Способ получения бициклических соединений или их солей

Способ получения бициклических соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве ингибитора 5-липоксигеназы. Сущность изобретения: продукт формулы I rf-fcH,v9 (w где А - СНОН, R - хинолил, R - водород или - алкил, R3 - d-C4 - алкил, X - водород, галоген гидрокси или С1-С4 - алкил, или 2, п - целое число 1. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (СНг1п1 „Р „о х „0 з

В М

le (21) 4614387/04 (62) 4355636/04 (22) 27.04,88 (2Э) 27,04,88 (46).30,07.93. Бюл. М 28 (31) 8710008 (32) 28,04.87 (33) GB (71) Фудзисава. Фармасьютикал Ко, ЛТД (J P) (72) Теруо Оку, Есио Каваи, Хироси Каякири, Казуеси Куратани и Масаси Хасимото (JP) (56) Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, М.; ИЛ., 1959, с.

92.

Изобретение относится к способу получения новых бициклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые активно ингибируют 5-липоксигеназу.

Целевые бициклические соединенйя и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми и они могут быть представлены следующей формулой (I) 1 к-(сн1 о (СН21У„2

X I Х, в которой А это группы - СН(ОН), R является хинолилом; и является атомом водорода или С1-С4

„„. Ж „„1831478 А3 (я)ю С 07 О 215/14//А 61 К 31/47 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве ингибитора . 5-липоксигеназы. Сущность изобретения: продукт формулы 1 в-(сн

1 где А — СНОН, R — хинолил, R — водо1 2 род или С>-С4 — алкил, R — С вЂ” С4 — алкил, Х

3 — водород, галоген гидрокси или C> — Ñ4— алкил, m=1 или 2, n — целое число 1. 1 табл, R — зто С1-С4 алкил, Х является атомом

3 водорода, галогена, гидроксилом или С1-С4 алкилом.

m — это целое число 1 или 2, и и — целое число 1 или их фармацевтически приемлемые соли.

Известен способ каталитического восстановления спиртов до кетонов.

Цель изобретения — синтез новых более эффективных соединений в ряду хинолинов с помощью известной реакции каталитического восстановления спиртов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1 по следующей схеме:

1831478

1 (Cf l)n-0

80"CTAHPg ((сн,) к-Ц -) с о

R -(сн 2,-0

<снам R

В приведенных выше формулах R R

R, Х, m и и — такие как определено выше. з

Пример 1, К раствору литий-диизопропиламида, и риготовленного из н-бутиллития (4,0 мл, 1,56 молярный раствор в

-н-гексане) и дииэопропиламида (0,88 мл), в свежеперегнанном диметоксиэтане (20 мл) по каплям добавляют 881 мг 3,4-дигидро-5метокси-1(2Н)-нафталенона в растворе 5 мл диметоксиэтана при -20 С в атмосфере газообразного азота. Эту смесь перемешивают при температуре от -20ОС до 0 С в течение 30 мин и затем быстро нагревают до 34 С. К смеси за один прием добавляют иодбутан (1,8 мл). Образовавшуюся смесь кипятят в течение 50 минут, дают ей охладиться до комнатной температуры и выливают ее в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом.

Раствор сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюируют смесью хлороформ/н — гексан в соотношении 1/10 — 1/6), получая 255 мг 2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-метокси-/1(1Н)-нафталенона в виде светло-желтого сиропа, ИК-спектр (в хлороформе): 2960, 2940, 1678, 1598, 1470, 1258 см

ЯМ Р-спектр (в дейтерохлороформе, б):

0,88 (6Н, триплет. J=6 Гц), 1,1 — 1,38 (8Н, мультиплет), 1,40-1,75 (4Н, м), 2,02 (2Н, т, J=6 Гц)

2,47 (2Н, т, J-6 Гц), 3,88 (ЗН, синглет), 7,00 (1Н, дублет, J=S Гц), 7.28 (1H, т, J=8 Гц), 7,66 (1Н, дублет, J=S Гц).

Пример 2. Смесь 2,2-дибутил-.3,4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенонэ (2,321

r) и бромида алюминия (7,0 г).в осушенном бензоле (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут и оставляют охлаждаться в водно-ледяной бане. Охлажденную смесь выливают в смесь 150 мл 1 нормального раствора хлористоводородной кислоты в воде и 100 мл диэтилового эфира при перемешивании. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют вакууме, получая 2.643 г 2,2-дибутил-3,4дигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенона в виде неочищенного сиропа, ИК-спектр (в СНС!з): 3315, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588 см

5 ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), б:

0,89 (6Н, т, J=6 Гц) 1,1 — 1.,38 (8Н, м), 1,42 — 1,76 (4Н, м), 2,06 (2Н, т. J=6 Гц), 2,87 (2Н, т, J=6

Гц), 5,10 (1Н, с), 6,97 (1Н, д, J=8 Гц); 7,19 (1Н, т, J-8 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 3. К раствору 9,59 г 2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-гидрокси-1(2H)-нафталенона в осушенном диэтиловом эфире (100 мл) при 0 С медленно добавляют 1,33 г литийалюминийгидрида в атмосфере азота.

15 Эту суспензию перемешивают в течение 3 ч при О С и затем выливают на лед. Смесь подкисляют 1 н. водным раствором хлори.сто-водородной кислоты в воде, и выделившееся масло экстрагируют диэтиловым

20 эфиром, Экстракт промывают рассолом и водным раствором бикарбоната натрия.

Раствор сушат и концентрируют в вакууме.

Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование хлори25 стым метиленом и затем 2 метанола в хлористом метилене), получая 9,05 г 2,2-дибутил-5-гидро кси-1,2,3,4-тетра гидро-1-нафтол в виде кристаллов. T.ïëàâëåíèÿ 82—

83 С.

