Способ получения гидразидов 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения гидразидов 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве соединения, обладающего диуретическим и салидиуретическим действием. Сущность: продукт формулы: Изобретение относится к способу получения новых гидразидов 4-хлор-З-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы: N V, UA(О Щ-ы где RI - алкил (Ci-C4) - тио-группа, алкил (Ci-C4) сульфонильная, бензилтио-группа H-co-(CU-ci SO.jNH2 где RI - алкил Ci-4 - тио-группа, алкил(С1- С4)сульфонильная, бензилтио-группа или меркапто-группа, Ra - атом водорода, RS - трифторметил, карбоксильная, алкокси-(С2 С5)карбонильная, циано-группа, бензоильная,сул ьфамоильнаяили алкил()сульфонильная группа. Реагент I: 2-аминофенилгидразиновое производное общей формулы: . -t HI XNH-NH-CO-O-C1 Ч где R4 и Rs - водород или вместе группу- СНМ(СНзЬ- Реагент 2: сероуглерод, этилксантат калия или тиофосген. Удаление защитной группы в щелочной среде и выделение целевого продукта, где Ri-SH или алкилируют полученное соединение и удаляют защитную группу в щелочной среде и выделяют целевой продукт, или полученное соединение окисляют с последующим гидролизом в щелочной среде. 2 табл. или меркапто-группа; Ra-атом водорода, Ra - трифторметил, карбоксильная, алкокси - () карбонильная, циано-группа, бензоильная, сульфамоильная или алкил (Ci-C4) сульфонильная группа. Соединения общей формулы (I) обладают диуретическим и салидиуретическим действием. Цель изобретения - синтез новых диуретиков в ряду бензимидазолов по своей 00 со о о Os со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4742151/04 (62) 4613207/04 (23) 30.12.88 (22) 20,10,89 (46) 23.07.93. Бюл. М 27 (31) 6131/87 (32) 30.12.87 (33) HU (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Эндре Палоши, Деже Корбонитш Эржбет Молнар, Иде Свобода, Ласло Харшинг, Дьердь Шимон, Шандор Вираг, Вера Гергели и Каталин Мармароши (HU) (56) Chem. Ber 99, 328, 1966.

Р, Эльдерфилд. Гетероциклические соединения. т. 1, И.А., М.: 1954, 175. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАЗИДОВ

4-ХЛОР-3-СУЛ ЬФАМОИЛБЕНЗОЙНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование; в качестве соединения, обладающего диуретическим и салидиуретическим действием. Сущность: продукт формулы;

Изобретение относится к способу получения новых гидразидов 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы;

1© -к (1)

ЫН-CO О С1

$02М(г где R> — алкил (С1 — С4) — тио-группа, алкил (С вЂ” С4) сульфонильная, бензилтио-группа... Ы„„1830064 А3 (я)5 С 07 0 235/28//A 61 К 31/415

N з © $R, I

NH-сО O)-c1

ЬО 4 г где R1 — алкил С1-4 — тио-группа, алкил(С1С4)сульфонильная, бензилтио-группа или меркапто-группа, Rz — атом водорода, Язв трифторметил, карбоксильная, алкокси-(Cz—

С5)карбонильная, циано-группа, бензоильная, сульфамоильная или алкил(С1 — С4)сульфонильная группа. Реагент

1: 2-аминофенилгидразиновое производное общей формулы: яз @(" яг н- н-со O ci

SO N 5 ь где R4 и КБ — водород или вместе группуСНМ(СНЗ)2. Реагент 2: сероуглерод, зтилксантат калия или тиофосген. Удаление защитной группы в щелочной среде и выделение целевого продукта, где R> — SH или алкилируют полученное соединение и удаляют защитную группу в щелочной среде и выделяют целевой продукт, или полученное соединение окисляют с последующим гидролизом в щелочной среде. 2 табл. или меркапто-группа; Rz — атом водорода, Вз — трифторметил, карбоксильная, алкокси— (Cz — СБ) карбонильная, циано-группа, бензоильная, сульфамоильная или алкил (C> — С4) сульфонильная группа, Соединения общей формулы (1) обладают диуретическим и салидиуретическим действием.

Цель изобретения — синтез новых диуретиков в ряду бензимидазолов по своей

1830064

10 а кти в ности п рево сходящих такие известные диуретики, как фуросемид с использованием известного метода получения меркаптоимидазолов, Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы 1, заключающимся во взаимодействии соединений формулы: т

NH NH-ñoô-с

< о . 5

2 где радикалы R4 и R5 означают водород или вместе группу =СНК(СНз)2, с сероуглеродом, этилк.. энтатом калия или тиофосгеном и в полученном соединении общей формулы р N 1сГ )-ьн

Rl (III) нн-со О с, SoÐ= I -IN I:Hç I, где R2 и Вз имеют вышеуказанные значения, удаляют защитную группу в щелочной среде и полученное соединение общей формулы;

