Способ получения сложных эфиров фталазинуксусной кислоты

Патент 1830066

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению сложных эфиров фталазинуксусной кислоты ф-лы Н где R - метил или этил. Цель изобретения - упрощение процесса. Получение ведут реакцией смеси 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фталазинуксуснойи 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты с кислотой (0,1 моль-экв НС, безводной ) в присутствии метанола или этилового спирта с последующим действием с дополнительным количеством кислоты при нагревании . 3 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4742282/04 (62) 4613499/04 (23) 27.02.89 (22) 20,10.89 (46) 23,07.93. Бюл. N. 27 (31) 161540 (32) 29,02.88 (33) US (71) Пфайзер Инк (US) (72) Терри Джин Синэй-младший, Роберт

Джон Сиско (US) (56) Хим,фарм. ж., 1969, 3(12), с. 5 вЂ” 8. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОБ ФТАЛАЗИНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получеИзобретение относится к способу получения сложных эфиров фталазинуксусной кислоты формулы I. со,р

М где Я обозначает (С1-C2)-алкил.

Соединения формулы l пригодны для получения некоторых гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот и их сложных эфиров, Некоторые гетероциклические оксофталазинилуксусные кислоты и их сложные эфиры общей формулы V:

СН,С0Р1

iN (/) р М-СН-Z-P, ъ р, „„ „„1830066 АЗ (51)5 С 07 D 237/30//А 61 К 31/50 нию сложных эфиров фталазинуксусной кислоты ф-лы СОЩ

0 где R вЂ” метил или атил. Цель изобретениявЂ” упрощение процесса. Получение ведут реакцией смеси 1-гидразина-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фталазинуксусной и

3,4-ди гидро-4-оксо-фталази нуксус ной кислоты скислотой (0,,1 моль-экв НС!, безводной) в присутствии метанола или этилового спирта с последующим действием с дополнительным количеством кислоты при нагревании, 3 з.п. ф-лы, где Х обозначает кислород или серу, Zâ€” обозначает ковалентную связь, О, S, NH или

CHz, R1 обозначает гидрокси или группу пролекарства, Rg обозначает гетероциклическую группу, йз и R4 обозначает водород или одинаковые или различные заместители и

КБ обозначает водород или метил, а также определенные фармацевтически приемлемые их соли и их пригодность в качестве ингибиторов альдозоредуктазы описаны в заявке на Европатент М 222576, опубликованной 20 мая 1987 г. Данная заявка на патент также раскрывает способ получения некоторых сложных эфиров фталазинуксусной кислоты, заключающийся в том, что определенные фталевые ангидриды подвергают взаимодействию с (карбэтоксиметилен) или (карбометоксиметилен) трифенилфосфораном в реакции Биттига и затем полученные производные сложных эфиров уксусной кислоты подвергают взаимодействию с гидразином. предпочтительно, в вод1830066 вЂ” н ном растворителе при температуре от 40 до

20 С.

Способ получения (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты из фталевого ангидрида путем взаимодействия фталевого ангидрида с ацетатом калия и уксусным ангидридом раскрыт Шредером

Г.Е. и др„в 1, Amer, Chem. Soc 78, с. 446 (1956), Способ получения некоторых фталазонов путем взаимодействия ортофталальдегидной кислоты или фталоновой кислоты с гидразином раскрыт Коганом У.P. и Бэйрдом, Младшим, С.Л„в1, Amer. Che,. Soc., 68, с. 1314 (1946).

Фол ик С. и др, в Кемикал Асбтрактс

72;100626 (1970), Хим. фарм. ж., 3(12), с. 5 (1969), раскрывают способ получения

4(ЗН)-фталазон-1-уксусной кислоты путем нагревания (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты в течение 2 часов с М2Н4-Н2304 в водном растворе КНСОз.