30 ИК-спектр (в Найоле): 3400, 3100, 2930, 2850, 1585 см .

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе, б):

0,88 (ЗН, т, J-6 Гц), 0,95 (3H, т, J=6 Гц) 1,85—

1,05 (15Н. м) 2.48 (1 Н, м), 2,68 (1 Н, м) 4,33 (1 Н, 35 шир.синглет) 4,93 (1Н, с) 6.70(1H, д, J=S Гц), 6,97 (1Н, д, J-S Гц), 7, 10 (1Н, т, J=8 Гц), Следующие вещества были приготовлены в соответствии со способом, аналогичным способу препаративного примера 1.

40 Пример 4. 2,2-Дипропил-3.4-дигидро5-метокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (СНСЬ): 2950, 2930, 2870.

1675, 1595, 1580, 1465, 1260 см

ЯМР-спектр (СОС!з, б): 0.90 (6Н, т. J=7

45 Гц), 1,15 — 1,75 (8Н, м), 2,03 (2 Н, т, J=-7 Гц), 2,89 (2Н, т, J=7 Гц), 3,89 (3H, с). 7,02 (1Н, д, J=8

Гц), 7,29 (1.Н. т, J-8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 5. 2,2-Дипентил-3,4-дигидро5-метокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (в СНС!з); 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1585, 1465, 1255 GM

ЯМР-спектр (в СОС!з); б: 0,87 (6Н, т, J=7

Гц), 1,1-1,75 (16Н, м), 2,00(2H, т, J=6 Гц), 2,86

55 (2Н, т„/-6.Гц),3,87(ЗН, с) 6,99(1Н. д. J=S Гц), 7,26 (1Н, т, J=-8 Гц), 7,65 (1Н. д, J=8 Гц).

Следующие вещества были приготовлены в соответствии со способом, аналогичным способу препаративного примера 2.

Пример 6. 2,2-Дипропил-3.4-дигидро5-гидрокси-1(2Н)-нафтапенон. Т.плавления

98 — 101 С.

ИК-спектр (в Найоле): 3280, 1665, 1600.

1585, 1580 см

ЯМР (e. СОС!з, б): 0,88 (6Н, т, J=7 Гц), 1,1-1,75 (8Н, м), 2,05 (2Н, т, J=7 Гц), 2,90 (2Н. т, J=7 Гц), 5,98 (1H, шир.с), 7,02 (1Н, д, J=8

Гц), 7,17 (1Н, т, J=8 Гц), 7,64 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 7. 2,2-Дипентил-3,4-дигидро5-гидрокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (e СОС!з): 3320, 2950, 2930, 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275 см

ЯМР-спектр (СОС!з, б): 0,85 (6Н, т„,)=-7

Гц),1,1 — 1,75. (16Н, м), 2,05 (2 Н, т. J=6 Гц), 2,89 (2Н, т. =6 Гц), 7,00 (1 Н, д, J=-8 Гц), 7,18 (1H, т, J=8 Гц), 7;64 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 8. К раствору 594 мг 4-гидрокси-1 -инданона и 0,7. мл тризна иламина в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют 724 мг хлористого трет-бутилдиметилсилила несколькими порциями при 0 С. Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в смесь 30 мл воды и 20 мл дихлорметана, Выделенный органический слой промывают 1 нормальной соляной кислотой, рассолом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, последовательно, Раствор сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, которую элюируют дихлорметаном; получают 1,002 г 4-(трет-бутилдиметилсилил)окси-1-инданона в виде масла.

ИК-спектр (в СНС!з): 2950, 2930, 2860.

1705, 1695 см

ЯМР-спектр (в СОС!з, б): 0,26 (6Н, с), 1,04 (9Н, с), 2,67 (2Н, м), 3,03 (2Н, м}. 7,0.0 (1 Н, д, J=8. Гц), 7.37 (1Н, т, J=8 Гц). 7,48 (1H, д, J=8

Гц).

П р «м е р 9. Смесь 524 м г 4-(трет-бутилдиметилсилил)окси-1-инданона, 0,91 мл 1иодбутана и 896 мг трет-бутоксида калия в

15 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционной смеси даютохла- . диться и выливают ее в воду. Выделенное масло экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (элюирование смесью 10 нгексвна в дихлорметане и затем дихлорметаном). Получают 150 мг

2,2-дибутил-4-гидрокси-1-инданона в виде . кристаллов. Т.плавления 114 — 115 С, ИК-спектр (СНС!з): 3300, 2950, 2930, 2855, 1695, 1595 см .

ЯМР-спектр (СОС!з, б): 0,84 (6Н, т, J-7

Гц), 0,95 — 1,35 (8Н, м), 1,50 — 1,75 (4Н, м), 2,93

45 (2 Н, с). 5. 60 (1 Н . ш и р, с), 7. 07 {1 Н, д. J --8 Г ц).

7.28 {1Н. т. J 8 Гц), 7,36 (1Н, д. J - 8 Гц).

Пример 10, К раствору литий-диизопропиламида. приготовленного из н-бутиллития {4,0 мл. 1,56 молярный раствор в н-гексане) и диизопропиламина (0,88 мл), е свежеперегнанном диметоксизтане (20 мл) по каплям добавляют раствор 3,4-дигидро5-метокси-1(2Н)-нафталенона (881 мг) е 5 мл диметоксизтана при температуре -20 С е атмосфере газообразного азота. Смесь перемешивают при температуре от -20"С до

0 С приблизительно 0,5 ч и затем быстро нагревают до 34 С. К смеси за один прием добавляют 1,8 мл иодбутана. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение

50 минут, дают ей охладиться до комнатной температуры и вылиеают е насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл).