N a

SO1NH где R2 и Кз имеют вышеуказанные, с выделением целевого продукта, где R1 — SH или соединения общих формул III u iv подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом и когда получают соединения общих формул V и Vl:

1© -ЬК (V) нн-со О с1

sQ м = сн и (сн > g где R2 и Вз имеют вышеуказанные значения, R6 — алкил C1 — С4 или бензильная группа в соединении общей формулы V защитную группу в щелочной среде, в результате чего также получают соединение общей форму з- р у (И) н-СО О С1

SO,ÍÍ2 где значения символов R2, Вз и R6 определены выше, и выделением целевого продукта или соединение общей формулы V или соединение общей формулы VI подвергают взаимодействию с окислителем с последующим гидролизом полученного таким образом соединения общей формулы;

55 ф, /SR (ЧИ) йН-"-О 0 С1

Ы2и= сн1ч(сн-,) где R2, Вз и R6 имеют вышеуказанные значения в щелочной среде с получением соединения общей формулы! и о

>Q -ьв, N О Rg

1ЧН вЂ” СО-Я-С1

502й Н2 где R2, R3 и R6 имеют указанные выше значения.

Пример 1. 105 мл сероуглерода добавили в суспензию, которая содержала

100 г 2-амино-4-метоксикарбонил-N-/4 хлор-3-сульфамоилбензоил/фенилгидразина в 400 мл метанола, а затем по каплям в реакционную смесь при температуре ниже

20 С с перемешиванием и охлаждением холодной водой добавили гидрата окиси калия, растворенного в 190 мл абсолютированного этанола, После завершения операции добавления смесь прокипятили с обратным холодильником с перемешиванием в течение 2 ч, а затем прозрачный коричневый раствор оставили стоять в течение ночи. На следующий день в раствор добавили 145 мл уксусной кислоты, раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем выпаривали до половины объема, Остаток вылили в 1500 мл воды с перемешиванием, Бежевый осадок отфильтровывали с вакуумом, промыли водой и высушили. Сырой продукт растворили в кипящей смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1, горячий раствор осветлили активированным углем и профильтровали в горячем состоянии. После охлаждения кристаллический бежевый осадок отфильтровывали с вакуумом, промыли водой и высушивали при температуре 100 С под пониженным давлением, в результате чего получили 75 r (687,-ный выход) 1-(4-

i хлор-3-сул ьфамиоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с температурой плавления 242 — 245 С (с разложением).

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2 его температура плавления составляла 252—

261 С (c разложением).

Данные элементного анализа для

C16H13CI N205S2

Вычислено, : С 43,59; Н 6,97; 12,71;CI

8,04 S 14,55

1830064

Найдено, ; С 43,80; Н 2,78; 12,57; С!

8,62; S 14,60.

48,4 г сложного эфира, полученного по вышеизложенному, перемешивали совместно с 330 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия при температуре 50 С в течение 4 ч.

Прозрачный желтый раствор охладили и подкислили до величины рН 3 — 4 добавлением 2 н.соляной кислоты. Осадок отфильтровывали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, Полученный сырой продукт перекристаллизовали из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 с осветлением раствора активированным углем. Таким образом получили

1-(4-хлор-3-сул ьфамоилбен зоил)-амин о-5карбоксибензимидазол-2-тион, содержащий 1 молекулу диметилформамида, в форме снежно-белых очень мелких кристаллов.

Этот продукт, содержавший диметилформамид, прокипятили с 430 мол дистиллированной воды в течение 30 мин. После охлаждения с вакуумом отфильтровали белые кристаллы, которые промыли водой и высушили при температуре 80 С под сниженным давлением, в результате чего в виде снежно-белых кристаллов получили 37,4 г (выход 76,5 ) 1-(4-хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)амино-5-карбоксибензамидазол-2-тионионогидрата с температурой плавления

320-322 С.

Данные элементарного анализа для

С15Н11С!Я2 Н20

Вычислено, i: С 40,50; Н 2,94; 12,59; CI

7,97; S 14,41

Найдено, : С 40,22; Н 2,80,12,20; CI

7,70; S 14,65.

Получение исходного материала

А) 80 мл гидразингидрата вылили в суспензию 172,5 г метил-4-хлор-3-нитробензоата в 1600 мл абсолютированного спирта с перемешиванием, а затем реакционную смесь подвергли кипячению с обратным холодильником с перемешиванием в течение

45 мин. Исходный материал растворили и началось выпадением в осадок продукта, После охлаждения продукт отфильтровывали с вакуумом и подвергли последовательной промывке абсолютированным этанолом и водой до полного освобождения от ионов хлора. Таким образом в виде желтых кристаллов получили 143,6 г (850 -ный выход) 4-метоксика рбон ил-2-н итрофенилгидразина с температурой плавления 169171 С.

