Способ получения таблеток с непрерывным выделением лекарственного средства

Способ получения таблеток с непрерывным выделением лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток с непрерывным выделением лекарственных средств. Цель - повышение биодоступности средства. Сущность изобретения заключается в том, что изобретение предусматривает получение матричной композиции для непрерывного, длительного освобождения лекарства, заключающегося в смешении активного средства / - лактамного антибиотика - цефаклора или цефалоксина гидрофильного полимера и кишечного полимера. Кишечный полимер непроницаем для желудочных жидкостей и служит для задержки и освобождения лекарства в областях с низким рН, делая возможным, таким образом, применение более низких концентраций гидрофильного полимера. со С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (зов А 61 К 9/22

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4355273/14 (22) 26.02.88 (46) 30.07.93. Бюл. М 28 (31) 019915 (32) 27.02.87 (33) US (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Питер Ллойд Орен и Вернер Макс Карл

Сидлер (US) (56) Патент US М 4610870, кл. А 61 К, 9/22, 1981 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК С

НЕПРЕРЫВНЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток с непрерывным

Изобретение касается фармацевтических форм непрерывного действия, длительно освобождаемых из медикаментов, в особенности из содержащих противомикробные средства.

В идеале дозированная форма непрерывного освобождения должна отдавать медикамент с постоянной скоростью при прохождении по желудочно-кишечному тракту. В большинстве иэ имеющихся в настоящее время доступных освобождающих систем это ожидание не может быть оправдано, поскольку многие лекарства, являющиеся слабо кислыми или основными, проявляют растворимость, варьирующуюся в зависимости от рН. Снижение растворимости в ответ на флуктуации рН в организме может привести к уменьшению скорости освобождения, если форма лекарства не пре„„5U „„1831337 АЗ выделением лекарственных средств, Цель— повышение биодоступности средства. Сущность изобретения заключается в том, что изобретение предусматривает получение матричной композиции для непрерывного, длительного освобождения лекарства, заключающегося в смешении активного средства P — лактамного антибиотика цефаклора или цефалоксина гидрофильного полимера и кишечного полимера. Кишечный полимер непроницаем для желудочных жидкостей и служит для задержки и освобождения лекарства в областях с низким рН, делая возможным, таким образом, применение более низких концентраций гидрофильного полимера. терпевает соответствующих изменений своих характеристик проницаемости.

Использование гидрофильных мат1г риц для достижения длительного осво- 1 с ! бождения лекарства известно. В патенте

CUjA М 3065143 описывают использование (,А) некоторых гидрофильных клеев, включая ок- (А, сипропилметилцеллюлоэу, при приготовлении таблеток длительного действия.

В патенте ClllA аа 3458б22 описано получение таблеток, непрерывно освобождающих лекарство, с использованием сочетания повидона и карбопола. В патенте

США М 4252786 описаны таблетки с контролируемым освобождением лекарства, содержащие сердцевину таблетки, которая содержала активный ингредиент, повидон и карбопол. Пленочное покрытие, содержащее гидрофильный и гидрофобный полимер было применено доля предотвращения на1831337

20

35

50

55 чального мгновенного освобождения лекарства, которое наблюдалось при применении этих таблеток.

В патенте США ге 4389393 описаны терапевтические композиции, длительно выделяющие лекарство, на основе окси пропилметилцеллюлоэы.

Традиционный гидрогели, например, на основе высоковязкой окиспропилметилцеллюлозы применяли для освобождения лекарства с постоянной скоростью независимо от рН в связи с гидратацией, вязкостью геля и относительной проницаемостью дозированной формы. Это, однако, не гарантирует того, что лекарство. растворимость которого существенно изменяется как функция от рН, будет освобождаться с постоянной скоростью в интервале значений рН в желудочно-кишечном тракте, У форм медикаментов с этими обычными гидрогелями скорость освобождения лекарства будет непосредственно связана с растворимостью лекарства. Если лекарство обладает большей растворимостью к жидкостях желудка в сравнении с кишечными жидкостями, что характерно для многих слабо основных активных ингредиентов, то можно ожидать. что скорость освобождения матрицы будет выше в жидкостях желудка, чем при прохождении лекарственной формы в тонком кишечнике, где значения рН, как отмечалось, являются более высокими. Для этих лекарственных форм, если дозированная форма не задерживается достаточно долго в желудке, то уменьшение скорости освобождения лекарства е кишечнике может привести к полной биологической доступности и большей еариабильности от пациента к пациенту.