Выделенное масло экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Раствор сушат и выпаривают в вакууме, Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (злюироеание смесью хлороформа и н-гексана в соотношении от 1/10 до 1/6). Получают 309 мг

2-бутил-3.4-ди гидро-5-метокси-1(2 Н)-нафталенона в виде светло-желтого масла, ЯМР-спектр (СОС!з, б): 092 (ЗН, т, S-6

Уц), 1,20 — 1,55 (5Н, м).

ЯМР-спектр (СОС!з, б). 0,93 (ЗН, т, J-6

Гц), 1,20-2,10 (TH, м), 2,23 (1Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,92(2Н, т, J=6 Гц), 6,25(1Н, шир.с), 7,03 (1Н, дд, J 2 и 10 Гц), 7,.15 (1Н, д, J 10 Гц), 7,63 (1H, д. J=2 Гц).

Пример 11. 2,2-Дибутил-3.4-дигидро7-гидрокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (СНС!з): 3320, 2930, 1668, 1599, 1581 см

ЯМР(СОС!з, б): 0.88 (6Н, т, J=7 Гц), 1,051,35 (8Н, м), 1,40-1,80 (4Н, м), 2,02 (2Н, т, J-6

Гц), 2,88 (2Н, т, S-6 Гц), 5,60 (1Н, шир.с).

П р и м е. р 12. К раствору 500 мг 2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1 (2Н)-нафталенона в 20 мл метанола добавляют 68 мг боргидрида натрия при перемешивании в. бане со льдом. Эту смесь перемешивают в течение 1/2 ч в ледяной бане и затем при этой температуре добавляют 136 мг боргидрида натрия. Раствор перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, после чего добавляют 68 мг боргидрида натрия. Смесь перемешивают

1/2 ч при комнатной температуре и затем выливают в воду при перемешивании в бане со льдом. Выделившееся твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают

1831478 водой (50 мл), сушат и подвергают перекристаллиэации из метанола. Получают 388 мг

2,2-дибутил-5-(2-хин ол ил мета кси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола. Т,пл, 122 — 123 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3300, 2949, 2930, 1600. 1584, 1465 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (3H, т. J=6 Гц), 0,95 (ЗН, т. J=6 Гц), 1,08-1,84 (15Н, м), 2,63 (1H, м), 2,92 (1Н, м), 4,35 (1H, д, J=6 Гц), 5,38(2Н, с), 6,85(1Н, д, J=B Гц), 7,02 (1Н, д, J=B Гц), 7,26 (1H, т, J-B

Гц), 7,55(1H, т, J=B Гц), 7,71-7,79(2Н, м), 7,84 (1H,д, J=-8 Гц),8,68(1H, д, J S Гц) 8,21(1Н, д, J=B Гц).

Следуя методике примера 1, получают следующие соединения, Пример 13. 2,2-Дипропил-5-(2-хинолил метокси)-1,2,3,4-тетра гидро-1-нафтол, T.ïnàânåíèÿ 137 — 138 С.

ИК-спектр (Нуйол); 3200, 1600, 1586, 1375, 1265 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т, J=7 Гц), 0,96 (ЗН, т, J=7 Гц), 1, I0-1,85 (11Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,91 (1Н, м), 4,35 {l Х, д, J=6 Гц), 5,38 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, 3=8 Гц), 7,01 (1H, д, J=B Гц), 7,18 (1M, т, J=S

Гц). 7,55 (1Н, т, J=B Гц). 7,71 (1Н; д, J-B Гц), 7,75 (1Н, т,,3=8 Гц), 7,85 (1 Н, д, J B Гц). 8.,09

{l H, д, J=B Гц); 8,21 (1Н. д, J=B Гц).

Пример 14. 2,2-Дипентил-5-(2-хинол илметокси)-1,2,3,4-тетратидро-1-нафтол.

Т.плавления 98 — 98,5ОС.

ИК-спектр (Нуйол): 3200, 1600, 1585, 1570, 1505 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,86 {ЗН, т. J=7 Гц), 0,92 (ЗН, т. J-7 Гц), l,05 — 1,85 (19H, м), 2,62 (1Н, м), 2,90 (1H, м), 4.34 (1Н, д, J=-5 Гц), 5,39 (2Н, с), 6,84 (1H. д, J=B Гц), 7.01 (l Н, д, J 8 Гц), 7,16 (1H, т, J B

Гц), 7,55 (1Н, т, J=8 Гц), 7,80 — 7,85 (2Н, м), 7,85

{ t H. д, J=-8 Гц), 8,09 (1Н, д, J 8 Гц), 8,22 (1Н, д, J=-8 Гц).

Пример 15. 2,2-Дибутил-4-(2-хинолилметокси)-l-инданол.

T.ïnàânåHèÿ 82 — 83 С, ИК-спектр (Нуйол): 3350, 1595, 1480, 1275 см

ЯМР-спектр {дейтерохлороформ, б):

0.91 {6Н, т, 3=-7 Гц), 1,10 — 1,80 {13Н, м), 2,71

{1Н, д, J=17 Гц), 2,90 (1Н, д, J=17 Гц). 4,81

{1Н, д, J=7 Гц), 5.40 (2Н, с), 6,81 {1.Н, д, 4-8

Гц), 7,00 (1Н, д, J=B Гц), 7,15 (1H, т, J=B Гц), 7,55 (1Н, т, J =8 Гц). 7,67 (1H, д, 3-8 Гц), 7.75

{1H, т, J=B Гц), 7,84 (1H, д. J 8 Гц),8,08(1Н. д, J-8 Гц), 8,20(1Н. д,J-B Гц).