Данные элементного анализа для

С8Н9Й304

Вычислено, : С 45,49; Н 4,29; N 19,89

Найдено, : С 45,58; Н 4,31; N 20,33

В) 127 г 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида (полученного в соответствии с изложенным в J. Med, Chem 11, 970, 1968 г,) растворенного в 500 мл диоксана, добавили в суспензию 105 г фенилгидразинового производного, полученного по вышеизложенному в п.А), в 1 л диоксана с перемешиванием, а затем в смесь добавили

26,5 г безводного карбоната натрия и эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником на бане с горячей водой в течение 5 ч, После охлаждения смесь профильтровали и фильтрат выпарили под пониженным давлением с получением в виде остатка смолоподобной массы, которую перемешивали совместно с 1500 мл воды до тех пор, пока она не превратилась в порошок, после чего этот последний отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, получив в виде желтого порошка 203 г (выход — 94,7 ) !

4-метокси карбонил-2-н итра-N-(4-хлор-3сул ьфамоил бен зоил)-фе н ил гидразина с температурой плавления 144 — 147 С, Данные элементного анализа для

C15H13CIN50yS

Вычислено, %: С 42,01; Н 3,05;N 13,07;

CI 8,27; S 7,48

Найдено, %: С 41,71; Н 3,38; N 13,06; CI

8,01; S 7,86.

С) 10 г никеля Ренея в качестве катализатора добавили в раствор, который содержал 60 г нитросоединения, полученного в соответствии с вышеизложенным в п.В), в

500 мл метоксиэтанола (этиленгликольмонометиловый эфир), температуру которого поддерживали на уровне 70 С, а затем смесь подвергали гидрогенизации при температуре 70 С под давлением 10 атм в машине для встряхивания. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охладили и отфильтровали катализатор. Фильтрат выпарили под пониженным давлением и остатаочную смолоподобную массу перемешивали в 500 мл воды до ее разрушения и превращения в фильтруемый порошок, Продукт отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, в результате чего получили 52 г(91 -ный выход) — амина-4-метоксика р бон ил-N-(4 -хлор-3 -сул ьфа моил бе н зоил

)-фенилгидразина в виде бежевого порошка с температурой плавления 214 — 215 С(с разложением).

Данные элементного анализа для

С15Н15С! М4053

Вычислено, : С 45,17; Н 3,79; N 14,05;

CI 8,89; S 8 04

Найдено, : С 45,72; Н 3,17; N 13,75; С!

9,29; S 7,94.

1830064

Пример 2, 42 мл сероуглерода вылили в суспензию 38,5 r 2-амино-4-карбокси-N-(4 -хлор-3-сул ьфамоил бен зоил)-фенилгидразина в 160 мл метанола, а затем по каплям в указанную смесь при перемешивании добавили 20,72 г гидрата окиси калия, растворенного в 105 мл абсолютированного этанола. Приготовленный раствор прокипятили в течение 1 ч, а затем охладили и величину рН довели до 4 — 5 добавлением 2 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, в результате чего получили 31,8 г (75 -ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амина-5-карбоксибензимидазол-2-т на в виде бежевого порошка с температурой плавления 290 — 295 С (с разложением), После очистки в соответствии с вышеизложенным в примере 1 продукт оказался идентичным продукту эксперимента примера 1.

Получение исходного материала

А) 25,7 г 4-метоксикарбонил-2-нитро-N(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенил гидразина перемешивали со 120 мл 2 н.раствором гидрата окиси натрия при температуре

50 С в течение 4 ч. После охлаждения величину рН темно-фиолетового раствора довели до 5 добавлением 2 н,соляной кислоты.

Желтый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, получив в виде желтого порошка

23 г (выход 92,5 ) 4-карбокси-2-нитро-N-(4 I хлор-3-сульфамоилбензоил) -фенилгидразина с температурой плавления 273—

275 С.

Данные элементного анализа для

С а Н > < CIN401S

Вычислено, . С 40,53; Н 2,67; N 13,50;

CI 8,50; S 7,70

Найдено, : С 40,23; Н 2,28; N 13,76; CI

8,54; $7,66

В) 4 г 10 -го палладия на угле в качестве катализатора добавили в суспензию 41,4 г нитросоединения, полученного по вышеизложенному в и. А) примера 2, в 500 мл

96 -го этанола, а затем реакционную смесь нагрели с перемешиванием до температуры от 60 до 70 С и по каплям 150 мл 30 -го водного раствора гипофосфата натрия добавили с такой скоростью, которая позволяла избегать интенсивного пенообразования, После охлаждения смесь профильтровали и фильтровальный пирог перемешивали с 70 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия. Отфильтровали катализатор и величину рН фильтрата довели до 5 добавлением 2 н.соляной кислоты. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, в резуль5

55 тате чего получили 32 г (83 -ный выход)

2-а мино-4-ка рбокси-N-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавления 240 — 244 С (с разложением), После перекристаллизации из смеси диметилформамид с водой в соотношении 1:2 температура плавления этого продукта составила 245 — 246 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С а Н

Вычислено, : С 43,70; Н 3,40; N 14,56;

CI 9,21; S 8,33

Найдено, : С 43,83; Н 3,40; N 14,21; С!

