Способ получения гидрохлорида сложного метилового эфира @ - l-аспартил-l-фенилаланина

Патент 1834892

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование: в химической промышленности . Сущность изобретения: продукт гидрохлорид метилового эфира a-L-acnap- тил-Ь-фенилаланина. Реагент 1: ангидрид М-формиласпарагиновой кислоты, полученный реакцией L-аспарагиновой, муравьиной и уксусной кислот, взятых в соотношении, равном 1 : (1,2-1,5): (2-2.9) молярных эквивалентов в соотношении, равном 1 f (1,2-1,5) : (2-2,9) молярных эквивалентов в присутствии 0,3 молей вторичного спирта. Реагент 2: . L-фенилаланин, эквимолярное количество. Условия реакции: при и непрерывном перемешивании механической мешалкой со скоростью ее оборотов 20-90 об/мин или при периодическом перемешивании, или без перемешивания 4-6 ч с последующим деформированием образовавшихся изомеров a. ft- М-формил-1 -аспартил-1 -фенилаланина обработкой соляной кислотой, удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров метанолом, добавленным к смеси до общего количества от 1 до 10 мае. % в присутствии концентрированной соляной кислоты, добавленной до содержания ее в массе 9-18 мае. % и воды - в количестве от 3,2-50 мае. %. Целевой продукт выпадает в осадок. Выход 71,5%. сл с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4830811/04 (22) 10.08.90 (46) 15.08.93, Бюл. М 30 (71) Дзе Натрасвит Компани (US) .(72) Джон Б. Хилл, Ефим Гельман, .

Хью Л. Драйден младший, Роберт А. Эриксон, Кланг Хсю и Марк Р. Джонсон (US) . (56) Патент США М 3962207, кл. С 07 С 103/52. опублик. 1976, Патент США N. 4778916, кл. С 07 С 103/52, опублик. 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА СЛОЖНОГО МЕТИЛОВОГО ЭФИРА а-1=АСПАРТИЛ-1.-ФЕН ИЛАЛАНИНА (57) Использование: в химической промышленности. Сущность изобретения: продукт гидрохлорид метилового эфира а-L-аспартил-(.-фeнилалhнина. Реагент 1: ангидрид

N-формиласпарагиновой кислоты, полученный реакцией L-аспарагиновой, муравьиной и уксусной кислот; взятых в соотношении, равном 1: (1,2-1,5): (2-2,9) молярных эквиИзобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида сложного метилового эфира а-L-аспартил-L-фенилаланина, который .используется в химической промышленности для получения аспартама.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида сложного метилового эфира а-(=аспартил-1= фенилаланина в одном реакторе. вклЮчающим взаимодействие L-acnapar oaoh, муравьиной кислот, уксусного ангидрида в

„„«Ж„„1834892 АЗ (зя)з С 07 К 5/06//А 23 L 1/236 валентов в соотношении, равном 1 . (1,2-1,5)

: (2-2,9) малярных эквивалентов в присутствии 0,3 молей вторичного спирта. Реагент 2: :фенилаланин, эквимолярное количество.

Условия реакции: при 5 вЂ” 60 С и непрерывном перемешивании механической мешалкой со скоростью ее оборотов 20-90 o6/мин или при периодическом перемешивании, или без перемешивания 4-6 ч с последующим деформированием образовавшихся изомеров а. Р- N-формил-1.-аспартил- =фенилаланина обработкой соляной кислотой. удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров метанолом, добавленным к смеси до общего количества от 1 до 10 мас. % в присутствии концентрированной соляной кислоты, добавленной до содержания ее в массе 9-18 мас. % и воды вЂ” в количестве от 3 2-50 мас.

%. Целевой продукт выпадает в осадок. Выход 71,5 %. растворителе при нагревании, конденсацию N-формиласпарагинового ангидрида с (=фенилаланином при необходимости при перемешивании, деформилирование и этерификацию с использованием водного раствора HCI и метанола заключающимся в том, что L-аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,2 до 1,35 мольных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятом в количестве от 2,0 до 2,9 мольных эквивалентов в пересчете на аспарагиновую кислоту, и по, меньшей мере, 0,3 мольных эквивалента в расчете на полное количество

