2-тетралона (3,0 г

13,3 ммоля) в толуоле (25 мл) добавили ди-нпропиламин (3,5 мл, 26 ммоля) и и-толуолульфокислоту (100 мг, 0,52 ммоля).

Реакционную смесь нагрели с обратным холодильником до кипения, воду собирали в ловушку Дин-Старка. Спустя 4 ч реакционную смесь сконцентрировали в вакууме до получения 8-бром-2-дипропиламино-3,4-дигидронафталина в виде темной жидкости, которую немедленно растворили в метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл), Затем к этому раствору добавили борогидрид натрия (2,0 г, 52,9 ммоля) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь разбавили 6, н. раствором соляной кислоты, перемешали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в воде и один раз промыли диэтиловым эфиром. Оставшуюся водную фазу довели до среды сильного основания с помощью гидроксида аммония и хорошо экстрагировали дихлорметаном, Органический слой собрали, высушили (NagSO<) и скон l0

30 центрировали в вакууме до получения сырого названного соединения в виде темного масла. Очистка с помощью хроматографии на основной окиси алюминия (дихлорметаном) привела к получению продукта в виде бесцветного масла. Получили гидрохлорид.

Перекристаллизация из смеси этанол/диэтиловый эфир привела к получению бесцветность твердого кристаллического вещества (1,30 мг,. 28, т.пл. 165 С).

Напротив, к 8-бром-2-дипропиламино3,4-дигидронафталину (44,4 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили цианоборогидрид натрия (2,86 мг, 45,5 ммоля) и суспензию насыщали хлористым водородом, После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь вылили в 15 -ный водный раствор гидроксида натрия (500 мл) и перемешали еще 2 ч, Эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, а эфирные экстракты собрали, промыли водой, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (NazSO<) и сконцентрировали в вакууме до получения сырого названного соединения в виде светло-оранжевого масла. Очистку проводили с помощью хроматографии на носителе — оксиде алюминия (дихлорметаном), что привело к получению продукта в виде светло-желтого масла (7,8 мг, 57 ).

Рассчитано для С оНгд NBr ÍCl

Вычислено, о С 55,42; Н 7,27; N 4,04.

Найдено, : С 55,53; Н 7,22; N 3,84.

Масс-спектроскопия: 311 917), 309 (16), 35 282 (100), 280 (100), 211 (30), 209 (32), 130 (92}, 129 (54), 128 (40), И5(32). 72(43).

ЯМР (СООз): 7,6 — 7,25 (м, 1Н), 7,2 — 6.9 (м, 2Н), 3,35 — 2,80 (м, 5Н), 2.80-2,40 (м, 4Н), 2,40—

1,20 (м, 6Н), 1,19 — 0,80 (t,J=7Ãö, 6Н).

40 В. 2-Ди-н-пропиламино-8-метилтио1,2;3,4-тетрагидронафталин.

К раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино1,2,3,4-тетрагидронафталина (600 мг, 1,93 ммола) в тетрагидрофуране (20 мл) при45 78 С добавили раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 1,9 мл, 3,04 ммоля), Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78 С до образования светло-оранжевого раствора.

Добавили диметилсульфид (0,24 мл, 3,00

50 ммоля) и реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Бесцветный раствор разбавили водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты из дихлорметана собрали, высушили (Na2SO<) и сконцентрировали в вакууме до получения сырого продукта в виде светло-желтого масла. Очищение с помощью хроматографической колонки привело к получению продукта в виде бесцветного вязкого масла (430 мг, 80,хроматографирование проводили с по1826966 мощью З метанола в дихлорметане +

NH4OH), Получили гидрохлорид. Перекристаллизация из раствора смеси этанола с этиловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т,пл. 185 С.

Рассчитано для C17H27NS HCl:

Вычислено,%: С 65,04; Н 8,99; N 4,46.

Найдено, ; С 65,25; Н 9,13; N 4,47, Масс-спектроскопия: 277(31), 251(10), 250(29), 248(100), 177(90), 132(15), 130(69), 128(50), 127(48), ЯМР(СОС!з): 7,13 — 6,68 (м, ЗН), 3,20-2,69 (м, 4Н), 2,62 — 2,33 (м, 4Н), 2,4 — 2,44 (, ЗН), 2,12-1,81 (м, 1H), 1,72 — 1,20 (м, 6Н), 1,00 — 0,86 (б; J=7 Гц, 6Н), о

Пример 2. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-тиоэтил-1,2,3,4-тетрагидронэфтали-на.

Использовали методику примера 1, 8бром-2-ди-н-и роп ил ам и но-1,2, 3,4-тетрагид ронафталин (930 мг, 0,3 ммоля) до получения сырого названного соединения в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматографии (33% диэтилового эфира в гексане+NH40H) привело к получению необходимого продукта в виде бесцветного масла (650 мг, 74 ). Получили фумарат. Перекристэллизация из смеси этанола с диэтиловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т,пл. 105 — 107 С.

Рассчитано для C>aHzgNS C4H4SO4:

Вычислено, %: С 61,87; Н 8,42; N 2,83

Найдено, %: С 61,87; Н 8,42; N 3,11.

Масс-спектроскопия: 292(3), 290(16), 281(2), 280(8), 278(29), 250(18), 250(18), 249(11), 207(5), 134(26), 119(10), 74(56), 59(88), 44(78).