8,94; S 8,10

Пример 3. Смесь, содержащую 8 r

2-амино-4-метоксикарбонил-N-(4 -хлор-3 сульфамоилбензоил)-фенилгидразина и 3,2 г этилксантата калия в 30 мл пиридина прокипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего пиридин выпарили под пониженным давлением. После растворения остатка в 40 мл ледяной уксусной кислоты раствор вылили в 160 мл воды. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, в результате чего в виде розового порошка получили 8,2 г (93 -ный выход) 1-(4 -хлор-3 сул ьфамоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с температурой плавления 258 — 261 С (с разложением, после его предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1;2.

Пример 4. 0,85 мл тиофосгена по каплям добавили в раствор, который содержал 4 r 2-амино-4-метоксикарбонил-N-(4-! хлор-3-сул ьфамоилбензоил)-фенилгидрази1 на в 22 мл 1 н,раствора гидрата окиси натрия, с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее прокипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения величину рН смеси довели до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натрия, перемешивали в течение 30 мин, а затем величину рН довели до 5добавлением уксусной кислоты. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход—

98,5 ) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензимидазол-2-тиона с температурой плавления 258—

261 С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2, Пример 5, 11 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоил бе нзоил)-а мино-5-метокси карбонил1830064

10 бензимидазол-2-тиона растворили в растворе, который приготовили из 0,58 г металлического натрия и 10 мл метанола, После добавления 1,56 мл иодистого метила раствор прокипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем метанол выпарили и остаток растерли в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, в результате чего получили 10,8 г (95 -ный выход) 1-(4-хлор-3-сульфамоилб е н зоил)-амин о-5-мето кси ка рбо нил-2-метилтиобензимидазола с температурой плавления 186 — 188 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С17Н15С!.N405S2

Вычислено, : С 44,88; Н 3,32; N 12,32;

CI 7,79; $14,10

Найдено, : С 44,75; Н 3,68; N 12,50; CI

7,60; S 13,91

Пример 6. 10 г сложного эфира, полученного в соответствии с вышеизложенным в примере 5, гидролизовали с использованием 50 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия аналогично вышеизложенному в примере 1. Таким образом получили

9 г (94 -ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоил бе н зоил)-а мино-6-кар бокси-2-метилтио бензимидазола, который перекристаллизовали из 50 -го водного раствора этанола, в результате чего получили вещество с 1,5 молекулы кристаллогидратной влаги и температурой плавления 214 — 222 С (c разложением), Данные элементного анализа для

С15Н13С!Й405$2 1,5 Н20

Вычислено, : С 41,06; Н 3,44; N 11,97;

CI 7,57; S 13,07

Найдено, : С 41,06; Н 3,35; N 11,71; CI

7,1 1; S 13,15

Пример 7. 6,6 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилб ензимидазол-2-тиона растворили в растворе, приготовленном из 0,35 г металлического натрия и 60 мл метанола. После добавления 2 мл хлористого бензоила реакционную смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем выпарили под пониженным давлением. Остаток растерли в воде, твердый продукт отфильтровали и подвергли после сушки хроматографической обработке в колонке. В качестве сорбента использовали сигикагель, а в качестве элюента использовали смесь бензола с ацетоном в соотношении 2: !, Таким образом в виде белого порошкообразного твердого продукта получили 5,37 г (67,8 -ный выход) 2-бензилтио1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-амино-5

-метоксикарбонилбензимидазола с темпе5

55 ратурой плавления 111 — 118 С (с разложением), Величина Rt этого продукта была равной 0,90, как это определили тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием для проявления системы хлороформ-уксусная кислота-метанол.

Данные элементного анализа для

C23H19CIN405S2

Вычислено, : С 52,02; Н 3,61; N 10,55;

Ci 6,68; S 12,08

Найдено, : С 52,32; Н 4,00; N 9,90; CI

6,00; S 12,00

Пример 8. Суспензию, которая содержала 5,3 г 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилбензимидазола в 30 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия, перемешивали в течение 4 ч при температуре 50ОС. Тем временем растворилась большая часть исходного вещества. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат нейтрализовали добавлением 30 мл 2 н,соляной кислоты.

Белый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили с получением

4,9 г (выход — 94,8 ) 2-бензилтио-1-(4 -хлор3- сульфамоил)-амино-5-карбоксибензимидазола с температурой плавления 190—

196 С (с разложением), Данные элементного анализа для

C23H19CIN405S2

Вычислено, : С 51,10; Н 3,31; N 10,84;

С! 6,86; $12,40, Найдено, : С 49,23; Н 3,77; N 11,00; CI

6,84; S 11,40.