Пример 16. 2-Бутил-5-{2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол. Т, пл, 130-133 С, ИК-спектр (хлороформ): 3350, 2925, 1599, 1581 см

10 токси)-1(2Н)-нафталенона (718 мг) в 7 мл метанола в бане со льдом по каплям добав15 при перемешивании в бане со льдом, Осад25 ки собирают посредством фильтрации и

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 — 1,02 (ÇH, м), 1,20 — 2.,20 (10Н, м), 2,533,18 (2 Н, м), 4,45 (0,5Н, т, J =6 Гц), 4,66 (0,5Н, д, J-6 Гц), 5,38 (2Н, с), 6,80 — 7,24 (ЗН, м), 7,55 (1Н, т, J=B Гц), 7,69 (1Н, д, J=B Гц), 7,75 (1Н, т, J=S Гц), 7,84 (1H, д, J=B Гц), 8,08 (1Н, д, J=B

Гц), 8,20 (1Н, д, J=S Гц), Пример 17. В перемешиваемый раствор 2-бутил-3,4-дигидро-7-(2-хинолилмеляют раствор 115 мг боргидрида натрия в 7 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 ч при той же температуре и затем разбавляют хлороформом (80 мл). Раствор промывают 80 мл воды, Водный слой зкстрагируют три раза хлороформом. Объеди. ненные органические экстракты промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток. Этот остаток растворяют в эфире (200 мл) и туда же по каплям добавляют 2 нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) промывают диэтиловым эфиром. Получают

700 мг 2-бутил-7-(2-хинолил-метокси)-.

1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, гидрохлорида, Т.плавления 128-131ОС.

ИК-спектр (Нуйол), 3220, 1607, 1598, 1501 см

ЯМР-спектр (дейтерометанол, б); 0,801,05 (ÇH, м), 1,10 — 2, l7 (9Н, м), 2,60-2,84 (2Н, м), 4,30 (0,5 Н, д, J=7 Гц), 4,58 (0,5Н, с), 5,70 (2Н,.с), 6,94 — 7,17(2Н, м),7,25(1Н, д, J-2 Гц).

7,99 {1H, т, J=B Гц), 8,18 (1Н, д, J-B. Гц), 8,20 (1H, т,.J-B Гц), 8,32-8,43 (2Н, м), 9,16 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 18. 2.2-Дибутил-7-{2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, гидрохлорид получают в соответствии со способом, аналогичным тому, который описан в примере 6. Т..плавления 172-174 С, И К-спектр (Нуйол): 3340, 1501. 1499 см 1.

ЯМР-спектр (дейтерометанол, б): 0,831,02 (6Н, м), 1,10-1,87 (14Н, м), 2,62 — 2,75 {2 Н, м), 4,27 (1Н, с), 5,69 (2Н, c); 6,98-7,18 (ЗН. м), 7,98(1 Н, т, J=B Гц), 8,17 (1Н, д, JB Гц), 8,19 (1Н, т, J-8 Гц), 8,34 (1H, д, J-8 Гц), 8.38 (1H, д, J=B Гц), 9,15 (1 Н, д, J=B Гц).

Пример 19. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро5-гидрокси-8-метил-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным "методу примера 2. Т.плавления

77,5-78 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 2960. 2950, 2870. 1675, 1585, 1275 см ..

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (6н, т, J 6 Гц), 1,00-1,40 (8Н, м), 1,501,65 (4Н, м), 2.01 (2H, т, J 7 Гц), 2,51 (ЗН, с), 1831478

2,81 (2 Н, т, J=7 Гц), 5,18 (1 Н, c), 6,83 (1 Н, д,J=8 Гц), 6,98(1Н; д, J=8 Гц).

Пример 20. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро5-метокси-8-метил-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ):2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1260, 1240, 1210 см ".

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (6Н, т, J=á Гц), 1,0 — 1,45 (8Н, м), 1,45-1,70 (4Н, м), 1,97 (2 Н, т, J=7 Гц), 2,53 (ЗН, с), 2,86 (2Н, т, J=7 Гц), 3,83 (ЗН. с), 6,88 (1k, д, J--8

Гц), 705 (1Н, д, J=8 Гц), Пример 21. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро5,8-дигидрокси-1(2Н)нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препарлтивного примера 2, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 2940, 2860, 1632, 1585, 1465. 1280, 1265, 1185, 1150 см, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,90(бН, т, J = б Гц), 1,10-1,42 (8Н, м), 1,421,80 (4Н, м), 2,02 (2Н, т, J = 7 Гц), 2,84 (2Н, т, J = 7 Гц). 4,44 (1 Н, ш и р. с), 6,72 (1 Н, д, J = 8

Гц), 6,97 (1Н, д, J = 8 Гц), 12,36 (1Н, с).

Пример 22. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро5.8-диметокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 2930, 2850, 1672, 1585, 1462, 1433, 1255, 1200, 1080, 970 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (6Н, т, J = 6 Гц). 1,05 — 1,40 (8Н, м), 1,45—

1,60 (4Н, м), 1,94 (2Н, т. J = 7 Гц), 2 83 (2 Н, т, J = 7 Гц), 3,81 (ЗН, с),.3,84 (3 Н, с). 6,79 (1 Н, д, J - 8 Гц), 6,93 (1H, д, 3 - 8 Гц).

Пример 23. 8-Хлор-2.2-дибутил-3,4дигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 2, в виде масла.

И К-спектр (хлороформ): 3300, 4! 930, 2850, 1685, 1575, 1450. 1270 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0 88 (6Н, т, J - 6 Гц), 1,05-1,40 (8Н, м), 1,501,75(4Н, м),2.02 (2Н, т, J 7 Гц), 2,86(2Н, т, J - 7 Гц). 5,36 (2Н. с), 6,86 (1Н, д, J 8 Гц), 7,18(1Н, д, J 8 Гц).