ЯМР (С0Оз): 7,08 — 6,72 (м, ЗН), 3.24 — 2,70 (м, 6Н), 2.70 — 2,36 (м, 4Н), 2,16 — 1,86 (м, 1H), 1,76 — 1,20 (м, 9Н), 1,08 — 0,76 (J=7 Гц. 6Н).Пример 3. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-тиофенил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Использовали методику примера 1, 8бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин (930 мг, 3,0 ммоля) реагировал с дифенилдисульфидом (750 мг, 3,9 ммоля) до получения названного соединения в виде бесцветного масла. Получили фумарат. Перекристаллизация из смеси ацетона с диэтиловым эфиром привела к образованию бесцветных кристаллов твердого вещества (270 мг, 20% с т.пл, 133 — 135 С), Рассчитано для СггНг9ИЯ С4Н404:

Вычислено, %: С 68,54; Н 7,30; N 3,07.

Найдено, %: С 68,87: Н 7,24; N 3,09;

Масс-спектрос копия; 339(16), 311(7), 310(25), 309(100), 239(24). 237(22), 161(28), 130(35), 129(40), 128(35).

10

40

45 таном. Органические экстракты собрали, . высушили (йаг504) и сконцентрировали в

55

ЯМР (СОС!з): 7,18 (S, 5Н), 7,04 — 6,80 (м, 3H), 3,08-2,72 (м, 4 Н), 2,11 — 1,63 (м. 1 Н), 1.631,18 (м, 6Н), 1,04-0,68 (с, J=7 Гц, ЗН).

Пример 4. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-тиобензол-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Использовали методику, описанную в примере 1, 8-бром-2-н-пропиламино1,2,3,4-тетрагидронафталин (930 мг, 3,0 ммоля) реагировал с дибензилдисульфидом (840 мг, 3,3 ммоля) для получения сырого названного соединения в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматографической колонки (3 метанола в дихлорметана +NH4OH) привела к получению продукта в виде бесцветного масла (630 мг, 60%). Получили малеат. Перекристаллизация его из смеси этанола с диэтиловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл.

137 — 138 С.

Рассчитано для CzaHg1NS С4Н404

Вычислено, : С 69,05; Н 7,51; N 2,98.

Найдено, %: С 69,28; Н 7,47; N 2,86.

Масс-спектроскопия: 353(10), 325(17), 324(63), 262(21), 253(8), 203(10), 161(10), 129(25), 127(19), 91(100).

ЯМР (СОС!з): 7,32 — 6,68 (м, 8Н), 4,06 (S, 2 Н), 3,16 — 2,62 (м, 4Н), 2,62 — 2,24 (м, 4Н), 2,16—

1,80 (м, 1Н), 1,71 — 1,18 (м, бН), 1,08-0,72 (t, 3=7 Гц, бн), Пример 5. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-метилсул ьфинил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

К раствору воды (60 мл), который содержит метансульфокислоту (0,16 мл, 2,33 ммоля), добавили 2-дипропиламино-8-метилтио-1,2,3,4тетрагидронафталин (630 мг, 2,33 ммоля). К этому раствору добавили раствор метаперйодата (550 мг, 2,57 ммоля) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре.

Реакционную смесь довели до основной реакции (NH4OH) и экстрагировали дихлормевакууме до получения исходного названного соединения в виде светло-желтого масла.

Очистка с помощью хроматографической колонки (3% метанола в дихлорметане

+NH4OH) привела к получению желаемого продукта (580 мг, 85 ) в виде бесцветного масла. Получили фумэрат. Перекристаллиэация из смеси этанола с диэтиловым эфиром привела к получению бесцветного твердого кристаллического вещества, которое, как было найдено, черезвычайно гигроскопично. Сушка в вакуумном эксикаторе при 60 С в течение 18 ч привела к получе1826966 нию бесцветного стекла в количестве 260 мг с т.пл, 63 С.

Рассчитано для С17Н27Й05 С4Н404:

Вычислено, %: С 61,58; Н 7,63; N 3,42;

Найдено, %: С 61,38; Н 7,48; N 3,57.

Масс-спектроскопия: 294(3), 293(4).

291(1), 278(10), 277(14), 276(60}, 266(12), 265(33), 264(100), 250(7), 249(28), 248 (8)

193(46), ЯМ Р (СОС! з): 7,80 — 7,76 (м, 1Н), 7,36 — 7,00 (м, 2Н}, 3,28 — 2,20(м, 8Н), 2,76 — 2,62 (d, J=Ç Гц, 3H), 2,20-1,85 (м, 1 Н), 1 80-1,20 (м, 6Н), 1,04—

0 72 (t, J=7 Гц, 6Н).

Пример 6, Получение 2-ди-н-пропиламино-8-метилсул ьфонил-1,2,3,4-тетрагидронафталина, К раствору 2-дипропиламино-8-метилсульфинил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (350 мг, 1,19 ммоля) в трифторуксусной кислоте (20 мл) добавили раствор метилхлорпербензойной кислоты (80%, 518 мг, 2,38 ммоля) в трифторуксусной кислоте (5 мл), Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и поместили на лед, Полученной смеси придали основную реакцию с помощью NH40H и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты соединили, высушивали (Na2504) и сконцентрировали в вакууме до получения исходного названного соединения в виде коричневого масла. После очистки на хроматографической колонке (3% метанола в дихлорметане +NHq0H) получили желаемый продукт в виде светло-оранжевого масла (110 мг, 30%}, Получили малеат, Перекристаллизация его из смеси этанола с диэтиловым эфиром привела к получению бесцветного твердого вещества (70 мг с т,пл.

113-114 С).