Пример 9. 3,85 мл 35 -го раствора перекиси водорода по каплям при температуре 20 С добавили в суспензию 9 г 1-(4 хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-2-метилтио-5-метоксикарбонилбензимидазола в 20 мл ледяной уксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивали в горячей воде в течение 90 мин, После охлаждения твердый продукт отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили с получением в виде белого порошка 6,4 г (выход — 65,7 ).

1-(4-хлор-3-сул ьфамоил бе н за ил}-а мино-5метоксикарбонил-2-метилсульфонилбензимидазола с температурой плавления 254—

255 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1.

Данные элементного анализа для

С17Н 15С Й404$2

Вычислено, : С 41,93; Н 3,10; N 11,50;

С! 7,28; S 13,17.

Найдено, : С 42,01; Н 3,15; N 11,34; CI

7,35; S 13,01.

Пример 10. Суспензию, содержащую

5,4 г 1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонил-2-метилсул ьфонил1830064

10

20

55 бензимидазола в 30 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия перемешивали при температуре 50 С в течение 4 ч, в результате чего получили прозрачный фиолетовый раствор, который осветлили активированным углем, профильтровали и фильтрат подкислили до величины рН 2 добавлением 2 н.соляной кислоты. Белый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили с по»учением в виде белого порошкообразного твердого продукта 4,43 г (выход — 85,7 )

5-карбокси-1-(4-хлор-3-сульфамоил бензоил)-амино-2-метилсульфонилбензимидазола с температурой плавления 222 †2 С (с разложением), которая не изменилась после перекр сталлизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 3:2.

Данные элементного анализа для

С16H23C I N407$2

Вычислено, ; С 40,64; Н 2,77; N 11,85;

CI 7,50; $13,56.

Найдено, : С 40,07; Н 3,01; N 12,02; CI

7,65; S 13,29, Пример 11. 2,4 г 1-(4 -хлор-3 -(N-диметилаMèíîìåòèëèäåí)ñóëüôàìoèëáåíзоил/-амино-5-сульфамоилбензимидазол-2тиона перемешивали в 12 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия при температуре 50 С до прекращения процесса образования аммиака. В этот период времени образовался желтый раствор. После охлаждения раствор подкислили до величины рН, равной 1, добавлением 2 н.соляной кислоты. После тщательного кипячения в этаноле получили

1,64 г (76 -ный выход) 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-имино-5-сульфамоилбензимидазол-2-тиона с температурой плавления

326 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С14 Н 12 C I N 606$2

Вычислено, о ; С 36,40; Н 2,62; N 15,16, CI 7,68; S 20,82, Найдено, о: С 36,31; Н 2,13; N15,66; С!

7,36; S 20,86, Получение исходных материалов.

А) 20 мл гидразингидрата добавили в суспензию 47,33 г 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, полученного известным методом, в 20 мл абсолютированного этанола.

Смесь прокипятили с перемешиванием втечение 30 мин, а затем охладили. Кристаллы отфильтровали с вакуумом и тщательно промыли водой, получив 43,38 г (выход — 93,4 )

2-нитро-4-сульфамоилфенилгидразина с температурой плавления 217 — 218 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С6Н8Й404$

Вычислено, о: С 31,03; Н 3,47; N 24,13;

S 13,81.

Найдено, : С 31,50; Ч 3,48; N 24,37; S

13,57, В) Повторили процедуру п,В) примера 1 с использованием 65,7 г нитросоединения, полученного в соответствии с изложенным в и. А) примера 24,700 мл диоксана,, 15 г безводного карбоната натрия, растворенного в 280 мл воды, и 87,5 г 4-хлор-3-(й-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 560 мл диоксана.

После выпаривания реакционной смеси под пониженным давлением остаток тщательно смешали с водой„твердый продукт отфильтровали с вакуумом и влажный фильтровальный пирог прокипятили в 600 мл метанола.

После фильтрования и сушки получили

121,5 г (85 -ный выход) 2-нитро-4-сульфамоил-N-(4-хлор-3-(N-диметиламинометилиден)-су-льфамоил бензоил)-фен ил гидразина с температурой плавления 248 С (с разложением). После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты температура плавления продукта составили 252 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

C16H17CIN607S2

Вычислено, : С 38,06; Н 3,39; N 16,64;

CI 7,02; S 12,70.

Найдено, : С 38,10; Н 3,42; N 16,59; CI

7,00; S 12,68.

С) При использовании в качестве исходных материалов 5 г нитросоединения, полученного в соответствии с изложенным.в и.

В примера 11, 60 мл абсолютированного этанола, 0,5 г 10 -ro палладия на угле в качестве катализатора и 30 мл 30 -го водного раствора гипосульфита натрия. Таким образом получили 4,2 г (85%-ный выход) 2ам и но-4-сул ьфамоил-N-(4 -хлор-3 -(М-диметиламинометилиден(-сульфамоилбензоил)

-фенил гидразина с температурой плавления

152 С (с разложением).

d) Повторили процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 4,75 r фенилгидразинового производного, полученного в соответствии с изложенным в п,С) примера 11, 20 мл пиридина и 1,6 г этилксантаната калия. Таким образом получили 3,2 г (62 -ный выход) 1(4-хлор-3-(N-ди метил а ми нометил иден)-сульфамоилбензимидазол)-2-тиона с температурой плавления 124 С (с разложением).