Пример 24. 8-Хлор-2,2-дибутил-3.4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 2930, 2850, 1685, 1575, 145, 1435. 1255, 1200 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, 6 :

10 ИК-спектр .(хлороформ): 3320, 2950, 2860 1670 1600е 1585 1460, 1270, 1150, 1070, 895 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

0,83 (6Н, д, J=á Гц). 0,88 (6Н, д, J=6 Гц), 15 1,35 — 1,85 (бН, м), 2,10 (2Н, т, J=á Гц), 2,90

20 учен в. соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-.спектр (хлороформ): 2940, 2860, 25. 1670, 1590, 1580. 1460, 1435, 1310. 1250, 1210, 1045 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

35

55

0,88 (6Н, т, Л=б Гц), 1,05 — 1,40 (8Н, м), 1,501,70 (4Н, м), 1,98 (2Н, т, J=7 Гц), 2,84 (2Н, т., J=7 Гц), 3,85 (ЗН, с), 6,86 (1Н, д. J=-8 Гц), 7,26 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 25. 3,4-Дигидро-2,2-диизобутил-5-гидрокси-1-(2H)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 2, в виде масла, (2Н, т, J=-6 Гц), 5,35 (1Н, шир.с). 6,97 (1Н, д

J=8 Гц), 7,18 (1H, т, J=8 Гц), 7,63 (1Н, д, J-8

Гц).

Пример 26, 3,4-Дигидро-2,2-диизобутил-5-метокси-1(2Н)-нафталенон был пол0,83 (6Н, д, Л=б Гц), 0,88 (6Н, д, J=á Гц), 1,35 — 1,80 (бН, м), 2,05 (2Н, т, J=á Гц), 2,89 (2Н, т, J=á Гц), 3,86 (3H. с), 6,99 (1Н, д. J 8

Гц), 7,26 (1Н, т, J=8 Гц); 7,64 (1Н, д, J-8 Гц).

- П р и м ер 27. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро8-фтор-метокси-1(2Н)-нафтоленон был получен . в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (чистого продукта): 2940, 2850, 1680, 1600, 1580, 1460, 1250 см .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

0,85 (6Н, т, J=7 Гц), 1,14-1,33 (8Н, м), 1,531,64 (4Н, м), 1,98 (2Н, т, J-7 Гц), 2,87 (2Н, т, J-7 Гц), 3,85 (ЗН, с), 6,92-6,95 (2Н, м).

Пример 28. 2,2-Дибутил-3.4-дигидро8-фтор-5-гидрокси-1(2 Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 2.

Т. плавления 99-101 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3360, 1670, 1610, 1580, 1375, 1290, 1240 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ. б):

0,88 (6Н, т, J-7 Гц), 1,18 — 1,33 (8Н, м), 1,551,63 (4Н, м), 2,05 (2Н. т, J-7 Гц), 2,85 (2Н, т, J 7 Гц), 5.30 (1Н, с), 6.80-7,00 (2Н, м).

Пример 29. К раствору 8-хлор-2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1 (2Н)-нафталенона (180 мг) в 5 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана добавляют

15 мг литийалюминийгидрида при перемешивании в бане со льдом и в втмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 15

1831478

5

20

30 нанном тетрэгидрофуране (27,50 мл) в течение 1,5 ч в атмосфере азота в бане со льдом. Зту суспензию перемешивают в те35

50 мин в бане со льдом. К смеси тщательно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) в бане со льдом и затем туда же добавляют 10 мл диэтилового эфира. Выделенный водный слой экстрагируют два раза диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои промывают рассолом, Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме из диизопропилового эфира. Получают

8-хлор-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)-1, 2,3,4-тетрагидро-1-нафтол (142 мг).

T.ïëàâëåíèÿ 142,5 — 143,5 С.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 2930, 2860, 1620, 1600, 1580, 1505, 1460;

1290, 1250, 1205, 1090, 820 см, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т, а-6 Гц), 0,98 (3Н, т, J=6 Гц), 1,05-2,05 (15Н, м), 2,40-2,70(1Н, м). 2,98 (1Н, дд,,318 и 6 Гц}, 4,61 (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J=S Гц), 7,18 (1Н, д, J 8 Гц), 7,57 (1Н, т, J=8 Гц), 7,66 (1Н, д, J 8 Гц), 7,75 (1Н, т, J-8

Гц), 7,85 (1Н, д, J-8 Гц), 8,08 (1Н. д, J-8 Гц), 8.21 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 30. 2,2-Дибутил-7-фтор-5-(2- 25 хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол был получено в соответствии со способом. аналогичным методу примеру 8. Т, плавления 128-129 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3300, 1600, 1240, 1220, 1080, 1030 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ. б):

0,85-0,89 (21 Н, м), 2,45-2,61 (1H, м), 3,00 (1Н, дд, J 19 и 5 Гц), 4,64 (1 Н, д, J=6 Гц), 5,37 (2 Н, с), 6,72-6,93 (2 Н. м),7,57 (1 Н, т,,3-8 Гц), 7,637,87(3H, м), 8,10(1Н, д. J-8 Гц), 8,22 (1Н, д, J=8 Гц), Пример 31. 2,2-Дибутил-8-метил-5-{2хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-наф тол был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 8.

Т,плавления 149-151 С.