Рассчитано для СпН27й025 С Н404

Вычислено, %: С 59,27; Н 7,34; N 3,29.

Найдено, %; С 59,19; H 7.35; N 3,18.

Масс-спектроскопия: 309(З), 283(1), 282(8}, 281(18), 280(100), 209(11), 130(45), ЯМР (СОС1з}: 7,88-7,76 (dd,J=Ç Гц,7Гц, 1Н), 7,36 — 7,12 (м, 2Н), 3,20-2,78 (м, 4Н), 3.08 (S, 3H), 2,64 — 2,38 (м, 4Н), 2,20 — 1,84 (м, 1H), 1,80-1,14 (м, бН), 1,08-0,86 (тЛ=7 Гц, 6Н).

Пример 7,Получение 2-диметиламиноB-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталина, А, 2-Диметиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин. . К раствору 8-бром-2-тетралона (4,5 мг, 20 ммоля) в ацетонитриле (100 мл) добавили раствор ацетата натрия (9,9 мг, 120 ммоля), цианборогидрида натрия (880 мг, 120 ммоля}, диметиламингидрохлорида (9,8 мг, 120 ммоля} и 4А сита (2,0 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Затем реакционную смесь от50

5

45 фильтровывали через слой цеолита и фильтрат поместили в массу из льда и воды. Раствор подкисляли (Н CI) и хорошо экстрагировали дизтиловым эфиром. Оставшийся водный слой имел основную реакцию (NH40H), его хорошо экстрагировали дихлорметаном, Эти органические фазы соединили, высушили (Naz504) и сконцентрировали в вакууме до получения темного масла. После очистки на хроматографической колонке (5% метанола в дихло рметане +NHpOH) получили названное соединение в виде желтого масла (1,5 мг, 300(,).

Масс-спектроскопия; 257(2), 256(10)

255(42), 254(18), 253(42). 252(8), 240(7), 238(8), 174(13), 130(18), 129(40), 128(24), 115(20), 103{21). 84(43), 71(100), 70(68).

ЯМР (СОС1з): 7,55 — 7,18 (м, 1 Н), 7,16 — 6,85 (м, 2Н), 3,2 — 2,43 (м, 6Н), 2,4 (S, 6Н), 2,0 — 1,8 (м, 1Н).

8, 2-Диметиламино-B-тиометил-1,2,3,4тетрагидронафталин, К раствору 2-диметиламино-8-бром1,2,3,4-тетрагидронафталина (760 мг, 3 ммо. ля) в тетрагидрофуране (20 мл) при -70 С добавили н-бутиллитий в гексане (1,6 М, 3,0 мл, 4,8 ммоля). Раствор перемешивали при

-78 С в течение 1 ч. Затем к раствору добавили диметилдисульфид (0,33 мл. 4,1 ммоля) и полученную смесь нагрели до комнатной температуры. Раствор светло-желтого цвета разбавили водой, подкислили (НО) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшуюся водную часть довели до основной реакции с помощью КН40Н и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органические части соединили, высушили (Na>504) и сконцентрировали в вакууме до получения светло-желтого масла. После очистки хроматографией (3% метанола в дихлорметане

+NH40H) получили нужное соединение в виде светло-желтого масла (420 мг, 63%). Образовался гидрохлорид. После перекристаллизации из смеси ацетона с диэтиловым эфиром получили бесцветное кристаллическое твердое вещество с т.пл, 170 С, Рассчитано для С1зН191ч$ HCi:

Вычислено, %. С 60,56; Н 7,82; N 5,43.

Найдено, %: С 60,87: Н 7,94, N 5,43, Масс-спектроскопия: 223(4), 222(10), 221(100), 110(6), 219(1), 177(3), 71(52}, ЯМР.(СОС!з); 7,2 — 6,8 (м, ЗН), 3,05 — 2,48 (м,5Н), 2,45(5, ЗН), 2,40(S, бН), 2,15 — 2,00(м.

1H), l,7-1,5 (м, 1Н).

Пример 8. Получение цис-1-метил-2ди-н-пропиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

А, 1-Метил-8-бром-2-тетралон.

1826966

10

20

35

К раствору 8-бром-2-тетралона (10 мг, 44,4 ммоля) в толуоле (165 мл) добавили пирролидин (б,б мл) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие продукты были отогнаны в вакууме, получили 8-бром3-пирролидино-1,2,-дигидронафталин в виде масла коричневого цвета. К этому маслу в и-диоксане (60 мл) добавили метилйодид (20 мл, 322 ммоля), а полученный раствор перемешивали при температуре кипения в течение 18 ч, Реакционную смесь разбавили водой (60 мл) и уксусной кислотой (3,2 мл) и продолжали нагревание еще дополнительно в течение 3 ч, После этого раствор охладили до комнатной температуры, а летучие продукты отогнали в вакууме. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром, Органические фазы собрали, обьединили, промыли насыщенным водным раствором МаНСОз, высушили

NaZS04 и сконцентрировали в вакууме до получения оранжевого масла. После очистки с помощью хроматографии (33% диэтилового эфира в гексане) получили названное соединение в виде светло-оранжевого масла (6,88 мг, 65%).

ЯМ Р (СООз): 7,48 — 7,28 (м, 1Н). 7,20-6,80 (м, 2Н), 4,0 — 3,67 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 3,40-2,16 (м, 4Н), 1,48-1,28 (d, 3=7,2 Гц, ЗН).