Пример 12. Повторили процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 6,3 г 2-амина-4-метилсул ьфонил-N-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-фенилгидразина, 35 мл пиридина и.2,4 г . этилксантаната калия., в результате чего после перекристаллизации из 50 -го водного раствора этанола получили 5 г (73 -ный вы1830064

1 ход) 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-амина-5-метилсульфонилбензимидазол-2-тио на с температурой плавления 298-300 Ñ.

Данные элементного анализа для

C15H13CIN405S3

Вычислено, %: С 39,08; Н 2,82; N 12,16;

С! 7,69; S 20,87.

Найдено., : С 38,90; Н 2,70; N 12,12; С!

7,98; S 20,60.

Получение исходных материалов

А) Повторили процедуру п.А) примера

11 с использованием 12,5 г 4-метилсульфонил-2-нитрохлорбензола, полученного в соответствии с изложенным J.Am.Chem, Soc

75, 642 (1953), 50 мл абсолютированного этанола и 5,3 мл гидразингидрата, в результате чего получили 11 г (920 -íûé выход) 4-метилсульфонил-2-нитрофенилгидразина с температурой плавления 188 — 1900C, Данные элементного анализа для

C7HgN304S

Вычислено, %: С 36,36; Н 3,92; N 18,17;

S 13,87, Найдено, %: С 36,23; Н 3,36; N 18,17; S

13,97.

В) Повторили процедуру и. Е) примера 1 с использованием в качестве исходных материалов 11 г фенилгидразинового производного, полученного в соответствии с вышеизложенным в п.А) примера 25, 120 мл диоксана 2,5 г безводного карбоната натрия, растворенного в 47 мл воды, и 12 г

4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлористоводорода, растворенного в 95 мл диоксана, Таким образом после перекристаллизации из уксусной кислоты получили 19,5 г (94%-ный выход) 4-метилсульфонил-2-нитро-N-(4хлор-3-сул ьфамоил бе н зоил)-фен ил гидра зина с температурой плавления 279 С (с разложением), Данные элементного анализа для

C13H13CI N407S2

Вычислено, %: С 35,73; Н 3,00; N 12,82;

Cl 8,11; S 14,67.

Найдено, %: С 35,75; Н 2,90; N 12,49; С!

7,91; S 14,24.

С) Процедуру и, С) примера 1 повторили с использованием 14,8 г нитросоединения. полученного в соответствии с вышеизложенным в и, B) примера 12, 250 мл метоксиэтанола и 2 г никеля Ренея в качестве катализатора, в результате чего после перекристаллизации из этанола получили 14,1 r (99%-ный выход) 2-амино-4-метилсульфонил-N-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавления

200 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С14Н15С!Й40532, 5

Вычислено, %: С 40,14; Н 3,61; N

13,38;CI 8,46; S 15,31.

Найдено, %; С 40,51; Н 3,77; N 13,65; CI

8,83; S 15,43.

Пример 13. С использованием в качестве исходных материалов 11,33 г 1-(4t хлор-3-(N-ди метил ам и наметил иден)-сул ьфамоил бензоил)-амино-5-трифторметилбензимидазол-2-тиона и 50 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия после перекристаллизации из 50%-го водного раствора этанола получили 7,92 г (выход — 77,7%) 1 (4 -хлор-3сульфамоилбензоил)-амино-5-тифторметилбензимидазол-2-тиона с температурой плавления 282-283 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С15Н 10РЗСIN403S2

Вычислено, %: С 39,96; Н 2,24; N 12,43;

С! 7,86.

Найдено, : С 39,09; Н 2,12; N 12,20; Cl

7,11.

Получение исходных материалов

А) С использованием в качестве исходных материалов 8,84 г 2-нитро-4-трифторметилфенилгидрзина, 50 мл пиридина и

12,36 г 4-хлор-3-(N-диметиламинометилиден)-сульфамоилбгнзоилхлорида после перекристаллизаций из уксусной кислоты получили 17 r (86%-ный выход) 2-нитро-4трифтор метил-М-(4 -хлор-3 -(М-ди метил аминометилиден)-сульфамоилбензоил)-фенилгидразин с температурой плавления 261—

262 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С17Н15С! РЗЙ505.

Вычислено, %: С 41,34; Н 3,05; N 14,19.