1834892 муравьиной кислоты, вторичного спирта; осуществляют конденсацию полученного N формиласпарагинового ангидрида с эквимолярным количеством L-фенилаланина при температуре от 5 до 60 С, процесс ведут при непрерывном механическом перемешивании при скорости оборота мешалки 20 вЂ” 60 об/мин, или периодическом, или без перемешивания в течение

4-6 часов с последующим деформированием образовавшихся изомеров а, P-N-формил-L-фенилаланина обработкой соляной кислотой, удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной, смеси от 1 до

10 по весу, концентрированной соляной кислотой до содержания HCl от 8 до 18 по весу и воды вЂ” в количестве от 3,2 до 50 весовых % с получением гидрохлорида метилового эфира 1=вспартил-L-фенилаланина, который выпадает в осадок, и его отделением, Предпочтительными условиями осуществления способа являются: использование в качестве вторичного. спирта изопропанола. осуществление конденсации с L-фенилаланином в присутствии уксусной кислоты, добавленной в количестве в 7 раз превышающем количество 1-фенилаланина, проведение конденсации в присутствии сложного алкилового эфира, спирта с пониженной реакционной способностью или их смеси в соотношении в 1,2-4,7 раза превышающем молярное содержание L-фенилаланина, использование в качестве сложного алкилового эфира метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изопропилформиата или их смеси в количестве, по крайней ыере, в 1,2 раза превышающем количество -фенилаланина. В качестве спирта с пониженной реакционной способностью используют изопропиловый, втор. .. бутиловый, трет. бутиловый или смесь в количестве, по крайней мере, в 1,2 раза пре.вышающем количество (=фенилаланина.

Смесь сложного алкилового эфира и спирта с пониженной реакционной способ ностью добавляют на стадии конденсации в мольном количестве, по крайней мере, в 1,2 раза превышающем количество L-фенилаланина.

Метилацетата на стадии конденсации в реакционной среде присутствует в количестве от 1,2 до 4,7 мольных эквивалентов в расчете на 1 моль |=фенилаланина.

Конденсацию ведут с вакуумной отгонкой уксусной кислоты, спирта и сложного эфира, присутствующих в реакционной смеси, а деформилирование осуществляют с добавлением метанола в количестве достаточном для зтерификации всего присутствующего количества муравьиной и уксусной кислоты с последующей отгонкой образующихся метилацетата и метилформиата.

Причем конденсация может быть проведена без перемешивания, при перемешива10 нии достаточном для образования текучей конечной реакционной смеси. Перемешивание осуществляют механической мешалкой, при скорости последней < 40 об/мин и около

20 об/мин, Удаление метилацетата и метил15 формиата может быть осуществлено путем отгонки при атмосферном давлении.

Предпочтительными условиями проведения конденсации являются также вакуумная отгонка уксусной кислоты, спирта и

20 сложного эфира, присутствующих в реакционной смеси, деформилирование, осуществляемое с добавлением метанола в количестве достаточном для этерификации всего присутствующего количества муравь25 иной и уксусной кислот с последующей отгонкой образующихся метилацетата и метилформиата. Причем конденсация может быть проведена без перемешивания, при перемешивании достаточном для обра30 зования текучей конечной реакционной массы при скорости механической мешалки

20-40 об/мин, а также при периодическом перемешивании, Пример 1. 0,12 г (0,003 моля) окиси

35 магния в качестве катализатора растворяют в 16 мл (0,405 моля) 95 -ной муравьиной кислоты. I(полученному раствору добавляютвтечение10 вЂ” 15мин при35-40 С60,2 мл уксусного ангидрида. Затем добавляют

40 39.98 r ((0Q,3 моля) L-аспарагиновой кислоты и смесь перемешивают 2,5 часа при температуре 50 +. 2 С. В это время добавляют дополнительно 8,6 мл ангидрида уксусной кислоты и реакцию продолжают 2,5 часа при

45 50+ 2 С. Затем к реакционной смеси добавляют 9,2 мл (0,120 моля) изопропилового спирта и нагревание продолжают дополнительные два часа. В это время происходит образование ангидрида N-формил-аспара50 гиновой кислоты, как показал анализ методом высокопроизводительной жидкости хроматографии, Смесь N-формиласпарагинового ангидрида охлаждают до комнатной температуры (20-25 С) и к ней добавляют

55 150 мл (1,89 моля) метилацетата с последующим добавлением 44 6 г (0,27 моля) 1-фенилаланина. Смесь перемешивают три часа при комнатной температуре (20-30 С). После перемешивания в течение трех часов смесь оставляют на ночь (18-24 ч) при ком

1834892

50 натной температуре, после чего смесь отверждалась.