Пленочное покрытие, как известно, имеет способность модифицировать шаблон освобождения лекарства, будучи нанесенным на фармацевтические продукты.

Один тип пленочного покрытия, известный как кишечное покрытие. используют для того, чтобы предотвратить освобождение лекарств е желудке или защитить лекарства вт желудочной среды, Кишечные покрытия используют для того, чтобы избежать освобождения лекарств, которые инактивируются содержимым желудка или которые вызывают раздражение желудка.

Матричные композиции, согласно настоящему изобретению, отличаются от существующих лекарственных форм тем, что настоящие композиции проявляют реакцию на увеличение рН соответствующим увеличением проницаемости дозированной формы. Это позволяет дозированной форме освобождать активный ингредиент с подходящей скоростью при прохождении по желудочно-кишечному тракту.

Это изобретение предусматривает матричную композицию, содержащую активное средство, гидрофильный полимер и кишечный полимер, дозированная форма из которой отвечает на физиологические изменения рН. Более конкретно настоящее изобретение касается непрерывно осеобождаемой лекарственное средство матричной композиции в форме таблетки, содержащий от 0,1 до 90 мас. активного средства, от 5 до 29 мас.ф кишечного полимера при условии, что общий вес гидрофильного полимера и кишечного полимера составляет не более 30 мас.ф; от веса композиции. Эта композиция отвечает на увеличение рН соответствующим увеличением . своей проницаемости и скорости эрозии.

Это проявляется в улучшенном механизме непрерывного освобождения различных соединений, в особенности тех, чья растворимость ухудшается с увеличением рН.

Настоящая композиция находится в форме матрицы ингредиентов, составляющих композицию. Матрица, по определению авторов, означает тщательно смешанный композит ингредиентов, фиксированный в форму посредством таблетирования. Эта однородная смесь ингредиентов обеспечивает непрерывное освобождение содержащегося в ней активного средства при изменении рН среды после введения больному, нуждающемуся е таком пролонгированном получении лекарства

Процентное количество ингредиентов, потребное для осуществления изобретения, а именно, активного ингредиента, гидрофильного полимера и кишечного полимера, дано е расчете на сухой вес, без ссылки на какую-либо воду или другие присутствующие компоненты. Таким образом, эти три компонента вместе составляют 100 композиции для расчета индивидуальных процентов. Если присутствуют другие ингредиенты, то сумма всех компонентов, за исключением пленочного покрытия, если таковое имеется, составляет 100 композиции, из чего исходят при расчете процентного содержания отдельных компонентов

Активным ингредиентом может быть любое соединение, пригодное для перорального введения, хотя это изобретение особенно эффективно для слабо основных средств, Активное средство может присутствовать в композиции, согласно изобретению, в концентрации от 0,1 до 90 мас. $ более предпочтительны концентрации в пределах от 45 до 85 мас,Я,. Типичными медикаментами, которые могут благоприят1831337 но освобождаться такого типа питающей системой, являются, например, следующие классы лекарственных средств, которыми, однако. изобретение не ограничивается: бета-блокаторы, такие как пропранолол метопролол, атенолол, лабетолол, тимолол и пиндолол; антибактериальные средства, такие как цефалексин, цефаклор, цефадроксил, цефуроксимаксетил, эритромицин, пенициллин, 7-(Д-аминофенилацетил) амино+3-хлор-8-оксо-1-азабицикло)4, 2.0(-окт2-ен-2)-карбоновая кислота, известная также как лоракарбеф, 7-(амино/3-/(метилсул ьфонил) амино/фенил/ацетил/амина)3-хлор-8-оксо-1-аэаби цикл о(4.2.0)окт-2-е н

-2-карбоновая кислота и 7-(Д-(амино 3(этил-сульфонил) амино/фенил/ацетил/амина)-3/-хлор-8-оксо-1-азабицикло/

4.2.0/окт-2-ен-2-карбоновая кислота: притивогипертонические средства, такие как клонидин, метилдопа и нифедипин; противогистаминные средства, такие как хлорфенирамин и бромфенирамин; транквилизаторы, такие как диазепам, хлордиазепероксид и оксазепам; противосудорожные средства; средства против тошноты, мышечные ралансанты; противовоспалительные средства; психотропные средства: антиманиакальные средства; стимуляторы; средства от запоров; противоангинные лекарства; сосудорасширяющиеся средства; противоаритмические средства; сосудосуживающие средства; средства для лечения мигрени; противорвотные средства; мочегонные средства; противосудорожные препараты; противоастматические средства; средства против болезни Паркинсона; отхаркивающие средства; средства от кашля; муколитические средства, витамины и минеральные и питательные добавки.