Найдено, : С 41,23; Н 3,36; N 14,09, В) Повторили процедуру п. В) примера

2 с использованием в качестве исходных материалов 17 г нитросоединения, полученного в соответствии с п, А) примера 13, 1, 5, 10 -го палладия на угле в качестве катализатора, 100 мл 96-го этанола и 60 мл 30%,-го водного раствора гипофосфита натрия. Таким образом после перекристаллизации из

96-го этанола получили 11,45 г (72%-ный выF 1 ход) 2-амина-4-трифторметил-N-(4-хлор-3(N-диметиламинометилиден)-сул ьфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавления 199 — 200 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С17Н17CI=ÇN503.

Вычислено, : С 44,01; Н 3,69; N 15,10;

Cl 7,64, Найдено, %: С 43,98; Н 3,62; N 14,98; Cl

7,27, С) Повторили процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 10,4 r фенилгидразинового производного, полученного в соответствии с

1830064

16 изложенным в п. В) примера 13, 45 мл пиридина и 3 6 г этилксантата налив. Таким образом получили 11,33 г (100%,— ный выход)

1-(4 -хлор-3 -(N-диметилами наметил иден)сульфамоилбензоил)-амино-5-трифторметилбензимидазол-2-тиона. Этот продукт использовали без дополнительной очистки.

Пример 14. С использованием в качестве исходных материалов 9,88 r 1-амин о-2-метилтио-5-трифторметилбензимидазола, 20 мл пиридина и 12,2 г 4-хлор-3-(Nдиметиламинометилиден)-сул ьфамоилбензоилхлорида получили 19,4 г (98 -ный выход) 1-(4 -хлор-3-(N-диметиламинометилиден)-сул ьф змоил бе н зоил)-а мино-2-метилти обензимидазола, который гидролизовали с использованием 100 мл 2 н,раствора гидрата окиси натрия. После перекристаллизации из этилацетата получили 15,45 г (83 -ный выход) 1-(4 -хлор-3-сул ьфамоилбензоил)аминао-2-метилтио-5-трифторметилбензимидазола с температурой плавления 126-128 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С16Н 12С ЗМ403 >2.

Вычислено, : С 41,34; Н 2,73; N 10,34.

Найдено, . С 41,38; Н 2,78; N 10,61, Получение исходных материалов

А) После добавления 69,96 г 2-амино-4трифторметил-N-ацетилфенил гидразина в раствор 19,07 г гидрата окиси калия в 300 мл абсолютированного этанола в смесь при ее перемешивании по каплям добавили 20,5 мл сероуглерода, Красный раствор, который образовался, прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, горячий раствор осветлили активированным углем и профильтровали. После добавления 370 мл воды, а затем 70 мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 1:2 в фильтрат кристаллический осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С. После перекристаллизации из 50 -го водного раствора этанола получили 55,5 r (67 -ный выход) 1-ацетиламино-5-трифторметилбензимидазол-2-тиона с температурой плавления 294 — 295 С.

Данные элементного анализа для

С10Н8РЗМЗОЯ

Вычислено, . С 43,63; Н 2,93; N 15,27, Найдено, ; С 43,52; Н 2,95; N 15,40, В) 10 мл диметилсульфата добавили в суспензию, содержавшую 27,5 г бензимидазолового производного, полученного в соответствии с вышеизложенным в и. А) примера

14, в 200 мл нормального раствора гидрата окиси натрия. Вначале суспензию было трудно перемешивать, однако это явление продолжалось в течение всего нескольких минут. Смесь перемешивали на горячей во35

Пример 16. Повторили процедуру примера 1, за исключением того, что в данном случае в качестве исходных материалов

t использовали 2,32 r 2-амино-4-циано-N-(440 хлор-3-сульфамоилбензоил)-дисульфида, 1,07 r гидрата окиси калия и 4,5 мл абсолю45

5

30 дяной бане в течение 30 мин, затем ее охладили. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, в результате чего после перекристаллизации из бензола получили 27,2 г (94 -ный выход) 1-ацетиламино-2-метилтио-5-трифторметилбензимидазола с температурой плавления 175-178 С.

Данные элементного анализа для

С Н юРзйзОЯ

Вычислено, : С 45,67; Н 3,48; N 14,52.

Найдено, : С 45,36; Н 3,76; N 14,27.

С) 22,2 г бензимидазолового производного, полученного в соответствии с вышеизложенным в п. В) примера 14, прокипятили в 80 мл 2 н.соляной кислоты в течение 6,5 ч. а затем выпарили досуха под пониженным давлением. Твердый остаток диспергировали в 80 мл нормального раствора карбоната натрия и выдержали при повышенной температуре до прекращения выделения пузырьков. После охлаждения кристаллический осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, Таким образом после перекристаллизации из 50 -го водного раствора этанола получили 16,88 г/выход, Пример 15, Повторили эксперимент примера 5 с использованием в качестве исходного материала 11,25 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-трифторметилбен зимидазол-2-тиона, результате чего получили 10,8 г (93 -ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфа мо ил бе н зоил)-а мино-2-метилтио-5-трифторметилбензимидазола. тированного этанола. Реакционную смесь подкислили добавлением 24 мл уксусной кислоты. Таким образом получили 2,32 г (97 -ный выход) сырого продукта, который очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1, Таким образом получили

1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбен зоил)-амина-5

-цианобензимидазол-2-тиона с температурой плавления 315 С.