Отвержденный продукт растворяют в растворе метанола и воды в отношении 9;

1. Полученную смесь альфа- и бета-изомеров N-формил L-аспартил-L-фенилаланина подвергают анализу методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии и было установлено, что отношение а-иэомера к Р-изомеру составляет 79,2: 20,8.

Пример 2, Отношение альфа-изомера в бета-иэомер N-формил-1:аспартил-1 -фенилаланина, полученного реакцией сопряжения 1и situ определяют, используя различные сорастворители иэ представителей сложного эфира и спирта. Окись магния (0,121 г, 0,003 моля) растворяют в 16,4 мл (0,406 моля) 93,4; -й муравьиной кислоты в атмосфере азота. Затем к перемешиваемой смеси добавляют уксусный ангидрид (62,5 мл, 0,655 моля), что приводит к образованию белого осадка. Температуру смеси повышают до 37-38 С в течение следующих тридцати минут. Затем добавляют L-аспарагиновую кислоту (39,93 г, 0,30 моля) и смесь нагревают до 48-50 С за 2,5 часа. Затем добавляют добавочный уксусный ангидрид (8,6 мл. 0,09 моля) при нагревании дополнительно в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляют 9,2 мл (0,120 моля) изопропилового спирта и нагревание при 80+-2 С продолжают дополнительно два часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (22-27 С).

Получение ангидрида N-формил-L-аспарагиновой кислоты повторяют несколько раз для получения нескольких первых реакционных смесей. К каждой из этих первых реакционных смесей добавляют 100 мл сложного алкилового эфира или спирта с пониженной реакционной способностью в качестве сорастворителей, перечисленных в таблице 1, с последующим добавлением

44,6 r (0,27 моля) 1=фенилаланина. Полученные суспензии выдерживают при комнатной температуре в течение 5 часов для завершения процесса сопряжения In situ.

По мере протекания реакции суспенэии становились все более и более плотными в каждой реакционной смеси и некоторое количество метанолового раствора в воде (в отношении 10: 1) добавляют для растворения всех твердых веществ в реакционных смесях. Аликвотные пробы в 2,0 r каждой реакционной смеси подвергают анализу методом высокопроизводительной жид остной хроматографии. Полученные отношения а-изомера к Р-иэомеру N-формил-1=аспартил-1=фенилаланина, полученн . е в каждой реакции, приведены в табл, 1.

Пример 3, Ангидрид N-формиласпарагиновой кислоты снова получают способом, изложенным в примере 1. Ангидрид аспарагиновой кислоты оставляют в исходной реакционной смеси для проведения реакции сопряжения с L-фенилаланином In

situ, В реакционную смесь ln situ добавляют

100 мл метилацетата, 44,6 г (0,27 моля) 1=фенилаланина и 84 мл (1,47 моля) уксусной кислоты. Общее количество уксусной кислоты, присутствующей в реакционной смеси, равнялось 165,4 мл (2,912 моля), поскольку некоторое количество уксусной кислоты уже присутствовало как побочный продукт реакции получения ангидрида, когда уксусный ангидрид взаимодействовал с L-аспарагиновой кислотой.

Реакционную смесь реакции сопряжения перемешивают при комнатной температуре (20-25 С) приблизительно шесть часов.

Эта смесь не отверждалась до окончания реакции сопряжения. Полученное отношение а-изомера к Р-изомеру анализируют методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии, и оно было найдено равным 79,5: 20,5.

Пример 4. Ангидрид N-формиласпарагиновой кислоты получают способом, описанным в примере 1, и оставляют в исходной реакционной смеси. Затем проводят реакцию сопряжения In situ, при этом добавляют 44,6 г (0,27 моля) L-фенилаланина, 106,89 r (1,26 моля) метилацетата и достаточное количество уксусной кислоты до достижения общего содержания уксусной кислоты 2,91 моля (см, пример 3).

Реакцию сопряжения проводят перемешиванием смеси примерно шесть часов при комнатной температуре (20 вЂ” 25 С). Эта смесь также не отверждалась после завершения реакции сопряжения. Отношение а-изомера к Р-изомеру достигало

79,5: 20,5.