В. Цис-1-метил-2-н-пропиламино-8бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору 8-бром-1-метил-2-тетралона (4,05 мг, 16,9 ммоля) в дихлорметане (60 мл) добавили сульфат магния (3,0 мг, 25 ммоля) и н-пропиламин (2,0 мл, 24,4 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через фильтр с цеолитом, а фильтрат сконцентрировали в вакууме до получения 1-метил-2-н-пропиламино-8бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде остатка темного цвета, ЯМР (СОС1з): 7,56 — 7,24 (м, 1H), 7,20 — 6,80 (м, 2Н), 4,20 — 3,88 (q,J=7,2 Гц, 1Н), 3,56 — 2,0 (м, 6Н), 1,88 — 1,52 (секстет, J=5,4 Гц, 2Н), 1,44-1,32 (d,J=7,2 Гц, ЗН). 1,16-0,84 (t,J.— 5,4

Гц, ЗН).

К раствору ранее полученного темного остатка в тетрагидрофуране (60 мл) добавили цианборогидрид натрия (1,8 мг, 29 ммоля) и раствор насыщали хлористым водородом.

Полученную смесь перемешивали в течение

18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпили в холодную воду (200 мл), довели раствор до сильно основной реакции (NaOH) и перемешивали еще 2 ч.

Затем реакционную смесь подкислили (НС1) и хорошо зкстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшуюся водную фазу довели до основной реакции (NH4OH) и хорошо экстрагировапи дихлорметаном, Эти органические фазы обьединили. высушили (Na S04) и сконцентрировали в вакууме до получения светло-желтого масла. После очистки хроматографически (20% гексана в диэтиловом эфире - NH4OH) получили названное соединение в виде бесцветного масла (1,47 мг.

31%).

ЯМР (СОС!3): 7,4 — 7,19 (м, 1Н), 7,04-6,78 (м, 2Н), 3,60 — 3.08 (м, 1Н). 3,00-2,41 (м, 4Н), 1,90-1,35 (м, 2Н, 1,35 — 0,70 (м, 8Н). транс-Изомер названного соединения был также выделен в виде бесцветного масла (680 мг, 14%).

С. цис-1-Метил-2-ди-н-и ропиламино-8бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору цис-1-метил-2-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1.47 мг, 5,2 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) добавили 1-йодопропан (0,59 мл, 5,8 ммоля) и пористый протон (2,2 мг, 10,4 ммоля) и смесь перемешивали при 50 С в течение 18 ч. Бесцветную суспензию отфильтровывали " и фильтрат сконцентрировали в вакууме до получения светло-желтого масла. После очистки хроматографией (20% диэтилового эфира в гексане+ NH40H получили необходимое соединение в виде бесцветного стекла (330 мг. 20%).

ЯМР (СОС!з): 7,40 — 7,15 (сЫ, J=3,2 Гц. 7,2

Гц, 1Н), 7,0 — 6,68 (м, 2Н), 3,50 — 3,12 (м, 1Н), 3,0 — 2,40 (м, 6Н), 2,0 — 1.68 (м, 2Н), 1,68 — 1,20 (м, 5Н), 1,20 — 1,04 (d, J=7,2 Гц, ЗН), 1,00 — 0,72 (t,J=5,4 Гц, 6Н).

Д, цис-1-Метил-2-ди-н-пропиламино-8тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К раствору цис-1-метил-2-н-дипропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтали ну (330 мг, 1,02 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78 С добавили н-бутиппитий в гексане (1,6 М, 1,1 мл, 1,8 ммоля) и раствор перемешивали при -78 С в течение 1 ч. К желтому раствору добавили диметилдисульфид(0,11 мл, 1,22 ммоля) и раствор подогрели до комнатной температуры, Полученный бесцветный раствор вылили в воду, подкисленную (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшуюся водную фазу довели до основной реакции (NH40H) и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органические экстракты собрали, высушили (NazS04) с концентрировали в вакууме до получения бесцветного масла. После очистки хроматографией (20% диэтилового эфира в гексане +NH4OH) получили необходимое соединение в виде бесцветного вязкого масла (240 мг, 81%). Образовался гидробромид.

После перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получили бесцветное кристап1826966 лическое твердое вещество с т.пл. 149—

150ОC, Рассчитано для СщНщИ$ HBr;

Вычислено, %. С 58,05; Н 8,12; N 3,76.

Найдено, : С 57,84; Н 8,12; N 3,92.

Масс-спектроскопия: 293(1). 292(3), 291(10). 290{2), 266(1), 165(6), 264(20), 262(100), 192(10), 191 (65), 151(25), 144(66), 115(Z8), 72(42), Я М Р (СООз); 7,16 — 6,66 (м, ЗН), 3,56 — 3,12 (м, 1Н), 3,00-2,44 (м, 5Н), 2,40 (д, ЗН), 2,001,68 (м, 2Н), 1,68 — 1,19 (м, 5Н), 1,19-1,10 (d, J=7,2 Гц, ЗН), 1,00-0,70 (t, J=7,2 Гц, 6Н).

П-р и м е р 9. Получение (R)-2-ди-н-пропиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталина и ($)-2-ди-н-пропиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафтэлина.