Получение исходных материалов

А) Повторили процедуру, описанную в и.

В) примера 1, использовав в качестве исходных материалов 8,1 r 4-циано-2-нитрофенилгидразина (полученного в соответствии с изложенным в Beilst 9, том 11, стр, 289), 114 мл диоксана, 46 мл водного раствора 2,4 г кристаллического карбоната натрия и 11,6

1830064

18 г 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 53 мл диоксана. После выпаривания реакционной смеси остаток тщательно смешали с водой, выпавший желтый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре

80 С. Таким образом после перекристаллизации из уксусной кислоты получили 3,75 г (65 -ный выход) 4-циано-2-нитро-N-(4 хлор-3-сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавления 292 — 295 С (с разложением), Данные элементного анализа для

C14H10CING0s 0,5СНзСООН: вычислено: С—

40,63, Н вЂ” 2,92%, N — 16,92о, С! — 8,57, S — 7;78; найдено: С вЂ” 40,06, Н вЂ” 2,52, N—

16,85, CI — 8,23, S — 7,65 .

В) 1 г никеля Ренея в качестве катализатора добавили к 8,54 г нитросоединения, полученного по вышеизложенному в п, А) примера 20, растворили в 500 мл метоксиэтанола, а затем смесь подвергли гидрогенизации под атмосферным давлением при комнатной температуре в аппарате для встряхивания до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора и выпаривания фильтрата под пониженным давлением остаток растерли в воде, выпавшие белые кристаллы осадка отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80 С, Таким образом получили 6,62 г (80 -ный выход) 2-амино-4циано-N-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-фе нилгидразина с температурой плавления

205 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С14Н12С! М6033

Вычислено, %. С 45,96; Н 3,31; N 19,15;

CI 9,69; $8,77.

Найдено. : С 46,06; Н 3,28; N 19,21; CI

9,81; S 8,80.

Пример 17, Процедуру примера 1 повторили с использованием 2,9 г 2-амино4-бензил-N-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)

-фенилгидразина, 10 мл метанола, 2,8 мл сероуглерода и 1,2 г гидрата окиси калия, растворенного в 4,5 мл абсолютированного этанола, в качестве исходных материалов.

Для подкисления реакционной смеси добавили 24 мл уксусной кислоты. После перекристаллизации сырого продукта в виде влажного фильтровального порога из 96 го этанола получили 1,7 г (57 -ный выход)

5-бензоил-1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-аминобензимидазол-2-тиона с температурой плавления 233 С (с разложением), Получение исходных материалов

А) 20 мл гидразингидрата добавили в суспензию 52,33 г 4-хлор-3-нитробензофенона а 200 мл абсолюта рона нного атанола

55 при перемешивании, Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем осторожно нагрели до температуры кипения. После завершения бурной реакции смесь прокипятили с обратным холодильником в течение дополнительно 1 ч. После охлаждения кристаллы отфильтровали с вакуумом, тщательно промыли водой и высушили при температуре

80 С. Таким образом в виде оранжево-красных кристаллов получили 38,62 г (75 -ный выход) 4-бензоил-2-нитрофенилгидразина с температурой плавления 163 — 164 С, Данные элементного анализа для

С1З Н11МЗОЗ, Вычислено, : С 60,69; Н 4,31; N 16,33.

Найдено, : С 60,60; Н 4,15; N 16,40, В) Повторили процедуру и. В) примера

1, используя в качестве исходных материалов 28 r 4-бензоил-2-нитрофенилгидразина, 272 мл диоксана, 5,8 г безводного карбоната натрия, растворенного в 110 мл воды, и

27,6 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 217 мл диоксана, в результате чего после перекристаллизации из метанола получили 29,1 г (61 -ный выход)

4-бензоил-2-нитро-N-(4-хлор-3-сул ьфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавления 148 С.

Данные элементного анализа для

С20Н15С! М406Я

Вычислено, С 50,68; Н 3,18; N 11,80;

CI 7,47; S 6,75.

Найдено, : С 49,59; Н 3,15; N 11,46; С!

7,71; S 6,46.

С) Повторили процедуру п. В) примера

20, используя в качестве исходных материалов 23,7 г нитросоединения, полученного в соответствии с вышеизложенным в и. B) примера 21, и 500 мл метанола, в результате чего получили 19,7 r (выход — 88,5 ) 2-амино-4-бен зоил-N-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавления 162 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С20Н17С! М404Я

Вычислено, : С 53,99; Н 3,85; N 12,59;

CI 7,97; S 7,21.

Найдено, : С 53,80; Н 3,94; N 12,87; С!

7,71; S 7,43.

Пример 18 44,5 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-карбоксибензимидазол-2-тион моногидрата добавляли небольшими порциями в 200