В табл. 2 приведены результаты значений а: Р-отношений, которые были получены при различных концентрациях метилацетата и уксусной кислоты, введенных в реакцию сопряжения. Количество ангидрида N-формил-L-аспарагиновой кислоты и =финилаланина поддерживают постоянным при 0,27 моля каждого. Соответствующие концентрации метилацетата и уксусной кислоты в каждой реакции представлены в молях растворителя на моль L-фенилаланина. Соответствующие отношения а-изомера к Р-изомеру в каждой, смеси показаны справа для подтверждения

1834892

50 консистенции, при которой можно получить высокое отношение изомеров, используя настоящее изобретение.

Пример 5. Хотя желательно, чтобы количество уксусной кислоты в реакции сопряжения обычно в семь раз превышало количество L-фенилаланина, однако было показано, что даже небольшое количество будет действовать как катализатор, Ангидрид M-формиласпарагиновой кислоты (31,0 r, 0,217 моля), полученный способом, описанным в примере 2, смешивают со

150 мл метилацетата и 25,8 мл уксусной кислоты (0,45 моля) в атмосфере азота.

Затем добавляют 33,10 r ((00,20 моля) 1 -фенилаланина и смесь перемешивают приблизительно при 25 С, Через 3,5 ч добавляют дополнительные 100 мл метилацетата для предотвращения отверждения и эту добавку повторяют через 4,5 часа. Через 6 ч общеro времени реакционную суспензию растворяют в достаточном количестве метанола и воды в отношении 10: 1. Раствор анализируют хроматографией (высокопроизводительная жидкостная хроматография), отношение альфа- к бета-изомеру равнялось 80: 20.

Пример 6. Окись магния (0,4 г, 0 01 моля, растворяют в 53,3 мл (1,35 моля)

95 -ной муравьиной, кислоты и 200 мл (2,10 моля) уксусного ангидрида, Реакция сопровождалась выделением тепла и повышением температуры до 40 С (с 20-22 С) в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляют 1=аспарагиновую кислоту (133,1 r, 1,0 моль) и полученную смесь нагревают при

48-50 С в течение 2,5 часа, после чего добавляют 28,9 мл (0,303 моля) дополнительного уксусного ангидрида. Нагревание продолжают еще 2,5 часа, после чего примешивают 30,$ мл (0,4 моля) изопропилового спирта. Эту смесь перемешивают 1,5 часа при 48-50 С и затем охлаждают до комнатной температуры (25 +- 2 С). Полученная смесь содержит N-формиласпарагиновый ангидрид.

К этой реакционной смеси добавляют

187 мл этилацетата и 148,68 г (0,9 моля) (=фенилаланина. получая суспензию, которую перемешивают 1,5 ч. Добавляют 120 мл уксусной кислоты для облегчения перемешивания и смесь выдерживают при 25-25ОС дополнительно 4.5 часа, затем смесь отгоняют в вакууме (около 560 мл ртутного столба) до тех пор, пока реакционная смесь не достигнет температуры 65 С.

200 мл метанола и 100 мл хлористоводородной кислоты (1,2 моля) примешивают к суспенэии, которую нагревают до 60 С за

1 ч. Был получен прозрачный раствор, который отгоняют до достижения теплового напора 63 С и температуры реакционной смеси 73 С. Добавляют 400 мл дополнительного метанола и дистиллирование продолжают до достижения реакционной смесью температуры 85 С. Полученный остаток охлаждают до комнатной температуры (примерно 25 С), подвергая реакционную смесь вакуумированию примерно при

660 мл ртутного столба в течение 45 мин.

Затем к охлажденному остатку добавляют

120 мл 37 %-ной хлористоводородной кислоты, 19 мл метанола и 94,8 мл воды. Далее перемешивают при комнатной температуре шесть дней. Полученную суспензию фильтруют, промывают и получают белое твердое вещество (197,54 г) после сушки при 50 С в течение 10 ч. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал, что продукт содержит 61,5 альфа-изомера, АФМ, Пример 7. Повторяют по примеру 6, за исключением того, что добавляют 400 мл метанола со скоростью, достаточной для поддержания постоянного обьема.

Полученное твердое вещество (197,85 г) подвергают анализу методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии, который показал содержание альфа-изоме- . ра АФМ 67,18 %.

Пример 8. Повторяют тот же процесс, что и в примере 7, эа исключением того, что конечную дистилляцию проводят полностью в вакууме при максимальной температуре и реакторе 55-65 С. Выход метилового эфира L-аспартил-L-фенилаланина в форме гидрохлоридной соли составил 51 % от теоретического.