A. N- (1-(4 -Нитрофенил)атил )-И-(8бром-2-тетралин)-амин.

Раствор 50 г Иа2СОз в 300 мл воды использовали для превращения 66 г (0,30 мол я) гидро хлор ида (S)-(a-метил-4

-нитробензиламина) в его свободное основание, Свободное основание экстрагировали в CHgCb. Затем этот растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в

700 мл ацетонитрила. K этому раствору последовательно добавили 4,5 мл (0,08 моля)

НОАС, 4,9 г (0,08 моля) ИаСИВНз, 65 r (0,29 моля) 8-бром-2-тетралона и 20 r ЗА молекулярных сит. Смесь перемешивали в токе азота в течение 16 ч, После этого еще добавили 31,4 г (0,50 молл) ИаСИВНз, затем 13,5 мл (0,24 моля) НОАС, Спустя 4 ч, добавили еще 2 мл НОАС, затем с интервалами в 2 ч еще дважды добавляли его. После перемешивания еще 16 ч смесь отфильтровали, большую часть ацетонитрила удалили в вакууме. Оставшуюся смесь вылили в холодный раствора Иа2СОз и экстрагировали

СН2С!2. Экстракт промыли ИаС1 раствором и высушили над Neg$04, СН2О2 выпарили, оставшийся продукт был вязким маслом коричневого цвета. Сырой продукт поместили в 300 мл эфира, а затем экстрагировали в раствор, состоящий из 50 r винной кислоты в 1,5 л 30 íîãî раствора метанола в воде, Водный слой дважды промыли свежей порцией азота, затем довели до основной реакции с помощью насыщенного раствора

Иа2СОз и экстрагировали в CH2CI2. Этот экстракт промыли NaCI и высушили над

NazSO4. После удаления растворителя в вакууме оставшийся продукт представлял собой янтарное масло в количестве 84,9 г(78% выход), которое, по данным ЯМР, оказалось чистым, В. N- (1-(4 -Нитрофенил)этил )-N-8брам-2-тетралинпропионамиды.

Соединение, полученное в части А(84,9 г, 0,23 моля) растворили в 1 л CH2CI2. Этот раствор обработали 71 мл (0,51 моля) триэтиламина, а затем медленно добавили 42.мл

5 (0,48 моля) пропионилхлорида. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем ее обработали холодным раствором Иа2СОз. После интенсивного перемешивания в течение 3 ч отделили слой CkzCI2. Этот раствор промы10 ли водным раствором винной кислоты, а затем раствором Иа2СОз. После высушиавния над Иа2$04 CHgClg выпарили и получили 101

r сырых смеси диастереоизомеров амидов.

Диастереоизомеры разделили хроматогра15 фически с 20-30 г насадки на системе HP С, в которой использовали колонки, содержащие около 400 г силикагеля (Prep. 500). Систему растворителей постепенно меняли от чистого толуола до 20% ЕюАС в толуоле, 20 Полный вес первого диастереоизомера (S, R) из колонки был 49,6 г, Второй диастереоизомер весил 40,6 г, Оба стереоизомера представляли собой вязкие масла, оба содержали около 2 толуола. Удовлетвори25 тельные результаты анализа получены для

S, S -диастереоизомера после сушки в жестких условиях небольшого образца, Завышенное содержание углерода и заниженное — брома в образце S,R-диастереоизомера

30 подтверждало, что следы растворителя оставались даже после сушки. Выходы двух диастереоизомеров примерно составляли ,48 и 40 соответственно. (S, R)-Диастереаизомер:

OR: рефрактометрия: (a))+9,40(c=10, МеОН), Рассчитано для С21Н23ВгИ203:

Вычислено, %; С 58,48; Н 5,38; N 6,49;

Br 18,53.

Найдено, %: С 60,07; Н 5,61; N 6,28; Br

17,76, Масс-спектроскопия: 433(1), 431(1), 361(3), 359{3), 210(100), 208(100), I29(67), 45

57(54).

УФ-спектроскопия (EtOH) 4акс

271нм(с. 9600},ИКС {CHCI3): 4 акс 1642 см (S. $)-Диастереоизомер:

Оптическая рефрактометрия: OR (a)P114 (c=10, MeOH).

Рассчитано для C21H23BrN203:

Вычислено, : С 58,48; Н 5.38; 6,49; N

18,53.

Найдено, : С 58,66; Н 5,43; 6,47; N

18,33.

Масс-спектроскопия: 433(1), 431(1), 361(5). 359(5), 210{100), 208(100). 129(99), 57(92), УФ-спектроскопия(Е ОН}, 1 макс. 273 нм (е 9000).

1826966

И КС(СН С!з): Л макс 1 642 cM

С. (S,R)-N- (1-(4 -Нитрофенил)этил )-N-(8бром-2-тетралин-1-пропиламин.

Раствор 49 r (0,114 моля) S,R-диастереоизомера иэ части В в 200 мл ТГФ постепенно добавили к 230 мл охлаждаемого льдом борана в ТГФ. Затем раствор кипятили с обратным холодильникам в токе азота в течение 2 ч, После этого раствор охладили и тщательно обработали 100 мл МеОН. Этот раствор перемешивали в течение 1 ч. Ðàñтворитель выпаривали в вакууме, а остаток поместили в смесь 250 мл ДМСО и 30 мл воды. Этот раствор нагрели на паровой бане в течение 1 ч. Затем его охладили и экстрагировали CHzClz. Экстракты промыли йаВ раствором и высушили над NazSO<. СН2С12 выпарили и сырое свободную основу превратили в хлорид путем растворения в 1 л эфира и добавления 50 мм 2,6 M HCI e эфир.

Соль собрали и промыли свежим эфиром.

Высушенную соль после взвешивания (50,4

r, 97% выход) анализировали, анализ удовлетворительный, Оптическая рефрактометрия: OR (a)6+28 (c=10, МеОН).