ИК-спектр (хлороформ}: 3610, 3350, 2960. 2860, .1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 см . 4

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т, J-6 Гц), 0,98 (3Н, т, J-6 Гц), 1,04-1,80 (15Н, м), 2,39 (ЗН, с). 2,43 — 2,70 (1Н, м), 3,00 {1 Н, дд, 3=18 и 6 Гц), 4,40 (1Н, д, 3-5

Гц), 5,37(2Н, с), 6,77(1Н, д,,)-8 Гц), 6,98(1Н, д, J-8 Гц}, 7,58 (1Н, д, J =8 Гц), 7,65-7,90 (ЗН, м), 8,09 (1H, д, J=S Гц). 8,22 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 32. 2,2-Дибутил-8-гидрокси5-(2-хи нолилметокси)-1,2,3,4-тетра гидро-1-нафтол. Гидрохлорид был получен в соот- 5 ветствии со способом, аналогичным методу примера 1. Т.пл, 148-152 С.

ИКч:пектр (Нуйол): 3450, 3100, 2920, 2850, 2720, 2670, 1645, 1603, 1260, 1230 см 1.

ЯМР-спектр (в смеси 1;1 дейтерохлороформа и дейтеромотанола) б: 0,85 (ЗН, т, J=8

Гц), 0,.90 (ЗН, т, J=6 Гц), 1,05 — 1,90 (15H, м), 2,57(1Н, м), 2,88(1Н, м),4,67(1Н, с}, 5,72(2Н, с), 6,67 (1M, д, J=8 Гц), 6,82 (1Н, д, J=8 Гц), 7,97 (1Н, т, J-8 Гц), 8,10 — 8,35 (ЗН, м), 8 61. (1 Н, д, J =B Гц), 9,03 (1 Н, д, J=S Гц), Пример 33, 2,2-Диизобутил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 1. Т,плавления 144,5-145,5ОС.

ИК-спектр (хлороформ): 3330, 2950, 2860, 1600, 1585, 1465, 1260, 1250, 1200, 1090, 820 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,90 (ЗН, д, J=á Гц), 0,98 (3H, д, J-6 Гц), 1,03 (3 Н, д, 3 "6 Гц). 1,06 (ЗН, д, J-6 Гц), 1.18-2,00.(9Н, м}, 2,60-3,00 (2H, м), 4.43 (1 Н, шир, с), 5,39 (2H, c), 6,84 (1Н, д, J=8 Гц), 7,00(1Н, д, J-8 Гц),?,15 (1Н, т, J 8 Гц), 7,55 (1Н. т, J=8

Гц); 7,?О (1Н, д,;38 Гц), 7,15 (1Н, т. J=8 Гц), 7,55 (1Н, т, J-8 Гц), 7,70.(1Н, д, J-8 Гц), 7,74 (1H, т, 3=8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8 Гц), 8,08 (1Н, д, J-8 Гц), 8.20 (1Н, д, J = 8 Гц).

fl р и м е р 34. К суспензии литийалюминийгидрида(2,08 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (27,50 мл} по каплям доба вля ют раствор (5)-(+4-анил ино-3-метиламино-1-бутанола (11,05 r) в свежеперегчение 1 ч при.комнатной температуре и затем дают ей охладиться до -63 С.. К этой суспензии по каплям добавляют раствор

2,2-дибутил-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенона (3,00 r) в.свежеперегнанном тетрагидрофуране (27,50 мл) в течение 1/2 ч при той же температуре. Зту смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре -62+)65ОС и затем дают ей нагреться до 0 С. В эту смесь осторожно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (35 мл), поддерживая температуру реакции ниже 10 С в бане.со льдом, Водный слой зкстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водным 1 нормальным раствором серной кислоты, рассолом, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая аморфное твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из гексана. Получают (+)

-2,2-дибутил-5-гидр коси-1,2.3,4-тетрагидро-1-нафтол в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 84-87 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3500, 1580, 1370, 1150, 1080 см .

1831478

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,87-0,95 (м, 6Н), 1,21-1,84 (м, 15Н), 2,38-2,76 (м, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 6 70 (д, 1Н, J=9 Гц), 6,95 — 7,15 (м, 2H), Мол. масса С аНгя02 равна 276,418. 5

Вычислено: С 78,21 Н 10,21

Найдено:.С 78,12 Н 10,27, Оптическая активность (а)0 = + 0,60

22 град. (концентрация = 1,202. в хлороформе). 10

Пример 35. В суспензию литийалюминийгидрида (3,80 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (120 мл) по каплям добавляют раствор (Я)-(+4-амино-3-метиламино10-бутанола (19,6 r) в свежеперегнанном 15 тетрагидрофуране (60 мл) в течение 1,5 ч в атмосфере азота, в бане со льдом. Эту суспензию перемешивают 1 час при комнатной температуре, и затем ей дают охладиться до

-63 С. К суспензии по каплям добавляют 20 раствор 2,2-ди бутил-3,4-ди гид ро-5-(2-хинолилметокси)-1(2Н)-нафталенона (13,84 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (60 мл) в течение получаса при той же температуре, Смесь перемешивают в течение 2 ч 25 при температуре -(61 — 63 С) и дают ей нагреться до 0 С, К смеси осторожно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл), поддерживая температуру реакции ниже 12 С в бане со льдом, и 30 затем туда же добавляют 100 мл диэтилового эфира.

Выделенный водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические соли промывают водным 35 однонормальным раствором лимонной кислоты, рассолом, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая аморфное твер- 40 дое вещество, которое кристаллизуется из метанола. Получают 13,81 г белого твердого вещества — (+) -2,2-дибутил-5-(2-хинолилме-. токси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола.

Т,плавления 62-65 С. 45

Оптическая активность (а)р +10,33 град. (C=0,59, в метаноле).