Пример 9. Повторяют процесс, описанный в примере 7, за исключением того, что дистилляцию после добавления метанола проводят в вакууме (при 508 мм ртутного столба) в течение двух часов при 55-67 С.

Выход дигидрата гидрохлорида метилового эфира а-Е-аспартил- -фенилаланина составляет 186,15 r, который был выделен, и подвергают анализу, показавшему содержание 64,68 % метилового эфира а-L-аспартил- =фенилаланина.

Пример 10. Муравьиную кислоту (95,7 %, 16 мл. 0,405 моля) по каплям добавляют к 60,2 мл (0,631 моля) уксусной кислоты ангидрида в течение пяти минут и за это время температура повышалась до 40 С.

Смесь перемешивают 55 мин и добавляют

0,43 г (0,003 моля) ацетата магния и 39,93 г (0.3 молл) L-аспарагиновой кислоты, Полученную суспензию нагревают при 47-48ОC в течение 2,5 ч. Добавляют уксусный ангид1834092

50 рид (7,1 мл, 0,744 моля) и нагревание продолжают 2,5 ч. Добавляют изопропиловый спирт (7,21 г, 0.120 моля) и нагревэние продолжают 1,5 часа. Нагревание прекращают и добавляют 44.6 г (0,270 моля) L-фенилаланина и 130 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре, оставляют ее на ночь. Полученную суспензию растворяют в 750 мл воды и 1,05 мл метанола и взвешивают. Отбирают аликвотную пробу и анализируют высокопроизводительной жидкостной хроматографией содержание а-, P- N-формил-1=аспартил-(фенилаланина. Выход а-изомера составил

71,5 «) .

Пример 11. Муравьиную кислоту (16,0 мл, 0,405 моля), добавляют к 0.121 г (0.003 моля) окиси магния в атмосфере азота и перемешивают до полного растворения всей твердой фазы. Добавляют ангидрид (60,2 мл, 0,631 моля), вызывающий немедленное выпадение осадка и повышение температуры до 40 С в течение 15 мин. Добавляют L-аспарагиновую кислоту (39.93 г, 0,3 моля) и суспензию нагревают до 40-50

С за 2,5 часа. Добавляют дополнительный уксусный ангидрид (9,3 мл, 0,0974 моля) и нагревание продолжают 2,5 часа, Добавляют изопропиловый спирт (11,9 мл, 0,155 моля) и смесь нагревают полтора часа.

Температуру повышают до 53 С и добавляют 44,6 r (0,27 моля) 1=фенилэланина четырьмя частями 15 мин. Температура повышалась до 58 С. 3а 10 минут и перемешивание продолжают еще 50 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 30,1 мл 37 7-ной хлористоводородной кислоты и 70 мл воды,,Суспензию нагревают до 60 С и выдерживают один час, в течение которого все твердые вещества растворялись. Растворитель удаляют отгонкой в вакууме при температуре реактора 55+ 2 С. Остаток весил 119 г. К остатку добавляют 100 мл воды и дистилляцию продолжают до выхода остатка весом 107 г. Добавляют 50,5 мл хлористоводородной кислоты, 41,2 мл воды и 31,5 мл метанола и суспензию перемешивают при

20-30 С четыре дня. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 50 мл насыщенного рассола. После сушки в течение суток получают белый кристаллический дигидрат гидрохлорида метилового эфира аL-аспартил-L-фенилаланина весом 43.95 г, П р и и е р 12, Суспензию ангидрида

N-формиласпэрагиновой кислоты получают как и в примере 1. Перед добавлением -фенилаланина (44,6 г) добавляют метилацетат (75 мл) и уксусную кислоту (34 мл), и получен5

45 ную суспензию перемешивают LL ее. ь часов при 20 вЂ” 30" С. Растворитель (350 г) удаляют отгонкой в вакууме 50 мм ртутного столба.

Добэсляют хлористоводородную кислоту (37 jo 30 мn) и 66,7 мл метанола и нэ ревают при 60 вЂ” 62" С один час, Добавляют дополнительно метанол (528 мл) и отгоняют до температуры в реакторе 85 С. Прилагают вакуум 660 мм ртутного столба и растворитель отгоняют до температуры реактора 30

С. затем добавляют 36,4 мл хлористоводородной кислоты, 24.4 мл воды и 5,5 мл метанола и полученную смесь перемешивают четыре дня. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают, сушат и получают 63,1 r твердого вещества. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал содержание Q-АФМ

63 0 .