Рассчитано для C21H25BrN2O2 НС1:

Вычислено, С 15,58; Н 5.78; N 6,17; О

7,8; Вг 17,61, Найдено, : С 55,32; Н 5,94; N 5,97; CI

7,61; Br 17,33.

Масс-спектроскопия: 418(14), 416(15), 389(73), 387(71), 240(61), 238(68), 130(100), 104(59).

УФ-спектроскопия (EtOH): Л макс 267 нм

{ ИОООО).

Д. (S,S)-N- j1-(4- Нитрофенил)атил)-N-(8бром-2-тетрал ин) и роп иламин.

Методика восстановления, описанная в части С, была использована для восстановления 40 г(0,093 моля) S,S-диастероизомера иэ аналогичного амида. С помощью элементного анализа было установлено, что сырой хлорид, полученный с выходом 98 был незначительно загрязнен примесями.

Оптическая рефрактометрия: (а)о -94 (с-10, МеОН)

Рассчитано для Cz

Вычислено, %: С 55,58; Р 5,78; N 6,17.

Найдено, : С 55,13; Н 5,94; N 5,69.

Масс-спектроскопия: 418(21), 416(20), 389(89). 387(78), 240(54), 238(57), 130(100), 104(74).

УФ-спектроскопия (EtOH): Л макс 269 нм (ИОООО), E. (R)-8-Бром-2-(й-пропиламино)-тетралин.

Раствор 12,5 г (27,6 ммолей) соли HCI из части С (S,R-диастереоизомер) в 200 мл МеОН гидрогенизировали в течение 8 ч при давлении 40 pSI с использованием в качестве

5 катализатора 0,5 г сульфидной 5%-ной платины на углероде. После того, как катализатор отфильтровали, большая часть МеОН выпарилась в вакууме без нагревания. После отмывки метанольной пасты эфиром то, что

10 осталось, представляло собой соль-гидрохлорид названного соединения 6,55 г (с выходом 78%). Получили удовлетворительный анализ даже без дальнейшей очистки.

Оптическая рефракция: (a)7f +54 (С=8, МеОН).

Рассчитано для С1зН>sBrN НCI:

Вычислено. %: С 51,25; Н 6,29; N 6,40; Br

26,23; С! 11,64.

Найдено, %: С 51,48; H 6,41; N 4,47; Br

20 26 25 О 11 63

Масс-спектроскопия: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66). 211(30). 209(34), 130(85).

46(100).

AMP(DMSOdo): д 0,97 (t, ЗН), 1,71 (сек25 стет, 2Н), 1,79 (секстет. 1Н), 2,27(широкая, d, 1Н), 2,75 (qt, 1H), 2,88 (широкая t, 2Н), 2,96 (много пиков, 2Н). 3,25 (qt, 1 Н), 3,48 (широкая, много пиков, 1Н), 7,12 (t, 1Н), 7,18 (d, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 9,19 (широкая S, 2Н).

F. (S)-8-Бром-2-(n-пропиламино)тетралин.

Гидрогениэация соли, MCI гидрохлорида, S,S-диастереоизомера амида из части 0 способом, аналогичным тому, который опи35 сан выше, привело к получению соли, гидрохлорида. с выходом 94% названного соединения. В этом случае сырой продукт содержал незначительные примеси, Маленький образец был перекристаллизован из

40 PrOH для анализа, Оптическая рефрактометрия: (а)О -54 . (c=10, МеОН), Рассчитано для С зНщ BrN HCI:

Вычислено, %: С 51,25; Н 6.29; N 4,60; Br

26,23; CI 11,64, Найдено, С 51,31; Н 6,30; N 4,41; Br

26.44; CI 11.81.

Масс-спектроскопия: 269(24), 267(23), 50 240(63), 238(66), 211(30), 209(34), 130(85), 56(1 00).

ЯМР (DMSOdg): д 0,97 (t, ЗН), 1,71 (секстет, 2H), 1,79 (секстет, 1Н), 2,27 (широкая d, 1Н), 2,75 {qt, 1Н), 2,88 (широкая t, 2Н), 2,96

55 (много пиков, 2Н), 3,25(qt, 1Н), 3,48 (широкая. многого пиков, 1Н), 7,12 (t, 1Н), 7,18 (d, 1Н), 7,49 {d, 1П} 9,19 {широкая, $, 2Н).

G. (S)-8-Бром-N,N-дипропил-2-аминотетралин.

1826966

К раствору (S) -8-бром-N-пропил-2-аминотетралина (5.0 мг, 18,6 ммоля), полученного в части Г в ацетонитриле (75 мл) добавили н-пропилйодид (3,0 мл, 31 ммоль), затем растертый в порошок карбонат калия (4,0 мг, 29 ммоля) и реакционную смесь перемешивали целую неделю при 50 С. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме до получения желтого масла.

После очистки хроматографически (2:1 гексан + диэтиловый эфир + NH4OH) получили названное соединение в виде бесцветного масла (3,6 мг, 62о ), AMP (СОС!з); д7,39 (J=8,01 Гц, IH). 6,98 (м, 2 Н), 2,90 (м, 4Н), 2,53 (M, 5Н), 2,02 (м, 1Н), 1,50 (м, 5Н), 0,91 (t, j=7,30 Гц, 6Н), Н. (R)-8-Бром-N, N-дипропил-2-ам и нотетралин. (R)-8-Бром-N-пропил-2-аминотетралин (10,5 мг, 39,2 ммоля), который получен в части

Е, обработали, как описано в части, для получения бесцветного масла,(9,6 мг, 80%).