Пример 36. К раствору (+) — 2,2-дибутил-5-(2-хин on ил метокси)-1,2,3,4-тетра гидро-1-нафтола (14,5 r) в 145 мл этилацетата 50 добавляют 20 мл трехнормального раствора хлористого водорода вэтилацетате,,за один прием при тщательном перемешивании и комнатной температуре, После перемешивания в течение 20 мин осадок собирают 55 посредством фильтрации и промывают его этилацетатом. Светло-желтое твердое вещество подвергают перекристаллиэации из ацетонитрила, получая (+) — 2,2-дибутил-5(2хинолилметокси)1,2,3.4-тетрагидро-1-наф.. тол, гидрохлорид (11,605 r) в виде белого твердого вещества, т.пл. 138 — 140 C.

Оптическая активность (a)D +6.9 град.

25 (С=0,62, в метаноле).

ЯМР-спектр (дейтерометанол, б): 0,88 (ЗН, т, J=6 Гц), 0,96 (ЗН, т, J=6 Гц), 1,10 — 1,90 (14Н, м), 2,63 (1 Н, м), 2,91 (1Н, м), 4,30 (1 Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,98 (1H, д, J=8 Гц), 7,08 (1Н, д.

J=8 Гц), 7,22 (1Н, т, J=8 Гц), 8,00 (1Н, т, J=8

Гц), 8,16-8,43 (4Н, м), 9,22 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 37. Раствор борана в тетрагидрофуране (одномолярный раствор в

ТГФ, 76 мл) по каплям добавляют в течение

20 минут в .раствор S-(+2-амино-.1,1-дифенил-3-метилбутан-1-ола (7,65 г) в 50 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана при температуре -65 С, в атмосфере азота. После добавления образовавшуюся смесь постепенно нагревают до 4 С и перемешивают в течение 6 ч при температуре 4 — 6 С. В этот раствор по каплям добавляют раствор 2,2-дибутил-3,4-ди гйдро-5-(2-х и но л ил мета к с и)-1 (2Н)-нафталенона (4,98 г) в 40 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана в течение получаса при 4 — 60С. К этой смеси добавляют

20 мл двухнормальной водной хлористоводородной кислоты при 4 — 10 С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, для того, чтобы полностью раэлажить восстанавливающий агент, и в один прием добавляют водный 4-нормальный раствор гидроксида натрия. Выделенное масло экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром. Экстракты промывают 3 раза водным 1-нормальным раствором лимонной кислоты, рассолом, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, в указанной последовательности. Осушенный раствор выпаривают, получая 7,71 г маслянистого остатка, который очищают путем перекристаллизации из н-гексана и затем метанола, Полученные кристаллы растворяют в этилацетате и обрабатывают хлористым водородом, Получают гидрохлорид (+)-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола (2,82 г) в виде белого твердь. о вещества.

Было показано, что это целевое вещество является тем же самым соединением, которое уже получено в примере 14; оба вещества имели близкие физические константы.

Следующие вещества были получены в соответствии со способом, аналогичным методу примера 35, Пример 38. (+)-8-Хлор-2.2-дибутил-5(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетра гидро-1нафтол. Т.плавления 94,5-95,5 С.

Оптическая активность (a)o = + 17,9 град. (С=1,018. хлороформ).

1831478

ИК-спектр (в хлороформе): 3600, 3330, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1610, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 см

RMP-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (3H, т, J=-6 Гц), 0,98 (3H, г, J=6 Гц), 1,05 — 2,05(15Н, м), 2,40-2,70(1Н. м), 2,98(1Н, дд, J 18 и 6 Гц), 4,61 (1Н, с), 5,36 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J=-8 Гц), 7,18(1Н, д, J=B Гц), 7.57(1Н, т, J=B Гц), 7,66 (1Н, д, J=B Гц), 7,75 (1Н, т, J=B

Гц), 7,85 (1Н, д, J=B Гц), 8,08 (1Н, д. J=B Гц), 8,21 (1Н, д, J=B Гц).

Пример 39, (+) — 2,2-Дибутил-B-метил5-(2-хинолил метокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1

-нафтол. Т. плавления: 84,5-86,0 С.

Оптическая активность (a)o =+29,5 град (С=1,003, хлороформ).

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3350, 2960, 2940, 2860. 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 см

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 (ЗН, т. J=6 Гц), 0,98 (ЗН, т, J=6 Гц), 1,04-1,80 (15Н, м), 2,39 (ЗН, с), 2,43 — 2,70 (1.Н, м). 3.00 (1 Н, дд, J =18 и 6 Гц), 4,40 (1 Н, шир.с), 5,37 (2Н, с), 6,77 (1H, д, J=B Гц) 6,98 (1 Н, д, J=8 Гц), 7,58 (1 Н, д, J-B Гц), 7,65 — 7,90 (ЗН,. м), 8,09 (1Н. д. J=B Гц), 8,22 (1Н, д, J=B Гц).

Пример 40. (+) — 2,2-Дииэобутил-5-(2хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол. Т,пл, 70 — 71 С.

ИК-спектр (Нуйол): 3400, 1600, 1585, 1370, 1260, 1100 см

RMP-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,88 — 1,97 (2 Н, м), 2,63-3,00 (2 Н, м), 4,43 (1 Н, д, J 4 Гц).,5,40 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, J B Гц).

7,02 (1Н, д, J B Гц), 7,18 (1Н, т, J B Гц), 7 57 (1 Н, т, J=B Гц), 7,68 — 7,88 (ЗН, м), 8,10 (1Н, д, 3=9 Гц), 8,22 (1Н, д, Л=-9 Гц).

Оптическая активность (й)дгг=24,5 град. (С=1,00, хлороформ).

