Способ получения производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей

Патент 1826968

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование: в качестве веществ обладающих действием на центральную нервную систему. Сущность изобретения: продукт: производные 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина общей ф-лы R, « Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина формулы R N где RI и Ra Н или галоген; Рз - группа -NQN-R , где R4 - фенил; С1-С4 алкилфенил или 2-пиридинил; или Ra - группа С -О% где Rs и RS - ОН, галоидфенил или СРз-фенил, р(или Хк§ 1-фенил-4-кето-5-имидазолидинил или 2-кето-1-бензоимидазолидинил, или их соли. Реагент I: где Y - галоген, тозилокси или мезилокси. Реагент 2: . Условия реакции: в среде органического растворителя при 90°С. При необходимости переводят в соль. 3 табл. где RI и Ra, независимо друг от друга, атом водорода или галогена; Ra - группа 00 ю О О о 00 CJ -NQN-R,, , в которой R.I представляет собой ОГ незамещенный фенилькый радикал или фенильный радикал, замещенный С1-С4алкоксильной группой, или R4 представляет собой 2-пиридинильный радикал; или Рз - группа

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 ц, (21}4742290/04 (86) РСТ/Е P 89/00130 (13.02.89) (22) 12,10,89 (46) 07.07,93. Бюл. М 25 (31) 8803419 (32) 15.02.88 (33) GB (71) Фармиталиа Карло Зрба С,г.А. (IT) (72) Марио Вараси, Пьеро Меллони, Мариа

Антониэтта Червини, Альберто Бонсиньори и Роберто Коммиссо (IT} (56) Патентная заявка Великобритании М

2080791А, кл. С 07 0 265/36, опубл. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3-ДИГИДР0-1,4-БЕНЗОКСАЗИНА В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ В ВИДЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ,ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ OPMFMJIEMbfX СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве веществ обладающих действием на центральную нервную систему. Сущность изобретения: продукт: производные 2,3-дигидро-1,4-бензоксэзина общей ф-лы R, hr.", Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных

2,3-дигидро-1,4-бензоксазина формулы.. Ж „, 1826968 А3 (Я)ю С 07 О 265/36//А 61 К 31/535 где В1 и В2 = Н или галоген; R3 вЂ” группа

-иО-я„где R4 вЂ” фенил; Ci-С4 алкилфенил или 2-пиридинил; или Вз вЂ” группа . - .яв (p ° -К У °

3 где ЙБ u Rs вЂ” ОН, галоидфенил или СРз-фенил, или Х®=1-фенил-4-кето-5-имидаэолидинил или 2-кето-1-бенэоимидаэолидинил, или их соли. Реагент I: где Y вЂ” галоген, тозилокси или мезилокси, Реагент 2. Н-Ъз, Условия реакции: в среде органического растворителя при 90 С. При необходимости переводят в соль. 3 табл. где R1 и Rz, независимо друг от друга, атом водорода или галогена: Яз вЂ” группа

-н(-я, в которой R4 представляет собой незамещенный фенильный радикал или фенильный радикал, замещенный С1-С4 алкоксильной группой, или R4 представляет собой

2-пиридинильный радикал; или Вз вЂ” группа

1826968, в которой каждая из групп Rg u S

Rg, независимо друг от друга, представляет собой гидроксильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена или трифторметильной группой, или Rs u Вв вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил-4-кето-5имидазолидинильную или 2-кето-1-бензоимидазолинильную группу, в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают действием на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине.

Атом галогена представляет собой, например, хлор, бром или фтор, предпочтительно фтор.

С вЂ” Ca-алкоксильные группы могут быть группами с разветвленной или неразветвленной цепью.

С вЂ” C4-алкоксильная группа представляет собой, например, метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную или трет-бутоксильную группу, более предпочтительно метоксильную или этоксил ьную группу.