ЯМР-спектр, полученный для этого соединения, был идентичен спектру, снятому для соединения, полученного в части.

1. (S)-8-Тиометил-N,N-дипропил-2-амин отетралингидрохл орид.

К раствору (S)-8-Бром-N,N-дипропил-2аминотетралина (16,4 мг. 52,9 ммоля), полученного s части G, в тетрагидрофуране (400 мл ) и ри -78 С до бавл я ли раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 39.7 мл, 63,5 ммоля) и раствор перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. К этому раствору затем добавили диметилдисульфид (9 мл, 100 ммолей) и реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры, Затем реакционную смесь разбавили водой и подкислили 10 -ной соляной кислотой. Затем водную смесь экстрагировали один раз диэтиловым эфиром и эфирную фазу отбросили.

Оставшуюся водную часть довели до сильно основной реакции с помощью гидроксида аммония, а затем экстрагировали хорошо дихлорметаном. Органические экстракты собрали, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме для получения желтого масла. После очистки хроматографией (2: I гексан;диэтиловый эфир+ИН4ОН) получили светло-желтое масло. Это масло в диэтиловом эфире превратили в гидрохлорид. После кристаллизации (из смеси этанол-диэтиловый эфир) получили названное соединение в.виде бесцветного кристаллического твердого вещества (11,7 мг, 70 $ т.пл. 178,5 — 180 С).

Оптическая рефрактометрия: (а) 1

Hz0)=-65,14о, l

Рассчитано С17 Hz7 NS HCI

Вычислено, ; С 65,04; Н 8,99; N 4,46, Найдено, o, С 65 32, Н 9,13; N 4,48.

Масс-спектроскопия: 378(6). 277(19).

250(7), 249(20), 248(100), 179(18), 178(23), 177(67), 130(47), 129(39), 128(32).

ЯМР(СЭС1з): д 7,13 (t; J=9 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=9 Гц, 1Н), 6,90 (d, Л=Гц, 1Н), 2,95 (м, 4Н), 2,50 (м, 5Н), 2,48 (S, ЗН), 2,03 {м, 1 Х), 1,54 (м, 10 5Н). 0,92 (1„1=.6 Гц, 6Н).

J, (Я)-8-Тиометил-N,N-дипропил-2-аминотетралингидрохлорид;

Я-8-Бром-N,N-дипропил-2- аминотетралин (17 мг, 54,8 ммоля), полученного в части

15 Н, обработали, как описано в части 1, для получения названного соединения в виде бесцветных кристаллического твердого вещества (10,5 мг, 61, т.пл. 177,5-178.5 С).

Оптическая рефрактометрия; (а) о

20 (HzO)=+64 85

Рассчитано для C17H27NS HCI:

Вычислено, :С 65,04; Н 8,99; N 4,46.

Найдено, 7,: С 65;32; Н 9,02; N 4,50;

Пример 10. Получение 3-(Д-н-пропи25 ламина)(5-метилтиохраман)-гидрохлорида.

А. Аллил-3-бромфениловый эфир, Это соединение было синтезировано с

91%-ным выходом из З-бромфенола.

В. 2-Аллил-3-бромфенол.

Названное соединение было синтезировано из аллил-3-бромфенилового эфира путем перегруппировки Клайзена в диметиланилине.

С. 2-Алилл-3-(карбоксиметокси)бром35 бензол.

К раствору продукта, полученного в части В (15,2 мг, 71,4 ммоля) в ацетонитриле (350 мл) добавили этилхлорформиат (9,6 мг, 78,5 ммоля) и карбонат калия (19,7 мг, 143 ммоля), 40 Реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 66 ч, По прошествии этого времени реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали в вакууме для получения продукта в виде светло-желтого масла, После

45 очистки хроматографически (1:1 гексан:диэтиловый эфир) получили нужное соединение в виде бесцветного масла (16,6 мг, 78 ).

ЯМР (СОС1з): д 7,22 {d,J=8,051 Гц, 1Н), 7,03 (т,.1=8,12 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=8,26 Гц, 1Н), 50 6,00 (м, 1Н), 5,02 (м 2Н), 4,64 (s, 2Н), 4,27 (ц, J=7,22 Гц, 2Н), 3,67 (d, J=6,25 Гц, 2Н), 1,30 (t, .)7,08 Гц, ЗН), Д. 2-Формилметил-3-(ка рбоксиметокси)бромбензол.

Раствор продукта, полученного в части С

{16,6 мг, 55,5 ммоля) в абсолютном этаноле (500 мл) охладили до -78 С, а затем в реакционную смесь барботировали озон, Спустя

20 мин раствор стал светло-синим и все исходные вещества были израсходованы (Т С

1826966

1;1 гексан:диэтиловый эфир). Реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. При этой температуре высадилось бесцветное твердое вещество, суспензию опять охладили до -78 C. По каплям добавили диметилсульфид (7,3 мл, 100 ммоля). а затем реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Летучие вещества испарили в вакууме и получили названное соединение в виде светло-желтого масла (18,3 мг, 100 ).

ИКС (в тонкой пленке): 1022,5, 1073,1, 1189,7, 1203,7, 1203,7, 1725,5 1754,7 см

Масс-спектроскопия: 302(100), 309(90).

ЯМР (СОС!з): д9,70 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,06

Гц, 1Н). 7.11 (t, J=8,16 Гц, 1H), 6,74 (d, J=7,14

Гц, 2Н), 4,00(s, 2Н), 1,26(t, J=6,81 Гц, ЗН).