Пример 13. Различные суспензии ангидрида N-формил-1=аспарагиновой кислоты получают, как описано в примере 1 и помещают в 500 мл колбу с круглым дном, снабженную механической мешалкой

Talboys модель 134 вЂ” 2. Метилацетат, уксусную кислоту и L-фенилаланин добавляют к реакционным смесям в количествах, при которых молярное отношение метанол: уксусная кислота (общая): L-фенилаланин

N-формил-L-аспарагиновый альдегид составляет 2,75: 10,64; 1,0: 1,0. Смесь перемешивают один час со скоростью вращения

200-300 оборотов в минуту в течение одного часа при комнатной температуре, Через один час перемешивания температуру повышают до 40 С и скорость вращения снижают до 5-15 оборотов в минуту. Достаточно полное превращение L-фенилаланина происходит за три часа. Для измерения вязкости при комнатной температуре 1.5 вЂ” 2,0 часа времени окончания реакции при 5055 С используют вискозиметр Брукфильда.

Результаты представлены в табл. 3.

Пример 14. Проводят, в основном, тот же процесс, который описан в.примере

13, за исключением того, что реакционную смесь вообще не перемешивают после первого часа реакции. Через 6 часов общего времени реакции реакционную смесь можно было перемешивать, но однако потребовалась помощь для запуска мешалки. После пуска мешалки реакционная смесь была очень текучей с хорошими литьевыми свойствами и менее вязкой, чем реакционная смесь, перемешиваемая при 200 вЂ” 300оборотах в минуту все 6 ч. Анализ реакционной смеси показал полное превращение L-фенилаланина.

1834892

Пример 15. Проводят в основном тот же процесс, что и в примере 13, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают прерывисто, т. е. в течение 12 с при малой скорости каждые 5-15 мин после 45 мин реакции. В первый час реакционную смесь перемешивают при 200-300 оборотах в минуту, реакционная смесь сохраняет текучесть в конце реакции. Анализ реакционной смеси показал полную конверсию 1:фенилаланина.

Пример 16. Суспензию ангидрида

М-формил-1=фспарагиновой кислоты получают как и в примере 1, и помещают в 500 мл круглую колбу с круглым дном, снабженную механической мешалкой Та!Ьоуз модель 134-2. Метанол, уксусную кислоту и фенилаланин добавляют в реакционную смесь е количествах, соответствующих молярному отношению метанол, уксусная кислота (общая): фенилаланин: ангидрид

N-формиласпарагиновой кислоты как 2,75:

7,84: 1,0, 1,0. Реа кционную смесь выдерживают при комнатной температуре один час при скорости перемешивакия 200-30 оборотов в минуту. В конце первого часа перемешивания скорость снижают до 5-15 оборотов в минуту. Полная конверсия =фенилаланина осуществляется примерно за пять часов. Были проведены два контрольных теста при скорости перемешивания

200-300 оборотов. в минуту в течекие шести часов. Для измерения вязкостей реакционных смесей при комнатной температуре за шестичасовой период реакции, включая

1,5-2,0 часовой период реакции. включая

1,2-2,0 часовой период окончания реакции при 50-55ОС. используют вискозиметр

Брукфильда..

Результаты представлены в табл. 4.

П р и м,е р 17. Проводят, в основном, тот же процесс, который описан в примере

16, за исключением того, что температуру реакционной смесь повышают до 40 С, в то время как скорость перамешивания снижают до 5-15 оборотов в минуту, Получают реакционную смесь очень текущей и гораздо менее вязкой, чем контрольные реакционные смеси при 200-300 оборотах в минуту, Анализ показал полное превращение L-фенилаланина.

В аналогичкых процессах а-АФМ (HCI) был получен с хорошим выходом при использовании различных сложных алкиловых эфиров. спиртов с пониженной реакционной способностью, параметрами перемешивания и методами дистилляции, описанными выше.