Rg u йв вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил4-кето-5-имидазолидинильную группу, что дает, например, 1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-оновую систему конденсированных ядер, т.е. в которой фенильное кольцо не замещено или замещено 1-3 заместителями, независимо друг от друга. выбранными из гидрокси, галогена, C>-s-алкила и трифторметила, а атом азота в положении 1 имидаэолидиноаого кольца может быть незамещенным или замещенным С -в-алкилом, фенилом или фенил вЂ” C >-6-алкилом.

Фармацевтически применимые соли соединений формулы включают соли, образованные с такими неорганическими кислотами, KBK азотная, хлористоводородная или серная, или с такими органическими кислотами, как лимонная, яблочная, малеиновая, миндальная, винная. фумаровая или метансульфокислота.

Примерами особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения могут служить следующие вещества:

2-(4-(4-фторфен ил)-4-гидрокси-пипери5 дин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1, 4-бенэоксазин; 2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)дека10 н-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2;3-дигидро-4Н

-1,4-бензоксазин;

2-(1-фенил-1,3.8-триазаспира(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-фе нил-7-фтор-2.3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

15 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4.5)декан-4-он-8-ил)-метил-4(4-фто рфе н ил)-2,3-дигидро-4Н-1.4-бенэоксазин;

2-(1-фенил-1,3.8-триаэаспиро(4,5) декан4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-7-фто р-2, 20 З-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин;

2-(4-(3-трифторметил-фен ил)-4-гидрокси-пипериди н-1-ил)-метил-4-фен ил-2,3-дигидро-.4 Н-1,4-бен зоксазин;

2(4-(3-трифторметил-фенил}4-гидрок

25 си-пиперидин-1-ил)-метил-4-(4-фторфенил)

-2.3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаэин;

2-(4-(трифторметил-фенил)-4-гидрокси

-пиперидин-1-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-2, З-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин; и

30 2(4-(3-трифторметил-фенил)-4-гидрок. си-пиперидин-1-ил)метил-4-(4-фторфенил)7-фтор-2.3-ди гидро-4Н-1,4-бензо кса зин; главным образом в виде энантиомеров, а также фармацевтически применимые соли

35 таких соединений, Целью изобретения является получение новых производных ряда 2,3-дигидро-1,4бензоксазина, обладающих более высокой психотропной активностью в этом ряду сое40 динений.

Эта цель достигается основанным на известной реакции алкилирования аминов настоящим способом, который заключается в том, что соединение формулы (2

50 .. )., (О где R> и Rz имеют указанные значения и Y означает остаток реакционноспособного сложного эфира или атом галогена, подвер55 гают взаимодействию с соединением формулы

Н-Rg; (И 1) где йз имеет указанные значения. и выделяют продукт в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров, в с801826968

55 бодном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Когда Y представляет собой остаток реакционноспособного простого эфира. он .предпочтительно является суньфонатной группой, более предпочтительно вЂ” 0-мезильной или -0-тоэильной группой. Когда Y представляет собой атом галогена, он предпочтительно является хлором или бромом.

Реакцию между соединением формулы II u соединением формулы III можно проводить, например, в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, в присутствии неорганическою основания, например карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия, при температурах, как правило, от около

20 С до температуры кипения используемого растворителя, и с временем реакции, как правило, от 1 ч до около 10 ч.

Альтернативой использованию неорганического основания является добавление избытка участвующего в реакции соединения формулы !!!.

Соединение формулы может быть превращено в другое соединение формулы I.

Так, например, свободная гидроксильная группа может быть этерифицирована подходящим галоидным алкилом в присутствии такого основания, как Na0H, KOH. Иа СОз, КрСОз, NaH, NaNH2, метилат натрия или этилат натрия в среде растворителя, выбранного из группы, состоящей, например, из метанола, этанола, диоксана, ацетона. диметилформамида, гексаметилфосфоротриамида, тетрагидрофурана, воды или их смесей. Кроме этого, заэтерифицированная гидроксильная группа может быть превращена в свободную гидроксильную группу, например, путем обработки гидрохлоридом пиридина или такой сильной кислотой, как

HBr или Hl, или кислотой Льюиса, такой как

А!С!з или В Вгз, либо солью щелочного тиола.

Кроме этого можно проводить получение соли соединения формулы I, а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные иэомеры.