Примерами соединений, особенно пригодных для осуществления этого изобретения, являются цефалексин и цефаклор. Оба соединения являются цвиттер-ионами, обладающими как кислотными, так и основными функциональными группами. Оба соединения имеют более высокую растворимость при низких значениях рН, о которых говорилось ранее (рН 1-3), чем при низких нормальных значениях рН для кишечных жидкостей (рН-5-7). Если эти соединения помещали в традиционный гидрогель, то скорость освобождения будет выше в моделированных жидкостях желудка, чем когда препарат помещали в моделированные жидкости кишечника.

Композиции, согласно изобретению, содержат также гидрофильный полимер. Гидрофильные полимеры могут присутствовать в композициях, согласно изобретению, в

25, зио 721 А (American Maize Products) и пуллулан (Hayashibara Biochemical

Laboratories, inc.).

35

55

20 концентраиях от 5 до 29 мас. (,. и более предпочтительно в пределах от 5 до 20 мас.$. Гидрофильн ые полимеры, и ригодные для использования в настоящем изобретении, являются водорастворимыми или набухающимися в воде веществами и включают один или более природных или частично или полностью синтетических анионоактивных или неионогенных гидрофильных клеев, модифицированных целлюлозных веществ или белковых веществ, таких как аравийская камедь, трагакант, камедь ложной акации, guar камедь, karaya камедь. агар, пектин, караген. растворимые и нерастворимые альгинаты, метилцеллюлоза, оксопропилмметилцеллюлоэа. оксипропилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, натриевая соль, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксипропилметилен, желатин, казеин, эеин, бентонит, алюмосиликат магния и тому подобные. Другие гидрофобные полимеры, которые могут быть применены, включают полисахариды и производные модифицированного крахмала. такие как амаПредпочтительными гидрофильными полимерами являются оксипропилметилцеллюлозы, выпускаемые 0ow chemical u известные как метоцел-эфиры, Предпочтительные метоцел-эфиры включают серию клеев метацел Е (Е 5, Е 15, E 50, Е4М, Е10М и тому подобные). Скорость гидратации серии клеев метоцел Е обычно ниже скорости гидратации серии клеев метоцел К. Если используют серию клеев метоцел Е. то получают таблетки гидрогеля с более тонкими слоями. Как следствие, если таблетки подвергнуть воздействию среды с более высоким рН, то эти таблетки реагируют более быстро, чем когда используют полимеры, дающие более толстые вязкие слои геля, еще одним предпочтительным полимером является пуллулан, водорастворимый полисахарид, являющийся производным крахмала. Пуллулан аналогичен клеям серии метоцел Е в том отношении, что таблетки гидрогеля, содержащие пуллулан, обычно образуют тонкие слои геля, Пуллулан имеет лишь умеренную способность задерживать освобождение лекарства, будучи примененным в таблетках с обычным гидрогелем.

Композиции, согласно изобретению, содержат также кишечный полимер, Эти полимеры содержатся в композициях согласно изобретению в концентрациях от 0,5 до 25 мас. g и более предпочтительно в пределах от 1,5 до 15 мас.,. Растворение этих полимеров начинается при рН в пределах от 5,0

1831337 до 7,4. Эти полимеры нерастворимы при рН ниже 5,0. Поскольку эти полимеры нерастворимы при низких значениях рН, соответствующим гастральным жидкостям, то их целью является задержка освобождения лекарства е этих регионах. Когда же препарат подвергается воздействию жидкостей с более высокими значениями рН, аналогичными тем, которые находят е тонком кишечнике, то эти полимеры будут растворяться и при этом увеличивается проницаемость и скорость эрозии таблеток согласно изобретению. Примеры подходящих полимеров включают акриловые смолы, такие как эудрейжит L, эудрейжит S, эудрейжит

L-100-55- Rohm Pharma, дисперсии акрилоаого латекса, например, эудрейжит 1 ЗОДRohm Pharma, а равно как и другие полимеры, такие как ацетофталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат оксипропилметилцеллюлозы, Предпочтительным кишечным полимером является эудрейжит

L-100-55. Эта смола поставляется как е виде тонкодисперсного порошка, так и водной дисперсии эудрейжит ЗОД. Эта смола начинает растворятся при рН примерно более

5,5 и по этой причине способствует улучшению освобождения лекарства на протяжении большей части тонкого кишечника.

Общая концентрация гидрофильного полимера и кишечного полимера должны быть менее 30 от общего веса композиции.