Таким образом, описываемый способ позволяет получать гидрохлорид сложного метилового эфира а-1-фекипаланина, не снижая выхода, по более простой технологии, за счет проведения всех процессов, начиная с 1=аспарагиковой кислоты в одном аппарате, Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида сложного метилового эфира а-L-аспартил-1фенилалакина в одном реакторе, включающий взаимодействие -аспарагиновой муравьиной кислот и уксусного ангидрида в растворителе при нагревании, конденсацию N-формипаспарагинового ангидрида с

L-фенилалакином при необходимости при перемешивакии, деформилирование и этерификацию с использованием водного раствора HCI и метанола, о т л и ч à ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, 1=аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,2 до 1,35 моляркых эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве от 2,0 до 2,9 молярных эквивалентов в пересчете на аспарагиновую кислоту, и по меньшей мере 0.3 моляркых эквивалента в расчете ка полное количество муравьиной кислоты, вторичного спирта, осуществляют конденсацию полученного Nформиласпарагинового ангидрида с эквимоляркым количеством L-фенилаланина при температуре 5-60 С, процесс ведут при непрерывном механическом перемешивании при скорости оборота мешалки 20-60 об,/мин, ипи периодическом, или без перемешивакия в течение 4-6 ч с последующим деформилировакием образовавшихся изомеров а, Р-N-формил-L-ac ap n-1;фенипаланина обработкой соляной кислотой, удалением оставшихся уксусной и муравьикой кислот из реакционной смеси и этерификацией деформипированкых изомеров добавлением к смеси метанола до общего количества в реакциокной смеси 1-10 мас.

, концентрированной соляной кислотой до содержания HCI 9-18 мас. 7 и воды вЂ” в количестве 3.2-50,мас. %, с получением гидрохлорида метилового эфира L-acnap n-Lфекилапакина, который выпадает в осадок, и его отделением.

2, Способ по и. 1. отличающийся тем, ч о вторичный спирт представляет собой изопропакол. а конденсацию с 1=фенилалаником осуществляют я присутствии уксусной кислоты, дсбавленной в количестве, в 7 раз превышающем количество!.-фенипаланика.

3. Способ по п.2, о т и и ч а ю щи и с я тем, что конденсацию ведут в присутствии сложного апкипового эфира..спирта с пониженной реакционной способностью или их

1834892 смеси в соотношении, в 1,2 вЂ” 4,7 раза превышающем молярное содержание L-фенилаланина.

4. Способ по и. 3. от л и ч а ю щи и с я тем, что сложный алкиловый эфир добавля- 5 ют в молярном количестве, по крайней мере в 1,2 раза превышающем количество L-фенилаланина.

5. Способ по и. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что в качестве сложного алкилового 10 эфира используют метилацетат, этилацетат изопропилацетат, н-бутилацетат, изопропилформиат или их смесь.

6. Способ по и. 3, отл и ча ю шийся тем, что спирт с пониженной реакционной 15 способностью добавляют на стадии конденсации в молярном количестве, по крайней мере в 1,2 раза превышающем количество

1=фенилаланина.

7. Способпоп.3,отличающийся 20 тем, что в качестве спирта с пониженной реакционной способностью используют изопропиловый спирт, втор.-бутиловый спирт, трет.-бутиловый спирт или их смесь, 8. Способ по и. 3, отличающийся 25 тем, что смесь сложного алкилового эфира и спирта с пониженной реакционной способностью добавляют на стадии конденсации в молярном количестве, по крайней мере в 1,2 раза превышающем количество 1=фенила- 30 ла нина.

9. Способ поп.3,отличающийся тем, что в качестве алкилового эфира используют метилацетат, этилацетат или их смеси, а в качестве спирта с низкой реакци- 35 онной способностью -изопропанол.

10. Способ по и. 3, отличающийся тем, что конденсацию проводят в присутст,вии металацетата.

11. Способ по и, 3. о т л и ч а ю щ и й- 40 с я тем, что метилацетат на стадии конденсации присутствует в реакционной среде в количестве 1,2 вЂ” 4,7 молярных эквивалентов в расчете на 1 моль L-фенилаланина. 45

12. Способ по любому из пп. 1-11, о тл и ч а ю шийся тем, что конденсацию ведут с вакуумной отгонкой уксусной кислоты, спирта и сложного эфира, присутствующих в реакционной смеси, и деформилирование 50 осуществляют с добавлением метанола в количестве, достаточном для этерификации всего количества муравьиной и уксусной кислот, присутствующих в реакционной смеси, с последующим удалением получаю- 55 щегося в результате метилацетата и метилформиата путем отгонки.

13. Способ по и. 12, отл и чаю щи и ся тем, что конденсацию проводят без перемешивания.