Настоящее изобретение касается способа получения производных сложных эфиров фталазинуксусной кислоты формулы 1, заключающийся в том, что смесь 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксувЂ” сная кислота формулы lll: со,н вЂ” Н

0 и 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты о мулы 1I;

Ф v

Со,Н (И)

0 подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии растворителя с превращением 1-гидразино-1,2,3,4-тетра гидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в

3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту с последующим превращением 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в сложный эфир 1 под действием кис оты в присутствии спирта формулы ROH, где R имеет вышеприведенное значение.

Полученные способы настоящего изобретения сложные эфиры фталазинуксусной кислоты пригодны в качестве промежуточных соединений при получении определенных гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот и сложных эфиров, таких, которые представлены формулой V выше.

Полный способ настоящего изобретения показанных как стадии реакции (1 вЂ” 3) в

55 схеме реакции А ниже. Исходное соединение (IV) получают из фталевого ангидрида, уксусного ангидрида и ацетата калия в соответствии с реакцией, описанной Шредером и др. в 1. Агпег. Soc. 78, с. 44 (1956). В реакционной стадии! (Z)-3-оксо-1-(3H)-изобензофуранилиденуксусную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию в форме суспензии с гидразином в присутствии растворителя. Пригодными растворителями являются те, в которых реагенты, по крайней мере, частично растворимы. Предпочтительно, используемым растворителем является низший алкиловый спирт, наиболее предпочтительно, этанол. Однако следует понять, что могут быть использованы другие подходящие реакционные инертные растворители, хорошо известные специалистам, Также предпочтительно, чтобы в реакции использовали два мольэквивалента гидразина. Температуру данной реакции повышается вследствие экзотермы, Следовательно, с целью снижения образования нежелательного пиразолонгидразида и по причине взрывного характера гидразина, предпочтительно регулировать температуру реакции до отметки менее, чем, приблизительно, 40 С. Кроме того, предпочтительно также, чтобы температура реакции контролировалась в интервале, приблизительно, от 25 С до 30 С. Реакция стадии 1 приводи1 к получению смеси 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты формулы II и 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазин уксусной кислоты формулы III, причем данную смесь можно восстановить фильтрацией, промыть и высушить (все эти стадии хорошо известны специалистам) с получением смеси в виде твердых веществ.

В то время как при определенных усло. виях выделения гидразин выпадает из сое. динения формулы III для генерировани соединения формулы II, новое соединение

1-гидрази но-1,2,3,4-тетра гидро-4-оксо-фталазинуксусная кислота (И), тем не менее пригодно в получении желаемого сложногс эфира формулы I. В соответствии с описываемыми здесь условиями, когда (Z)-3-оксо1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусну с кислоту IV подвергают взаимодействию с гидразином, извлекают смесь, содержащую более 80ф соединения III и менее 20 соединения 11, на основании ЯМР-анализа высокого выхода.

Смесь 1-гидразина-1,2,3,4-тетрагидро4-оксофталазинуксусной кислоты (11() и 3,4дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (11) подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии растворителя R>OH, где В1 обозначает (C> вЂ” С4) алкил, Данная реакция, 1830066 которая показана на стадии 2 на схеме реакции А, приводит к получению смеси 3,4дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (11) и сложного эфира формулы (1) .

Поскольку в результате данной реакции образуется некоторое количество сложного эфира формулы (1), предпочтительно выбирать подходящий растворитель с тем, чтоб был также образован желательный сложный эфир формулы 1. Следовательно, предпочтительно использовать растворитель R ОН для данной реакции, где R соответствует значению для R в окончательном продукте сложного эфира формулы . В данном случае нет необходимости в дополнительных стадиях очистки 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (Ii) от сложного эфира формулы (i) Также предпочтительно использовать безводную хлористоводородную кислоту в способе стадии 2. Далее более предпочтительно использовать около