Композиции согласно изобретению могут также содержать фармацевтически приемлемое связующее в концентрации от 2,0 до 10,0 мас.7;, предпочтительно в пределах от 2,0 до 6,0 мас. . Фармацевтически приемлемыми связующими, пригодными для использования в настоящих композициях, являются связующие, обычно используемые для этих целей химиками и включают сахарозу, желатин, крахмальную пасту, аравийскую камедь, трагаканат,и другие смолы; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза и зтилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза; повидон; полиэтиленгликоли; кукурузный сироп и другие связующие, известные специалистам в области фармацевтики. Предпочтительными связующими являются пуллуан и оксипропилцеллюлоза, Настоящие композиции могут также содержать от 2,0 до 25,0 весовых процентов фармацевтически приемлемого эксипиента, предпочтительно от 5,0 до 20,0 весовых процентов. Эти эксипиенты могут быть аодорастеоримыми и должны быть химически неактивными по отношению к другим ингре5

55 диентам. Предпочтительные зксипиенты включают лактозу и маннит, Альтернативно могут быть использованы различные другие известные эксипиенты, акие как сахароза, мальтоза, глюкоза, фруктоза, ксилоза,:-алактоза, ксилит, сорбит, а также и другие фармацевтически приемлемые моносахариды и дисахариды. Другие подходящие эксипиенты включают неорганические соединения, такие как хлориды, сульфаты и фосфаты калия, натрия и магния, а также кальция и соли янтарной. кислоты цитрата, фосфата, лактата и глюконата.

Настоящая композиция может также содержать смазку для таблетки. Смазочный материал может присутствовать е настоящей композиции е концентрации от 0,5 до

4,0 мас. g, и предпочтительно е пределах от .

1.0 до 2,5 мас,о . Предпочтительными связывающими веществами являются стеариновая кислота в виде порошка и стеарат магния. Другие подходящие смазки для таблеток включают стеарат кальция или цинка, гидрогенизированные растительные масла, тальк, полиэтиленгликолит, минеральное масло или другие фармацевтические приемлемые смазки при прессовании поверхности таблеток, Если необходимо, могут быть введены другие традиционные ингредиенты таблеток, такие как консерванты, стабилизаторы, средства для придания гладкости поверхности таблеток. Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества и красители в композиции согласно изобретению. Общий аес этих ингредиентов находится обычно в пределах от 0,1 до 2,0мас. /,.

Вещества для улучшения скольжения и повышения текучести включают коллоидную двуокись кремния и тальк. Приемлемым поверхностно-активным веществом явлглотся лаурилсульфат натрия, доктилсульфосукцинат натрия, триэтаноламин, полиоксизтиленсорбитан и производные полоксалкола, четвертичные соли аммония, или другие фармацевтически приемлемые повеерхностно-активные вещества. В дополнение смазывающие и поверхностно-активные вещества могут быть обьединены и введены в композицию как один, единый инг редиент, Полученные таблетки, могут быть покрыты, если нужно, одной из многих легко доступных систем для получения пленочного покрытия. Покрытия таблеток служат для маскировки вкуса лекарства, делает их более легкими для проглатывания и в некоторых случаях улучшает внешний вид дозированной формы, Таблетки могут быть покрыты сахаром способами, широко известными специалистам в данной области, или

1831337

10 могут быть покрыты одним из многочисленных средств для получения полимерного пленочного покрытия, часто применяемых специалистами по приготовлению лекарственных форм, Наглядными примерами таких средств для получения пленочных покрытий являются оксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза. акриловые смолы, поливинилпирролидон, поливиниловый эфир диэтиламиноуксусной кислоты, ацетофталат деллюлозы, фталат оксипропилметилцеллюлозы, эмульсии акрилового латекса, эмульсии латекса этилцеллюлозы или другие коммерчески доступные препараты, такие как фармакоут, поставляемый Shin. Etsu

chemical Со., Ltd., и опадрай. (Qpudry). производства компании Colorcon Inc.

Настоящие композиции и лекарственные формы из них могут быть получены способами, широко известными специалистам медицинской химии. Способ получения может оказать влияние на характеристики освобождения лекарства из конечных таблеток. Кишечный полимер, применяемый в настоящих композициях, может быть введен в композицию несколькими путями.