Так, например, разделение смеси оптических изомеров на индивидуальные изомеры можно осуществлять образованием соли из оптически активной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией или этерификацией в присутствии оптически активного кислотного производного и разделением диастереоизомеров.

Так, например. разделение геометрических изомеров можно осуществлять путем фракционной кристаллизации или методами хроматографии на колонке.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин (3 г; 13,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(метансульфонилокси)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н

-1,4-бензоксазина (1,76 г; 5,51 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов до 90"С.

После охлаждения добавляют воду (150 мл) и продукт дважды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой дважды промывают водой (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате выпаривания растворителя получают 2 г остатка в виде масла, который очищают методом колонной флеш-хроматографии на силикагеле с использованием системы хлороформ/метанол/ 30% гидроксида аммония = 100, 0,1 в качестве элюанта, в результате чего получают 1,7 r чистого маслянистого продукта (выход 65%), Чистый продукт переносят в 10 мл этилацетата и обрабатывают при 0 С э,илацетатным раствором, насыщенным газообразной хлористоводородной кислотой, в результате чего получают 2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-пипериди н-1-ил)-метил-4-фен ил-2,3-ди гидро4Н-1,4- бензоксазин гидрохлорид в виде белых кристаллов; т,пл. 252 вЂ” 255 С.

По аналогичной методике получают следующие соединения в виде свободного основания или его соли:

1-(4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)

-метил-4-фен ил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бен зоксаэин 2,5 HCI, т.пл. 240 вЂ” 247 С;

2-(4-(2-и и разин ил)-пи перази н-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-ди гидро-4 Н-1,4-бенэоксаэин 2.5 Н С!, т.пл. 255 С (разл.);

2-(4-(3-хлорфенил)-пи пера зин-1-ил)-ме тил-4-фен ил-2,3-ди гидро-4 Н-1,4-бензоксаэ ин 2НС!, т.пл. 220 С(разл.);

2-(N-метиламинометил)-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-бензоксазин HCI, т.пл. 190 (раэл.);

2- !4-(2-пиридил)-пипераэин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин 2HCI, т.пл. 120 С (раэл.);

2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин- 2 Н CI, т.пл. 220-223 С;

2-(N-морфолинометил)-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 223 вЂ” 227 С;

2-(N-пропиламинометил)-4-фенил-2,3дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин HCI, т, пл. 217219 С;

2-аминометил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н

-1,4-бензоксазин HCI, т.пл. 253 вЂ” 257 С;

1826968

2-хлорметил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-б- 50

2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил) -метил-4-фенил-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаэин;

2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидр о-4Н-1,4-бензоксазин;

2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3

-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-(4-(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро4Н- 1,4-бензоксазин HCI, т.пл. 185-188"С;

2- (4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)метил-4-фен ил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаэин-2НО, т.пл, 235-238 С;

2- (4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)метил-4-фен ил-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4бензоксазин;

2- (4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3-дигидро

-4Н-1,4-бензоксазин;

2- (4-(2-метокси фен ил)-и ипе разин-1-ил)метил-4-(4фторфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4 бензоксазин;

2- (4-(3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 260 С (разл.) a виде гидрохлорида;

2-(4-(3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2, 3-дигидро -4Н-1,4-бензоксазин;

2- (4-(3-трифторметилфенил)-4-гидрок си и и периди н-1-ил)-метил-4-фен ил-7-фтор

-2,3-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин. и

2- (4-(3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-метил-4-(4-фторфенил)

-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

Пример 2, В соответствии с методикой примера 1 и с использованием подходящих кислот получают следующие соединения;

2-(N, N-дипропиламинометил}-4-фенил2,3-дигидро-4 Н-1,4- бенэоксаэин фумарат, т.пл. 109 вЂ” 1.13 С;

2-(N, N-диметиламинометил)-4-фенил2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин фумарат, т.пл. 109 С (разл.).