0,1 моль-эквивалента безводной хлористоводородной кислоты и нагревать реакционную смесь до температуры флегмы растворителя. Более предпочтительно еще использовать метанол или этанол в качестве растворителя. Если R равен R тогда смесь соединений Н и (1), получаемую в результате реакционной стадии 2, не нужно выделять, однако, вместо этого, смесь подвергают взаимодействию с дополнительной кислотой в том же самом растворителе. Кроме того, предпочтительно и здесь использовать безводную хлористоводородную кислоту. И, даже более предпочтительно около 1,0 моль-экв. дополнительной безводной хлористоводородной кислоты прибавлять в реакционную смесь и последнюю нагревать до температуры перегонки растворителя. Затем сложный эфир восстанавливают стандартными методами, такими, как фильтрация, после чего сложный эфир промывают и сушат. Если необходимо или желательно, полученный твердый продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке с использованием традиционных методов. Например, твердый продукт может быть повторно превращен в пульпу, извлечен с помощью фильтрации с экстракциями хлороформом водного фильтрата и экстракциями, объединенными с фильтровальной лепешкой в хлороформе.

Раствор хлороформа может быть затем подвергнут обработке Дарко, перегонке при температуре около 60 вЂ” 64 С при ступенчатых прибавлениях гексана с получением суспензии. Затем суспензию охлаждают до температуры около 25 С и подвергают грануляции, Твердые тела извлекают стандартными методами, такими, как фильтрация, 5

55 затем промывают и сушат с получением сложного эфира в виде твердого тела.

Следующие примеры служат иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения приведенными в примерах вариантами его осуществления, Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были измерены для растворов дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-бе) и положения пиков выражены в частях на миллион (ppm) ниже от тетраметилсилана. Формы линии спектров обозначены следующим образом: с, синглет: т. триплет, кв. квартет, м. мультиплет.

Получение А. (Z)-3-Оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиде " нуксусная кислота.

К 402 мл (4,26 моль) уксусного ангидрида прибавляют 150,0 r (1,01 моль) фталевого ангидрида и 124 r (1,26 моль) ацетата калия в двухлитровой двухгорлой колбе. Полученную суспензию нагревают до температуры

130 вЂ” 135 С в течение одного часа и 29 минут, после чего охлаждают до температуры 75вЂ”

80 С и прибавляют 1500 мл толуола. Суспензию охлаждают до температуры 30 С и гранулируют в течение одного часа. Твердый продукт извлекают фильтрацией, промывают 300 мл метиленхлорида и сушат на воздухе, Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в 1500 мл воды при температуре 20 вЂ” 25 С, позволяют превратиться в гранулы в течение одного часа и сушат в сушильном шкафу при температуре 50 С в течение ночи в струе воздуха с получением 100,0 г указанного в заготовке соединения с выходом

52, температура плавления 245 вЂ” 250 С, ЯМР (ДМСО-бб) 60 мГц. д7,68 вЂ” 8,5 (м., 4, AR вЂ” Н), 6,33 (С, 1.

H xx ,. C=CJ

Пример 1. 3,4-Дигидро-4-оксо-фталазинуксусная кислота и 4-гидразино1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

А (1), К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбы прибавляют 25 г (132 ммоль) (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты. К полученной суспензии прибавляют 11,8 мл 54 -ного раствора гидразина (132 ммоль) в этаноле (2В) при температуре 25 С в течение 10 минут, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и пробу отбирают для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4:1:2 хлороформ метанол-уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта. Реакционную суспензию

1830066

55 фильтруют, промывают 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумной печи при температуре

40 С в струе азота с получением 25,2 г смеси твердых частиц, Тонкослойная хроматография с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ-метанол-уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных соединений. Более полярное соединение идентифицируют как 3,4-дигидро-4-фталазинуксусную кислоту путем сравнения с аутентичным образцом, полученным омылением производного сложного этилового эфира, Менее молярное соединение смеси характеризуют следующим образом:

А (II).. 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 10 г смеси твердых частиц, полученной в стадии А (I). Колбу нагревают до температуры перегонки (около

40ОC) и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и содержимое быстро фильтруют на воронку Бюхнера. Твердые материалы промывают дважды 25 мл метиленхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре, приблизительно 40 С с продувкой азотом в течение 2 ч, что приводит к получению 9 г (90 извлечения) смеси твердых частиц, фактически неизменяемой, А (111), К 42,5 мл метиленхлорида в 150 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 8,5 г смеси твердых частиц, полученной в стадии А (1I), Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40 С) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем медленно охлаждают до комнатной температуры.