Полимер может быть добавлен в виде тонкодисперсного порошка к активному ингредиенту вместе со всем или частью гидрофильного полимера. Эти ингредиенты тщательно смешивают и гранулируют с эфирной водой или водным раствором гидрофильного полимера или другого связующего,. Этот гранулированный материал сушат и сортируют по размерам. Полученные гранулы могут быть смешаны с дополнительным гидрофильным полимером и смазывающими составными для таблеток и затем спрессованы в таблетки. Этот конкретный пример получения требует расхода больших количеств кишечного полимера для достижения желаемого равновесия освобождения лекарства как в моделированных жидкостях желудка, так и в моделированных жидкостях кишечника, но исключает необходимость использования органических растворителей в процессе получения таблеток.

Альтернативно кишечный полимер может быть добавлен в виде тон кодисперсного порошка к активному средству и необязательно к всему или части гидрофильного полимера, Эти ингредиенты тщательно перемешивают, далее, лучше чем использовать водные ингредиенты в процессе гранулирования, могут быть применены органические растворители, такие как изопропиловый спирт, этанол или тому подобные. рые не имеют желаемого профиля освобождения лекарства при высоких и низ55 ких значениях рН, который может быть получен при использовании других способов получения, Этот метод введения гидрофильного полимера будет также иметь влияние на скорость освобождения лекарства из получен5

50 с водой или беэ воды. Используя этот тип жидкости для гранулирования, тонкодисперсный порошок кишечного полимера может стать активированным или частична растворенным в процессе гранулирования.

В этом состоянии он может быть более эффективен в задержке освобождения лекарства при низких значениях рН. Дальнейшее гранулирование проводили как описано выше. Такой метод введения может привести к уменьшению потребности как кишечного, так и гидрофильного полимеров, что может быть существенным преимуществом, когда активный ингредиент сильно растворим или его следует применять в высоких дозах.

Незначительным видоизменением описанного способа будет растворение кишечного полимера в подходящей системе растворителя, такой как изопропиловый спирт, этанол и тому подобной, с водой или . без нее, Затем полученный раствор кишечного полимера используют гранулирования активного средства, которое может необязательно содержать часть гидрофильного полимера. Этот метод введения позволяет кишечному полимеру более эффективно эадерживать освобождение лекарства при низких значениях рН. Полученный гранулированный материал далее обрабатывают как описано выше. Этот способ получения может также привести к снижению потребности как в кишечном полимере, так и в гидрофильном полимере, Третий способ введения кишечного полимера в композицию, согласно изобретению, требует использования водной дисперсии латекса полимера в качестве жидкости для гранулирования. В этом случае активное средство и весь или часть гидрофильного полимера следует тщательно перемешать, Затем добавить дисперсию кишечного полимера для завершения гранулирования. Полученные таблетки обладают большинством свойств таблеток, полученных гранулированием с растворителем, описанным ранее. но этот метод не требует использования этих растворителей. Водные дисперсии, однако, могут и не иметь такой клейкости, и гидрофобный полимер, который может потребоваться для достижения нужного гранулирования этим методом, может привести к получению таблеток, кото1831337

5

l0

ЗО

55 ных таблеток. Эти эффекты хорошо известны специалистам в области технологии гидрогелей. Следует заметить; что чем выше вязкость гидрофильных полимеров, добав-. ляемых в композицию до влажного гранулирования с водными растворами, тем скорее полученные таблетки могут иметь компромиссные профили освобождения лекарств, если их подвергать воздействию среды с достаточно высоким рН для растворения кишечного полимера.

Средства для осуществления настоящего изобретения, наиболее подходящие для целей изобретения, цефалексин и цефаклор. Еслисоединения поместить в композицию с обычным гидрогелем, то скорость освобождения лекарств больше в модеяировзнных жидкостях желудка, чем в медикаменте, подверженному воздействию моделированных жидкостей кишечника.

Этз характеристика продемонстрирована на следующем примере.

Пример А.

Настоящий пример представляет собой таблетку с непрерывным освобождением могогидрата цефалексина, полученную с непрерывным освобождением моногидрата цефалексина, полученную с использованием традиционной технологии гидрогелей; состав ингредиентов на одну таблетку вес (мг) цефалексин 1074.5 повидок-90 24,0

Метоцел Е4М 161,3 порошок стеариновой кислоты 15,1 стеарит магния 15,1

Тенденции освобождения лекарства из этих таблеток оценивались использованием двух методов растворения. Один процесс назван как "желудочный метод" и другой процесс — как "моделированный желудочно-кишечный метод". В соответствии с желудочным методом, таблетки оценивали в 0,1 н.хлористоводородной кислоте, которая представляет собой моделирование жидкости желудка, Моделированный желудочно-кишечный метод (ГИ) был предназначен для моделирования желудочно-кишечного транзита. В соответствии с этим моделированным желудочно-кишечным методом выдерживали

1 ч в 750 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты и.в это время рН в сосуде для растворения увеличивали до 6,8 добавлением 250 мл 0,2 M трезосновного фосфатз натрия..