14. Способ пои. 12, отл ича ю щи йс я тем, что конденсацию проводят при перемешивании, достаточном для образования текучей конечной реакционной смеси.

15, Способ по и. 14, отличающийся тем, что перемешивание ведут механической мешалкой.

16, Способ поп.15,отличающийся тем, что перемешивание ведут при скорости механической мешалки меньше 40 об/мин.

17. Способ пои. 15, отл ича ющи йся тем, что перемешивание механической мешалкой ведут периодически на всем протяжении реакции.

18. Способ по п,14, отл ич а ю щи йс я тем, что конденсацию ведут при энергичном перемешивании на протяжении приблизительно 30 мин после добавления

L-фенилаланийа и с последующим медленным или периодическим перемешиванием.

19. Способ по и. 18. отличающийся тем, что перемешивание проводят с помощью механической мешалки, причем в случае энергичного перемешивания скорости мешалки составляет около 60 об./мин, в случае медленного перемешивания скорость мешалки равна приблизительно 20 об./мин, при периодическом перемешивании мешалка работает по крайней мере один раз каждыы 15 мин в течение по крайней мере 1 мин.

20. Способ по любому из пп. 12 вЂ” 19, о тл и ч а ю шийся тем, что удаление метилформиата и метилацетата осуществляют путем отгонки при атмосферном давлении.

21. Способ по любому иэ пп. 3-20, о тл и ч а ю шийся тем, что конденсацию проводят при температуре приблизительно

5-40 С. стадия деформилирования включает также добавление метанола в количестве, достаточном для этерификации всего присутствующего количества муравьиной и уксусной кислот, с последующей отгонкой под вакуумом из реакционноь. смеси избытка ук-, сусной кислоты, муравьиной кислоты, метилацетата и метилформиата.

22. Способ пои, 21, отл и ча ю щи йс я тем, что в процессе отгонки под вакуумом в реакционную смесь добавляют метанол в количестве, достаточных для облегчения удаления уксусной и муравьиной кислот путем образования соответствующих метиловых сложных эфиров.

23, Способ по пп. 14 и 21. о т л и ч а юшийся тем. что процесс конденсации проводят при перемешивании с помощью механической мешалки при ее скорости менее чем 30 об/мин.

1834892 первого часа реакции и sa1eM процесс ведут без перемешивания.

27. Способ по одному из пп. 2-23, о тл и ч э ю щи йс я тем,что деформировэние

6 выполняют при перемешивэнии, достэточном для обрэзования текучей конечной реакционной смеси.

28. Способпоп.27.,отличающийся твм, что перемешивэние осуществляют механической

10 мешалкой при ее скорости менее 40 об./мин.

29, Способпоп.28,отличающийся тем, что скорость мешалки состэвляет около

20 об./мин.

24. Способ по любому из пп. 2-23, о тл и ч э ю щи йся тем, чтостадиюдеформилировэния проводят в отсутствии пере» мешивания с получением текучей конечной реакционной смеси.

25. Способ по и. 3, о т л и ч э ю шийся тем, что стадию конденсэции осуществляют путем дальнейшего добавления метилэце тата.

26. Спесобпоп,24;отличающийся тем. что реакциенную смесь, содержащую

N-формил+эспэрагиновый ангидрид и

L-фенилалвнин, перемешивают в течение

Таблица 1

Таблица 2

Отношение а- кф -изомеру в зависимости от концентрации уксусной кислоты и метанола в реакции сопряжения 1:фенилаланина и ангидрида М-формиласпэрвгиновой кислоты

Experiment l4

Concentration

МеОАс во1ев

moles of (;Р(.

НОАС

Ratio

6 .7

4.65

4,65

7.00

4.60

3,49

2,33

1,17

2,94

3.50

2,28

1,17

2,61

0,00

5,34

10,79

9,00

7,00

8,58

7,67

5,34

10,50

80,0/20,0

78,6/21,4

70.2/20,8

79.5/20.5

79,2/20,8

77,9/22,1

77,1/22,9

77,4/22,6

78,0/22,0

77,15/22,85

76,3/23,7

77,8/22,2

69,0/31,0

74,0/26,0

Таблица 3

* Обороты вала мешалки

Таблица 4

* Число оборотов вала мешалки

Составитель В. Волкова

Техред М.Моргентал

Корректор С. Лисина

Редактор Л. Павлова

Заказ 2704 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 10l