Е. 2-Карбоксиметил-3-(этоксикарбонилметокси)бромбензол.

К сырому продукту, полученному в части

Д, в количестве около 55 ммолей в ацетоне (300 мл) добавляли реагент Джонса до тех пор, пока раствор продолжал оставаться ярко-оранжевым. Когда температуру постепенно повысили до температуры кипения, образовалось темно-зеленое твердое вещество. Добавили изапропанол, чтобы разрушить избыток триоксида хрома, а затем реакционную смесь разбавили водой и хорошо экстрагировали дизтиловым эфиром.

Эфирный слой собрали, а затем хорошо промыли водой. Оставшийся эфирный слой экстрагировали трижды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Затем эти экстракты довели до сильно кислотной реакции с помощью 10 -ной соляной кислоты и хороша экстрагировали смесь хлороформ:изопропанол(3:1).. Объединенные органические экстракты затем промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме для получения названного соединения в виде желтого вязкого масла (12,3 мг, 71%).

ИКС (в тонкой пленке): 1191,1. 1205,8:

1278,8, 1449,3, 1665.3, 1574,6, 1171,1, 1739,3, 1754,8 см

Масс-спектроскопия: 318(100), 316(90).

ЯМР (C0Og): д 7,26 (d,J=8,14 Гц, 1Н). 7,12 (t,J=8,17 Гц. 1Н), 6,75(d.J=8,12 Гц, 1H). 4,66(s, 2H), 4,25 (q, 3=6,84 Гц, 2Н), 4,04 (s, 2Н), 1,29 (t.J-7,22 Гц. ЗН).

F. 2-Карбоксиметил-3-(карбоксиметокси)брамбензол, диэтиловый эфир.

Раствор продукта, полученного в части Е (12,3 мг, 38,8 ммоля) в абсолютном этаноле (400 мл) насыщали хлористым водородом, раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Летучие продукты удалили в вакууме для получения масла светло-коричневого цвета. После очистки хроматографически (1:1) гексан:диэтиловый эфир) получили необходимое соединение в виде бесцветного масла (12,4 мг, 93%).

ЯМР (СООз): д7,24 (d,J=8,09 Гц, 1Н), 7,10 (i,j=8,53 Гц, 1Н), 6,73 (б, J=8,13 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8,13 Гц, 1Н), 4,63 (s, 2Н), 4.21 (м, 4Н), 3,97 (s, 2Н), 1,27 (м, 6Н).

Смесь 4-этоксикарбонил-5-бром-3-хро10 манона и 2-этоксикарбонил-5-бром-3-хроманона.

Раствор диэфира, полученного в части Г. (6 мг, 17,4 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл

) добавили по каплям к раствору трет-буток15 сида калия (3,90 мг, 34,8 ммоля) в тетрагидрофуране (200 мл). Реакционную смесь сразу поместили на лед и раствор подкислили с помощью 10 -ной соляной кислоты.

Затем смесь экстрагировали диэтиловым

20 эфиром. Органические фазы собрали, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме до получения твердого вещества желтого цвета. После очи25 стки хроматографически (1:1 гексан:диэтиловый эфир) получили два соединения, 2-Этоксикарбонил-5-бром-3-хроманон выделили в виде бесцветных кристаллов (1,3 мг).

ЯМР (СОС!з) д 7,25 (d,J=8,10 Гц, 1H), 7,05

3Q (м, 2 Н), 4.42 (q,J=6,84 Гц. 2 Н). 3,70 (s, 2 H), 1,58 (Br, S, 1Н), 1.42 (t,J=7,10 Гц, ЗН).

4-Этоксикарбонил-5-бром-3-хроманон был выделен в виде вязкого масла светложелтого цвета (1,7 мг), 35 . ЯМР (СООз): д7,26 (d,J=8,14 Гц, 1Н), 7,18 (М=8.18 Гц. 1Н), 7.04 (d,J=8,12 Гц, 1Н), 4,90 (s, 1Н), 4,75 (d,J=16 Гц, 1Н), 4,22 (м, ЗН), 1,27 (t,J=7,05 Гц, ЗН).

Общий выход кристаллических прадук40 тов составлял 3,0 мг (58 ).

Н, 5-Бром-3-хроманон.

Суспензию 2-этоксикарбонил-5-бром-3хроманона (300 мг, 1 ммоль) в метаноле (5 мл) и 10 -ную соляную кислоту(3 мл) нагревали

45 при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Все твердые вещества не растворялись, поэтому добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) и нагревание продолжали еще в течение 18 ч, Реакци50 онную смесь разбавили водой и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные слои собрали, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме до получения желтого стекла. После очистки

55 хроматографически (1:1 гексан:эфир) получили названное соединение в виде светложелтого стекла (120 мг, 53%).

RMP (СООз): д 7,32 (d,J=8,08 Гц. 1 Н) 7,12 (t, 8,19 Гц, 1Н). 7,02 (d,J=8,05 Гц, 1Н), 4,41 (s, 2Н), 3,69 (s, 1Н).

1826966

1. 5-Бром-3-ди-н-пропил-3-аминохроман, К раствору продукта, полученного в части Н (620 мг, 2,73 ммоля) в талуоле (20 мл) добавляли дипрапиламин (0,7 мл, 6 ммоль) и н-талуалсульфокислоту (100 мг, 0,52 ммоля) и смесь нагрели при температуре кипения с обратным холодильником при постоянном отводе воды (с помощью сифона Дина-Старка). Сп