Результаты растворения этих таблеток представлены ниже.

Растворенный цефалексин (накопленные проценты)

Время Желудочный Моделир. (мин) метод жел.-киш, -метод.

30 17 17

60 28 28

90 38 33

120 48 34

180 65 39

2№О 79 44

300 90 49

360 98 55

420 105 59

Таблетки помещали в корзину с отверстиями 10 меш и вращали в упомянутой ранее среде со скоростью 100 оборотов / мин, Результаты растворения показывают, что возможна проблема при использовании традиционной технологии гидрогелей с соединением, растворимость которого снижается по мере увеличения рН с упомянутой выше композицией; если таблетки выдерживали в среде с более высоким рН в моделированном желудочно-кишечном методе, то скорость освобождения цефалексина из таблеток резко снижается. Будучи использована клинически, эта композиция не показывает ожидаемого результата, если дозированная форма не остается в желудке, Преждевременное препровождение таблетки в тонкий кишечник и происходящее повышение рН, могут привести к уменьшению скорости освобождения цефалексина и бедной биологической доступности, Эти условия приводят к возможным проблемам, если они происходят на,длительной основе, к таким кзк терапевтическая неудача в лечении некоторых типов инфекций, Следующие примеры показывают композиции согласно изобретению и способы их получения, Пример 1. В смеситель Hobart à загружали 2149 т моногидрзта цефалексина. Смесь гранулировзли с 1000 мл смеси изопропиловый спирт-вода (в отношении

9:1 по объему), содержащей 15 мас. от объема полимера эудрейжит L-100-55. Общее время гранулирования составляло 5-7 мин. Влажные гранулы пропускали через сито М 4 на выстланные бумагой поддоны и сушидли при 350С 5,5 ч. Гранулы оставляли на ночь для просушивзния при комнатной температуре. Высушенные гранулы пропускали через сита f4 1№ меш в соответствующую емкость.

В Ч-смеситель загружали 575 г этих гранул и 68,5 r оксипропилметилцеллюлозы Е50 для приготовления 500 таблеток. Эту

1831337

82,91

9,65

Время Желудочный Моделир. (мин) метод жел.-киш, -метод.

30 22 20

60 35 32

ЯО 45 40

120 53 50

180 66 69

240 77 84

300 85 92

360 94 93

420 100 93

Пример 2. В миксер Хобарта загружали 1612 r моногидрата цефалексина, 300r полимера эудрейжит L-100 55 и 225 г рксипропилметилцеллюлоэы Е-5 через сответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 750 мл смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 3:7 по объему, содержащей 8 мас. оксипропилметилцеллюлозы Е-5 от объема смеси. Общее время гранулирования составляло 5-10 мин. Влажные гранулы пропускали через сито № 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 45 С полчаса. Сушку продолжали при комнатной температуре еще 48 ч. Сухие гранулы просмесь перемешивали около получаса. В смесь добавляли порошок стеариновой кислоты (7,5 г) и стеарат магния (3,25 r) через сито ¹ 30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для прессования таблеток Stokes

Т с использованием обычного оборудования.

Состав на одну таблетку: вес {мг) вес (7ь} моногидрат цефалексина 1074,5 . эудрейжит

И 00-55 75,0 5,79 оксипропилметилцеллюлоза Е-50 . 125,0 порошок стеариновой кислоты 15,0 1,15 стеарат магния 6,5 0.50

Растворение этих таблеток было оценено описанными методами со следующими результатами.

Растворенный цефалексин (процент накоплЕния) вес (мг) 13,32

1,03

Желудочный моделир. метод жел.-ки ш.

-метод.

28 27

48 46

65 60

82 73

100 93

100 99 р 3. В малогабаритный вспосмвситель загружали 3224 г цефалаксина, 300г полимера

60

55 120

180

240

Приме могательный моногидрата пускали через сито М 14 меш в подходящую емкость.

В V-смеситель загружали 732 г этих гранул с последующим добавлением порошка

5 стеариновой кислоты (11 г) и стеарата магния (7,77 г) через сито ЬЬ 30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящую емкость. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования

t0 Stokes F с использованием обычного оборудования.

Полученные таблетки покрывали пленкой растворителя, содержащего смесь для пленочного покрытия, состоящую из оксип-.

15 ропилметилцеллюлозы Е 50 (1,581 мас.ф,) и глицерина(0,552 мас. $) в обычных кюветах.