Пример 3. 1-Фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-он (2,03 г; 8,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору ензоксазина (1,29 г; 4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 8 часов при 90 С. После охлаждения добавляют воду (100 мл) и продукт экстрагируют дважды этилацетатом {80 мл}. Органический слой дважды промывают водой (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Твердый остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении. очищают методом

45 колонной флеш-хроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюанта смеси гексан/ацетон=9/1, в результате чего получают 0,7 г чистого 2-(1-фенил-1.3,8-триазаспиро(4,5)декан-5-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазина, выход

37%, т.пл. 191 вЂ” 193 С.

По аналогичной методике получают следующие соединения:

2-(4-(4-фто рфе н ил)-4-гид рокс и и и пер ид ин-1-ил)-метил-4-фенил-2 3-дигидро-4Н-1,4

-бензоксазин, т.пл. 105 С;

2-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-4Н- t,4-бенэоксаэин;

2(4(4-фторфенил)-4-гидроксипипериди н-1-ил)-метил-4-(4-ф торфе н ил)-2,3-ди гидр о-4 H-1.4-бензоксазин;

2-(4-(4-фто р фен ил)-4-гидро к си и и и е рид ин-1-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3

-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-(4-{2-кето-1-бензоимидаэолинил)-пи перидин-1-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-2,3-д игидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-(4-(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пиперидин-1-ua)-метил-4-(4-фторфенил)-2.3дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-(4-(2-кето-1-бензоимидазол инил)-пи периди н-1-ил)-метил-4-(4-фто рфен ил}-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин:

2-(4-(2-метокси фен ил)-и и и е разин-1-ил)

-метил-4-(4-фторфен ил)-2,3-ди гидро-4 Н-1,4

-бенэоксазин;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)дека н-4-он-8-ил)-метил-4-фен ил-7-фто р-2,3-ди г идро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл, 198-200 С;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)дека н-4-он-8-ил}-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-ди гидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 280 С (разл .). в виде гидрохлорида и

2-(1-фенил-1,3.8-триазаспиро(4,5)дека н-4-он-8-ил) метил-4-(4-фторфе н ил)-7-фтор

-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 288292ОС в виде гидрохлорида.

Пример 4. Следуя методикам описанным в примерах 1 и 3 и используя чистое оптически активное соединение формулы 11, получают следующие соединения: (+) 2-(1-фенил-1,3,8-триаэаспиро(4.5)декан-4-Он 8-ил)-.метил-4-фенил-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин,(а)Ь =+37,5 (СНС!з); (-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин, (а) =-37,4(СНС!з); (+) 2-(1-фен ил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)

-2,3-ди гидро-4Н- l,4-бензоксаэин; (-) 2-(1-фенил-1,3.,8-т риазас пи ро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-д

1826968

55 игидро-4Н-1,4-бензоксазин; и (+) 2-(4-(3трифторметил-фенил}-4-гидрокси-пиперидин1-ил)-метил-4-фен ил-2,3-ди гидро-4Н-1,4-б ензоксазин.

Пример 5, Таблетки массой 150 мг, содержащие по 50 мг активного соединения, получают следующим образом:

Состав (на 10 тыс. таблеток), r

2-(1-cD е н ил-1,3,8-триаза с и иро(4,5)дека н-4-он-8-ил) метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин 500

Лактоза 710

Пшеничный крахмал 237,5

Порошкообразный тальк 37,5

Стеарат магния 19

Смешивают 2-(1-фенил-1,3,8-триаэаси и ро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2, З-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, лактозу и половину пшеничного крахмала; затем смесь пропускают через сито с отверстиями

0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл), Полученную в результате пасту используют для грануляции порошка, Гранулы сушат, пропускают через сито с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, смесь тщательно перемешивают и формуют в таблетки с использованием штампа диаметром 8 мм, Соединения изобретения проявляютактивность в отношении центральной нервной системы (ЦНС), особенно в качестве

