Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил- 4-/2 @ -нитрофенил/-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил- 4-/2 @ -нитрофенил/-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (s>)s С 07 О 211/90

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

NO2

НзСООС СООСН

ЗС Я С- 3

Н (21) 4742810/04 (62) 4613641/04 (22) 11,01,90 (23) 07.03.89 (31) 4055/88 (32) 02,08.88 (33) HU (46) 15.07.93. Бюл, М 26

{71) Эгиш Дьедьсердьяр (НО) (72) Пал Бенко, Даниель Божинг, Ласло Леваи, Дьердь Кованьи, Дьюла Микит, Илона

Динньеш, Петер Тэмпе, Эва Поцик, Дьердь

Залавари, Эва Фурдьга, Иван Бек, Иштван

Шимоньи, Кальман Надь, Янош Имре, Эржебет Кишш, Эва Юдит Тайть, Аттила Манди и

Ф ридьи ш Гер ген ьи (HU) (56) Патент Венгрии М 192546, кл. С 07 0 211/90, 1983.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,б-диметил-4-(2 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипин) формулы: являющегося эффективным антагонистом кальция.

Целью изобретения является упрощение процесса получения нифедипина за счет исключения одного иэ дорогостоящих

„„5U„„1828464 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА 1,4-ДИГИДРО-2,6-ДИМЕТИЛ-4(2 -НИТРОФ ЕНИЛ)-ПИ РИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения диметипового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4(2 -нитрофенил)пиридин-3.5-дикарбоновой кислоты — антагониста кальция, используемого в медицине, Цель — упрощение процесса. Его ведут реакцией 2-нитробензольдегида с метилацетоном и 25 -ным водным раствором гидроксида аммония (молярное соотношение = 1:(2,2-3,5):(1,042)1 при 101-120 С и давлении 2 — 6 бар (2 — 5 ч). Эти условия сокращают время процесса с 52 до 2-8 ч и предусматривают использоeawe более доступных исходных веществ.

2 з.п.ф-лы. продуктов — метилового эфира 3-аминокро- а тонового эфира и заменой его на более доступный продукт, а также за счет более короткого времени проведения процесса . О (2 — 5ч при 52 ч), Пример 1. В стеклянный реактор @ загружают 60,4 г (0,4 моль) 2-нитробензаль- G дегида, 102,1 г(0,88 моль) метилацетоацета- Фь та, 28,25 г (0,415 моль) 25;4-ного воднбго раствора гидроксида аммония и 150 мл метанола. Реактор герметизируют и реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при перемешивании при 101-103 С и давлении

2,0-2,2 бар. После охлаждения до 0-5 С выпавший в осадок продукт отфильтровывают и-промывает метанолом. В результате получают 110,5 г нифедипина. Выход 79,87ь.

Т.пл. 171,5 1750С.

1828464

Составитель И.Бочаров

Редактор В.Трубченко Техред M,Mîðãåíòàë Корректор M.Ïåòðoâà

Заказ 2365 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

По данным тонкослойной хроматографии полученный продукт не содержит примесей. На тонкослойной хроматограмме не было обнаружено пятен побочных продуктов. По данным современного анализа, проведенного с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии содержание нифедипина в полученном продукте составляет 98,39, Полученный таким образом продукт отвечает требованиям фармакопеи и не. нуждается в дополнительной очистке.

Пример 2. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что реакцию проводят в течение 3 ч при

120 С и давлении 6,0 бар. В результате получают 110,7 r нифедипина. Выход 80,0;4.

Т.пл. 172 — 175 С.

Пример 3. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходных материалов используют 0,4 моль 2-нитробенэальдегида, 0,8 моль 25 /,-ного водного раствора гидроксида аммония и 0,88 моль метилацетоацетата. В результате получают 111,4 г нифедипина. Выход 80,5ф,. Т.пл. 172 — 175 С.

П р и и е р 4. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходных материалов используют 0,4 моль 2-нитробенэальдегида, 0,415 моль 25 -ного водного раствора гидроксида аммония и 1,40 моль метилацетоацетата. В результате получают 112,1 г нифедипина, Выход 81, Т,пл. 172 — 175 С.

Пример 5. В эмалированный автоклав емкостью 250 л загружают 25 кг (0,165 кмоль) 2-нитробензальдегида, 53 кг (0,456 кмоль) метилацетоацетата, 16 кг (0,235 кмоль) 25;4-ного раствора гидроксида аммония и 80 л метанола. Аппарат герметизируют и перемешивают смесь в течение.5 ч при 101 — 103 С и давлении 2,0-2.2 бар. После этого реакционную смесь охлаждают до

0 — 5 С, выпадающий в осадок нифедипин отфильтровывают и промывают метанолом, В результате получают 44,4 кг нифедипина, Выход 77,5О . flo данным тонкослойной хроматографии полученный ародукт не содержит примесей, По данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии

10 содержание нифедипина в полученном продукте составляет 98,24 g„T.пл, 171,5-175ОС.

Формула изобретения

1.Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы на основе 2-нитробензальдегида и метилацетоацетата формулы

СНз-С0-СНз-СООСНз при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 2-нитробензальдегид подвергают взаимодействию непосредственно с метилацетоацетатом и

25,(,-ным водным раствором гидроксида аммония при 101 — 120 С и давлении 2,0 — 2,6 бар.

35 2.способ по и.1, отличающийся тем, что на 1 моль 2-нитробензальдегида берут 2,2 —,3.5 моль метилацетоацетата и

1,04-2 моль 257-ного водного раствора гидроксида аммония.

40 З,Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в течение 2 — 5 ч.