Затем таблетки помещали на покрытые бумагой поддон для сушки и получения примерно 1000 таблеток.

20 Состав одной таблетки вес (ф) цефалек-.

25 син моногидрат 537,23 71,54 полимер аудрейжит

1=100-55 100,00

30 оксипропилметилцеллюлоза Е-5 95,00 12,65 порошок

35 стеариновой кислоты 11,00 1,46 стеарат магния 7,77

40 чистое пленочное покрытие 15,88

Растворимость этих таблеток оценива45 ли ранее описанными методами со следующими результатами:

Растворенный цефалексин (проценты накопления)

Время

50 (мин) 1831337

16 вес () 7,38

100,00

0,77 эудрейжит .-100-55 и 93 г оксипропилцеллюлозы 1 F. через соответствующее сито.

Смесь тщательно перемешивали и гранулиравали с 1200 мл 6 водного раствора олксипропилцеллюлозы 1 f; Очищенную воду добавляли в количестве, достаточном для получения удовлетворительного грзнулирования. Общее время гранулирования составляло 5-10 мин. Влажные гранулы пропускали через сито N. 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 35 С 20,5 ч;

Высушенные гранулы пропускали через сито М 12 меш в подходящий контейнер.

Для приготовления 1000 таблеток в Vсмеситель загружали 1230 г этих «рзнул и добавляли 100r метоцела Е4М хроматографической чистоты через сито ЬВ 30 меш. Эту смесь перемешивали 20 мин после чего добавляли 15г порошка стеариновой кислоты и 10,5 r стезрата магния через сито O 30 меш. Этот материал смешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали нз машине для таблетирования Stokes F с использованием обычного оборудования, На полученные таблетки наносили пленочное покрытие на основе растворителя, содержащего смесь пленочного покрытия, состоящую из оксипропилметилцеллюлозы

Е-50(1,581 мас.7) и глицерина (0,552 мас. ) и традиционных поддонах для покрытия.

Таблетки помещали нз противни, покрытые бумагой, для дальнейшей сушки.

Состав одной таблетки вес (мг)

Цефалексин моногидрат. 1074,50 79,30 полимер эудрейжит

L -100-50 100,00 оксипропилцеллюлоза 3 .F. 55,00 4,06 метоцел

Е4М хроматографич. чистоты 7,38 порошок стеариновой кисло. ты 15.00 1,11 стеарат магния 10,50 чистое пленочвес () 80,79 ное покрытие (расчет н) 50,54

Растворимость этих таблеток оценива5 ли описанными методами и получали следующие результаты.

Растворенный цефалексин (процент накопления)

Время Желудочный Моделир.

10 (мин) метод жел.-к ив.

-метод.

30 12 12

60 31 30

90 47 37

15 120 60 41

180 80 58

240 93 72

300 99 82

360 103 89

20 420 105 93

Пример 4. В смеситель Хобарта загружали 1612 г моногидрата цефалексина и 45 г оксипропилцеллюлозы LF. через соответствующее сито. Эту смесь тщательно

25 перемешивали и гранулировали с 500мл водной дисперсии зудрейжит ЕЗОД (эквивалентно 150 г эудрейжит 1=100-55). Добавляли очищенную воду в количестве, достаточном для обеспечения удовлетвори30 тельного грзнулирования. Общее время гранулировзния составляло 5-10 мин. Влажные гранулы пропускали через сито % 4 на выстланные бумагой поддоны и сушили при

35 С в течение 20 ч. Высушенные гранулы

35 пропускали через сито f4 14 маш в соответствующий контейнер.

Для получения 500 таблеток в V-смеситель загружали 602 г этих гранул и 50 r метоцел Е4М хроматографической чистоты

40 добавляли через сито hh 30 меш. Смесь перемешивали окл 20 мин, псле чег добавляли

7,5 г порошка в стеариновой кислоты и 5,25 гстеарата магния через сито % 30 меш. Этот материал перемешивали пять минут и вы45 гружали в соответствующий контейнер.

Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования.Stokes F с использованием традиционного оборудования.

Состав

50 од и таблетКИ вес (МГ) моногидрат це55 фзлексина 1074,50 эудрейжит ИОД (твердое вещество) 100,00 7.52

1831337

7,52

Время Желудочный моделир. (мин) метод жел.-киш.

-метод.