ЦНС депрессантов, т.е. в качестве транквилизаторов (нейтролептиков} и могут использоваться в терапевтической практике, например, при лечении психических расстройств и маниакально-депрессивных состояний, для борьбы с тошнотой и рвотой, для снятия беспокойства и мрачных состояний перед хирургическими операциями, послехирургических психозов, черезмерной возбудимости, возбуждения после инфаркта миокарда, для регулирования поведенческих симптомов в ходе интенсивного лечения, а также бредового состояния и слабоумия у пациентов, больных СПИДом, Кроме этого. вследствие высоких антидопаминовых "âîéñòâ таких соединений, связанных с каталептогенной активностью, атакж,е их мощной активностью а ингибировании связывания серотонинового 5НТ рецептора, соединения настоящего изобретения также проявляют активность при лечении некоторых симптомов шизофрении, которые недостаточно чувствительны к существующим в настоящее время терапевтическим средствам, таким как апатия и отвлеченное социальное поведение и не оказывают неврологических побочных эффектов, или оказывают их в незначительной степени.

Активность соединений настоящего изобретения оценивали. например, в сериях испытаний на сродство к связыванию рецепторов.

В табл. 1 приведены данные испытаний средства к связыванию группы соединений настоящего изобретения для Di и 02 допаминовых, 5НТ1, и 5НТг серотониновых и

CZ1 и 02 норадреналиновых рецепторов. В этой таблице cis-Flu обозначает цис-Флюпептиксол; обозначает Спиперон: Sегоt обозначает Серотонин; Ket вЂ” Кетансерин;

Praz обозначает Празозин, à Johim обозначает йохимбин соответственно. Приведенные коды FCE относятся к следующим соединениям:

FCE 25456=2-(4-(трифторметилфенил)4-гидроксипиперидин-1-ил)-метил-4-фенил

-2,3-ди гидро-4 Н-1,4-бен зо кса зи н;

FCE 24867=2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2,3дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25895=(+) 2-(1-фснил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2 ,З-.дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25896=(-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаси и р о(4,5)де ка н-4-он-8-ил)-метил-4-фе н ил-2 ,3-ди гидро-4Н-1,4-бен зоксази н;

РСЕ 25676= 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфевЂ” нил)-2.3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25848=-2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро(45 )декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25452= 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспир о(4,5)де к а н-4-о н-8-ил)-м етил-4-(4-фто рфе нил)-7-фтор-2,3-ди гидро-4 Н-1,4-бе н зоксази н.

Приведенные в табл. 1 результаты показывают, что соединения способа изобретения обладают черезвычайно высокой активностью относительно ингибирования связывания рецепторов Dz допамина, 5НТ2 серотонина и a > нор-адреналина.

Активность соединений способа измерения в отношении центральной нервной системы была оценена также по методу П:

Протайса с сотр, Согласно результатам, полученным в этих экспериментах, соединения изобретения оказались очень активными антагонистами в отношении индуцированного аноморфином поведения мышей, т.е. они проявили себя допаминовыми антагонистами центральной нервной системы.

Кроме этого, соединения настоящего изобретения оказались неактивными в се1826968

H-йз, риях испытаний, проводимых таким образом, чтобы обнаружить возможные не>келательные побочные эффекты, Так, например. было установлено, что при "барьерном испытании" на мышах каталептическая активность очень низка через 6 часов после применения испытуемого соединения.

Токсичность соединений изобретения низка, вследствие чего они могут без опасений использоваться в терапии. На мышах, лишенных пищи, в течение 9 ч орально применяли повышенные дозировки, после чего их помещали в клетки и кормили обычным порядком. Ориентировочное значение острой токсичности (LDv) оценивали на седьмой день после применения и, как правило, она имела значение выше 600 мг/кг. . В приведенной ниже табл, 2 суммированы биологические данные, полученные согласно упомянутым выше испытаниям для некоторых соединений способа настоящего изобретения; в целях сравнения в этих же испытаниях оценивали действие Галоперидола.

В табл. 3 приведены активности четырнадцати соединений формулы 1, а также активность соединения, соответствующего предшествующему уровню техники, в качестве антагонистов индуцированного апоморфином поведения мышей, то есть в качестве основных допаминергических антагонистов.