Пример 41. (+) — 2,2-Дибутил-8-фтор5-(2-хи н олилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1

- н афтол. Т. пл, 122-124 С, ИК-спектр (Нуйол): 3350, 1620, 1600, 1510, 1260, 1240. 1100 см

RMP-спектр (дейтерохлороформ, б):

0,87-1,80(21Н, м),2,47-2,65(1Н, м), 2.99(1H, дд, J =19 и 5 Гц), 4,62 (1 Н, д„,)-5 Гц), 5.35 (2 Н, с), 6,75-6,90 (2Н, м), 7,57 (1 Н, т, 3-8 Гц), 7.68 (1Н, д, J=B Гц), 7,72 — 7,87 (2Н, м), 8,10 (1Н, д, J=B Гц), 8,22 (1Н, д, J=B Гц).

Оптическая активность (a)D -+6,9 град, гО (C=1,00, хлороформ), Целевоесоединвние, бициклическоевещество (1) и его фармацевтически приемлемые соли этого изобретения, обладают активностью ингибировать 5-липоксигеназу (ингибирующая активность синтеза SRS-A) и являются полезными в качестве противоаллергического агента или противовоспалительного аген1а и т.п. для людей и животных, и более конкретно, пригодны для лечения астмы, псориаза, гепатита, панкреатита, артрита, нефрита, воспалительного заболевания кишечника, септического шо5 ка, артериосклероза, инфаркта миокарда, церебрального спазма сосудов и т.п.

Для того, чтобы проиллюстрировать полезность целевого вещества (1). ниже приведены данные фармакологических

10 испытаний для представительных соединений целевого вещества (1).

Испытание: Ингибирующая активность синтеза SRS-А) (медленно реагирующее вещество анафилаксии) в полиморфолейкоци15 тах (PMN) крысы при использовании ионофора кальция.

1) Материалы и методы:

Приготовление PMN из крыс.

Самцов крыс "Cnparye-Давлей", веся20 щих 250-300 г, анестезируют диэтиловым эфиром и каждому вводят внутрибрюшинно

20 мл 0,1% гликогена (из фирмы "Ойстер").

Спустя 20 часов крыс умерщвляют, а PMN выделяют промывкой брюшной полости 1.0

25 мл раствора "Дулбеккос Пм-Би-Эс" (компоненты, г/л: 0,1 хлорида кальция, 0,2 дигидрофосфата калия, 01 гексагидрата хлорида магния, 8,0 хлорида натрия, 2,16 гептагидрата гидрофосфата натрия; рН раствора

30 7,4). Э1и промывочные растворы фильтруют через фильтр из найлоновых нитей и центрифугируют 5 минут, при ускорении 1000хд (9,8 м /с). Полученную лепешку повторно г суспендируют в "Дулбеккос Пи-Би-3c" и до35 водят концентрацию клеток в этом растворителе до 10 клеток/мл. .Стимулирование РМИ.

Образцы растворяли в этиловом спирте и диспергировали в растворе "Дулбеккос

40 Пи-Би-Эс", получая концентрацию от 10 до 10 моль/л. Антибиотик А23187; ионофор кальция ("Дехринг Диагностикс"; в дальнейшем именуется как А23187) в диметилсульфоксиде (10 ммоль/л) разбавляют

45 раствором "Дилбеккос Пи-Би-Эс", чтобы получить концентрацию 1 ммол/л. Аликвоты суспензии клеток (1 10 клеток/мл, 0,98 мл) доводят до равновесия за 30 мин при 37 С.

Добавляют раствор образца (10 мкл) и вы50 держивают в течение 15 минут при 37 С, прежде чем добавить 10 мкл раствора

А23187, Таким образом окончательный культивированный объем 1 мл содержал приблизительно 1 10 клеток, от10 до10

55 моль/л образца и 10 мкмоль/л А23187. Культивирование с А23187 продолжают в течение 15 минут при 37 С. Эти реакции прерывают, погружая аналитические пробирки в ледяную баню, для того чтобы по возможности скорее охладить их до 4 С.

1831478

Р,- (СН, „-О н R2 с

Испытуемые пробирки подвергают центрифугированию при ускорении 1500х и 4 С в течение.5 мин и декантируют жидкости над осадком в пробирки, которые выдерживают в холоде до анализа.

Определение иммунореакционноспособной (ГС4/Ы ТС4).

Концентрацию.- LTC4 в надосадочных жидкостях, не содержащих клеток, после культивирования определяли по данным анализа удельной радиоиммуноактивности.

Средние значения - TC4 (эти культивации были проведены дважды) каждого образца были рассчитаны, причем влияние образцов на синтез лейкотриенов был представлен в виде процентной величины, наблюдаемой в отсутствие образца. Результаты приведены в таблице, Сравнительное соединение:

/7-/ 2-хинолилметокси -1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол/.

Данные, приведенные в таблице, показывают, что заявленные соединения являются более эффективными и. кроме того, они относятся к категории ниэкотоксичных, Формула изобретения

Способ получения бициклических соединений общей формулы где А —. СНОН;

R> — хинолил; й2 — водород или Сg-С<-алкил;

15 ЯЗ вЂ” C1-©-алкил;

Х вЂ” водород, галоген, гидрокси или С1С4-алкил; п -1 N 2:

n — целое число 1, 20 или их солей, отл ич а ющий с я тем,что восстанавливают соединение общей формулы или его соль где R>. n, Х, m, Rz и Яз имеют указанные

30 значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или обработкой кислотой и выделением целевого продукта в виде кислой соли.

1831478

19

Ингибиторная активность SRR-А — соединений по отношению к крысиным полиморфолейкоцитам при использовании кальциевого ионоСоставитель Г.Жукова

Редактор С.Кулакова Техред M.Ìîðråíòàë Корректор И.Шулла

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул.Гагарина, 101

Заказ 2540 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5