30 22 21

60 33 32

90 42 37

120 50 39

180 63 4g

240 75 67

300 85 79

360 93 85

420 97 88

Пример 5. В смеситель Hobart à загружали 2149 r моногидрата цефалексина, Этот материал гртанулирвали с 1000 мл

10-Д-го зудрейжита ИОО-55 в смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 9:1 по

Объему. Общее время гранулировэния составляло Около 7 мин. Влажные гранулы пропускали через сито М 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 35 С 2ч, Сушку продолжали при комнатной температуре, оставляя гранулы на ночь. Высушенные гранулы пропускали через сито M 14 меш в подходящий контейнер.

Чтобы приготовить 300 таблеток, в Vсмеситель загружали 337 г гранул и 45 r

Оксипропилметилцеллюлозы е-50. порошок стеариновой кислоты добавляли в смеси (4,5

r) и стеарат магния (1,95 г) через сито hh 30 меш, Этот материал перемешивали пять минут и выгружали в подходящий контейнер.

Полученную смесь прессовали на машине для тэблетирования ЗтоМез Р с использованием обычного оборудования.

Состав одной таблетки вес (мг) eec ($) цефэлекСин монооксипропилцеллЮЛО за L.F. 30,00 2,26 мето цел

Е4М хроматографичес кой чистоты 100,00 порошок стеариНОВОЙ кислоты 1500 1,13 стеарат магния 10,50 0,78

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты:

Растворенный цефалексин (процент накопления) гид рат 1074,5 эудрейжит

1-100-55 50.0 3,86

5 оксипропилметилцеллюлоза Е-.50 150,0 11,57 порошок

10 стеариновой кислоты 15,0 1,16 стеарат магния 6,5 0,50

15 Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты: растворенный цефалексин (процент накопления) 82,91

Желудочный метод вес ($) 20 Время моделир. (мин) жел,-киш.

-метод, 30 24 24

60 38 37

25 90 47 46

120 54 55

180 73 76

240 94 89

300 99 94

30 Пример 6. В миксер Hobart а загружали 500 г моногидрата цефэклора, 65 г лактозы и 100 г оксипропилметилцеллюлозы Е-5 через соответствующее сито, Смесь тщательно перемешивали и гранулировали

35 с 350 мл 57ь-ного (по весу от объема) раствора полимера зудрейжит L-100-55 в смеси изопропиловый спирт-вода в отношении

19:1 по объему. Общее время гранулирования составляло от 5 до 10 мин. Влажные

40 гранулы пропускали через сито М 4 Hà покрытые бумагой поддоны и сушили при 50 С

1 ч. Сушку продолжали при комнатной температуре 48 ч. Высушенные гранулы пропускали через сито М 16 меш в подходящий

45 контейнер.

Чтобы приготовить 500 таблеток в Vсмеситель загружали 268 r гранул и добав, ляли 3,75 г порошка стеариновой кислоты и

2,5 r стеарата магния через сито ЬЬ 30 меш.

50 Полученную смесь перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Смесь прессовали на кеашине для таблетирования

Stokes F c использованием обычного оборудования.

55 Состав одной таблетки: вес (мг) моногидрат цефак1831337

71,60

9,30 лора 392,30 лактоза 50.98 полимер эудрейi -100-55 13,71 2.50 оксипропилметилцеллюлоза Е-5 78,45 14.32 порошок стеариновой кислоты 7.50 1.37 стев рат магния 5,00 0,91

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами со следующими результатами:растворенный цефаклор (процент накопления)

Время Желудочный моделир. (мин) метод жел.-киш.

-метод, 30 22 23

60 33 32

90 41 54

120 47 97

180 61 112

240 75 75

300 85 85

360 92 92

420 97 97

Пример 7, В мешалку Hobart à загружали 500 г моногидрата цефаклора, 40 г эудрейжита L-100-55, 50 г. лактозы и 75 r пиллулана Р1-20 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 200 мл 5 -ного (no весу от объема) раствора оксипропилметилцеллюлозы,F. в смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 19:1 по объему, Общее время гранулирования составляло 5-10 мин.

Влажный гранулят пропускали через сито ЬВ

4 на покрытые бумагой поддоны и затем сушили при 50 С 2 ч. Сушку продолжали при комнатной температуре 24 ч. Сухие гранулы пропускали через сито % 14 в подходящий контейнер.

В Ч-смеситель загружали 266 г гранул и добавляли 3,75 r порошка стеариновой кислоты и 2,5 г стеарата магния через сито N.

30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер, Полученную смесь прессовали на машине для

-аблетирования Stokes F с использованием традиционного оборудования для получения я 500 таблеток.

Состав одной таблетвес () вес (г) 5,87

1,40

30 18

60 24