Таким образом соединения, получаемые по способу настоящего изобретения, являются перспективными для создания препаратов, действующих на центральную нервную систему. . Формула изобретения

Способ получения производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина формулы где R1 и Кг вЂ” независимо друг от друга водород или галоген;

R3 группа, яь °, В которой R4

5 представляет собой незамещен ный фенил ьный радикал или фенильный радикал, замещенный С>-С4-алкоксильной группой, или

Rq вЂ” 2-пиридинильный радикал, или ЙэвЂ”

10 Р,5 группа-К,, в которой каждая из 6 групп Rs и Йв, независимо друг от друга, 15 представляет собой гидроксильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена или трифторметильной группой, или Rg u Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил20 4-кето-5-имидазолидинильную или 2-кето-1бензоимидазолинильную группу, в виде смеси изомеров или .в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемыхсолей, отлич а ющи и с ятем, 25 что соединение формулы где R> и К имеют указанные значения;

35 У представляет собой остаток реакционноспособного простого эфира или галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы

40 где R имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в виде смеси

45 изомеров или в виде индивидуальных изомеров, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, 14

1826968

Таблица 1

Таблица 2

Для галоперидола приведены табличные данные L0w, 1826968

Таблица 3

3 ингибирования при 25 мг/кг для мышей весом 1 унция

Сводный тест:

Соединение

4 ингибирования

2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин 2ПС1 (Пример 1) 47 с

2-/4" (2 "Иетоксифенил) -пиперазин" 1-ил/-метил-4"фенил2, 3-дигидро-4Н- t, 4-бензоксазин ° 211С1 (Пример 1) 2-/4- (4-Иетоксифенил) -пиперазин-! "ил/-метил" 4фенил-2, З-дигидро-4Н-1, 4-бензоксазин.", 5ПС1 (Пример 1) 2-/4- (4-П иридинил) -пирера зин-1""ил/-метил" 4фенил-2,3 "дигидро-4И-1,4-бенэоксазин.2ЦС1 (Пример 1) 2-/4- (4-Хлррфенил) -4-гидроксипиперидин-1-ил/метил»4-фенил-2,3"дигидро-4Н"1,4-бензоксазина гидрохлорид (Пример 1) 89

2 "/4- (3-Трифтор метил-Фенил ) -4" гидро ксип ип еридин1 "ил/-метил-4-фенил-2, 3-диr идро-4Н-1, 4-бензоксаз ина гидрохлорид (Пример 1}

100

2- (1-фенил-1, 3, 8""триазаспиро" /4, 5/декан-4-он-8" ил)метил-4-фенил-2, 3-дигидро-4Н-1, 4 "бензоксаз и н (Пример 3) 95 (+) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро/4,5/декан-4-он-8-ил)метил"4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин (Пример 4) 90 (") 2" (1 "Фенил-1, 3, 8 "триазаспиро/4, 5/декан" 4-он "8ил)-метил-4-.фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин (Пример 4) 2-(1-фенил"1,3,8-триазаспиро/4,5/декан-4-он8-ил)"метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-4Н-1, 4бензоксазин (Пример 3) 100

2-(1-Фенил-1,3,8-триаэаспиро/4, 5/декан-4-он8-ил) -метил"4-фенил-7-фтор-2, 3"дигидро-4Н-1, 4бензоксазин (Пример 3) 2"(1-Фенил-1 3 8-триазаспиро/4 5/декан-4-он8-ил)-метил-4"(4-фторфенил)-7"Фтор-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин, (Пример 3)

2-/4-(2-!(ето"1"бензоимидаэолинил) -пиперидинил/-метил-4-фенил"2,3"дигидро"4И"1,4-бензоксазин. .11С1 (Пример 1) 100

2, 3-Дигидро-2-карбамоиламинометил-4-метил»3фенил-1, 4-бензоксазин (Патентная заявка Великобритании 2080791 А, пример 5, строка 19) 10

2-/4- (4-Фторфенил) -4-гидроксипиперидин" 1-ил/метил-4-фенил" 2, З-дигидро-4Н-1, 4-бенэоксазин (Пример 3)