Содержимое колбы гранулируют в течение одного часа, затем фильтруют на воронку

Бюхнера дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре, приблизительно, 40 С с продувкой азотом, что приводит к получению 8,06 г (34,8 извлечения) твердого вещества желтоватокоричневого цвета. Тонкослойная хроматография с использованием системы

4:1:0:1 хлороформ-метанол-уксусная кислота еще раз не выявляет, что данное твердое вещество представляет собой смесь двух соединений с таким же менее полярным соединением, описанным выше в качестве основного компонента, Когда получают ЯМР, 300 мГц, для смеси в ДМСО-бе кроме синглета, соответствующего протонам метилена

3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты при д 3,64, наблюдают два неэквивалентных протона метилена при д 2,74 и д

2,27, что указывает на их связывание с асимметричным углеродом, а также с кислотной функцией. В соответствии с анализом сжиганием смесь твердых материалов содержит

23,7 азота, демонстрируя то, что вторая молекула гидразина введена в состав.

Структуру второго соединения, 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фталазинуксусная кислота (!11), определяют из этих аналитических данных.

Пример 2. 4-Дигидро-4-оксо-фталазинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4тетрагидро-4-оксофтал азин усусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты. Затем в колбу в течение 10 вЂ” 15 минут прибавляют 31 мл (526 ммоль, 2 эквив.) 54,4 -ного гидразина в этаноле (2 В), после чего температуру реакционной смеси поднимают до 41 С вследствие экзотермы. Суспензию перемешивают в течение полутора часов при температуре 25вЂ”

30 С, фильтруют, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в сушильном шкафу в течение ночи при температуре 40 С с продувкой азотом и откачкой вакуума, в результате чего получают 57,79 г смеси указанных в заголовке соединений.

Пример 3, 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (Z)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты, Затем медленное в течение 10 минут прибавляют 23 мл 54 -ного раствора гидразина (395 ммоль) в этаноле (2В). Температуру реакции повышают до

42 С вследствие экзотермы и смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение полутора часов.

Полученные твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40 С с продувкой азотом, получая в результате этого 47,14 r смеси указанных в заголовке соединений в виде твердых материалов.

Пример 4, Сложный этиловый эфир

3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты, 1830066

В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу со средой азота, оборудованного механической мешалкой и нагревательным кожухом, помещают 250 мл этанола (2В) и

25 г (0,106 моль) смеси 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты и 1-гидразино1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты. Затем 0,386 r (0,0106 моль, 0,1 эквив.) HCI барботируют в 50 мл этанола (2В), и данный раствор прибавляют в колбу. Реакционную смесь нагревают до температуры перегонки (78 С) в течение, приблизительно 3 часа, затем охлаждают до температуры 39 С, Тонкослойная хроматография (12:3:1 хлороформ-метанол-уксусная кислота) пробы из реакционной смеси через три часа выявляет, что нет никакого обнаруживаемого ТСХ количества 1-гидразино1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в виде остатка, однако, главным образом, присутствуют 3.4-дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и некоторое количество ее сложного эфира. Затем 3,85 г (0,106 моль, 1 эквив,) газообразной хлористоводородной кислоты барботируют в реакционную смесь, которую вновь нагревают до температуры перегонки в течение, приблизительно, 4,75 часа, после чего реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение ночи при температуре 23 С. Твердые материалы отфильтровывают и промывают один раз 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40 С с получением 26,1 г светло-желтовато-коричневых твердых материалов.

Затем отобранную пробу анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) колонка С э Нова

Пак

55 0,05М КНгРОа (рН 3), 25 СНзСМ

20 СНзОН скорость перемещения фронта растворителя: 0,35 мл/мин, монитор КФ-229 нм, которая показывает, что процентное содержание площади составляет; 1,74 3,4дигидро-4-оксофталаэинуксусной кислоты, 2,09 > 4-метил-1(2Н)-фталазинона и 95,99

3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в виде ее сложного этилового эфира, при этом время удерживания пиков составляет 2,86 мин, 4,13 мин и 5,66 мин соответственно. Все 26,1 r светло-желтовато-коричневых твердых материалов, полученных вышеприведенным образом, прибавляют к 210.мл воды при температуре

23 С и повторно пульпируют в течение, приблизительно 30 минут. Затем твердый продукт извлекают быстрой фильтрацией через хлопчатобумажную ткань с использованием одной промывки 40 мл воды. Водный фильт5

50 рат экстрагируют хлороформом (2 х 65 мл), хлороформовые экстракции объединяют с влажным осадком твердых материалов и прибавляют дополнительное количество хлороформа с тем, чтобы привести объем в

500 мл. Раствор перемешивают и затем разделяют на два слоя. Водный слой экстрагируют один раз 50 мл хлороформа, и хлороформную фазу объединяют с вышеприведенным раствором хлороформа. К раствору хлороформа прибавляют 1,2 г Дарко- G-60, 2,5 г MgS04 и 2,5 г фильтрующего элемента. Затем смесь фильтруют через хлопчатобумажную ткань и промывают один раз 100 мл хлороформа, Фильтрат и промывочную среду объединяют и перегоняют под атмосферным давлением при температуре около 60 вЂ” 64 С в течение, приблизительно 30 минут, прибавляя по каплям 100 мл, 150 мл и 150 мл гексана через приблизительно, 20 минут, 25 минут и 27 минут, соответственно. Полученную суспензию охлаждают до температуры 25 С и гранулируют в течение двух часов. Твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 125 мл гексана и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40 С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого тела, температура плавления 177 вЂ” 179 С.

ЯМР (ДМСО-бе 300 МГц), д 12,68 (с, 1

N вЂ” Н 8,24 вЂ” 7,89 (м, AR вЂ” Н), 4,08 (с, 2, -N =

=С вЂ” СН2), 4,10 (кв, 2, -ОСНОВ-), 1,13 (т, 3-СНэ).

Пример 5. Метиловый эфир 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты.

Применение методики, описанной в примере 4, в случае 3 л метанола, 250 г (1,06 моль) смеси 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты и 1-гидразино-1,2,3,4тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты. 19,3 г (0,53 моль, 0,5 эквивалента)

HCI при кипячении с обратным холодильником в течение около 3 часов, эа которым следовало кипячение обратным холодильником в течение около 2,5 часов в присутствии 38,6 г (1,06 моль, 1 эквивалент) дополнительной HCI и перемешивание после охлаждения в течение около 2 часов при

23 С давало 172 г (74,67; от теоретического выхода) указанного в заглавии вещества, т.пл. 181 вЂ” 184 С, Таким образом, представленные примеры демонстрируют, что преимущество заявляемого способа заключается в возможности получения сложных эфиров из смеси промежуточных веществ. Эта возможность делает получение сложных эфиров более удобным, а известный уровень техники не отмечает, не раскрывает и не

1830066

12! СООТГ

I и

10 2! !Н! COQH вЂ” H

N-Н

Составитель А. Свиридова

Техред М, Моргентал Корректор М. Керецман

Редактор T. Шагова

Заказ 2489 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 наводит на мысль о подобном способе или подобной возможности.

Формула изобретения

1. Способ получения сложнЫ зфиров фталазинуксусной кислоты общей формулы 5 где R вЂ” метил или атил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, смесь соединений формул II л III 15

i 30H в присутствии метанола или этилового спирта подвергают взаимодействию с кислотой при нагревании в течение 3 ч, затем раствор полученного соединения I I! подвергают взаимодействию с дополнительным количеством кислоты при нагревании, 2. Способ по и. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что кислотой является безводная хлористоводородная кислота.

3. Способпоп,2, отличающийся тем, что начальное количество используе. мой безводной хлористоводородной кисло ты составляет 0,1 моль-зкв. и реакционнук смесь с кислотой нагревают до температурь перегонки растворителя.

4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю щ и и с. тем, что дополнительное количество хлористоводородной кислоты составляет 1 мольэкв.