Способ получения птеридин-4(3н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Способ получения птеридин-4(3н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве антиаллергических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт: птерицин-4(3)-оны общей формулы HC N-C N C-CH2OR1 HC N-C-C(0)-NH где RI - низший алкил, фенил, бензил или метоксиметил. Реагент 1: 5,6-диаминопиримидин-4(ЗН)-он общей формулы I N

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

НС=И-С- И= С-СН,О „

1 II I

НС=И-С-C(O)-МН мм и ми (21) 4743545/04 (22) 29.03.90 (46) 23.08.93. Бюл, М 31 (31) 8904193 (32) 30.03.89 (33) Fr (71) ЛИФА-Лионнез Эндюстриэль Фармасетик (Fr) (72) Жерар Ферран, Эрве Дюма, Жан-Клод

Депэн и Иветт Кентэн (Fr) (56) Е.Felder et al. "J.Med,Chem." 1972, vol.

15,.р. 210. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПТЕРИДИН4(ЗН)-ОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С

ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ

Изобретение относится к способу получения новых птеридин-4-ионов, обладающих ценными антиаллергическими свойствами и которые могут найти применение вмедицине.

Цель изобретения — способ получения новых птеридин-4(ЗН)-онов, обладающих, более высокой антиаллергической активноСТЬЮ.

Поставленная цель достигается способом получения птеридин-4(ЗН)-онов общей где R1 — низший алкил, фенил, бенэил или метоксиметил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами. заключающимся в

Я2 1836344 АЗ (я)5 С 07 D 475/02//А 61 К 31 505 (57) Использование: в качестве антиаллергических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт; птерицин-4(3)-оны общей формулы где R< — низший алкил, фенил, бензил или метоксиметил. Реагент 1: 5,6-диаминопиримидин-4(ЗН)-он общей формулы I

H2N СН2СР! (и) н и нчн

О

Реагент 2: глиоксаль, Условия процесса: в воде при кипячении. том, что 5,6-диаминопиримидин-4(ЗН)-QH общей формулы II

НМ CH20R, (Ц)

Н,„ МН

2 (гд

QO где R> имеет указаОные значения, подверга- О ют взаимодействию с глиоксалем. 6д

Пример 1. 2-(этоксиметил)птеридин- фь

4(3 Н)-о н. а) б-амино-2. атоксиметил)лиримидина4(ЗН)-он.

В раствор при 0 С 75,7 г (0,577 моль) (фЭ

2-этоксиацетимидат этила е 650 мл абсолютного этанола барботируют ток аммиака до поглощения 39,1 г (2,30 моль) газа. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем избыток аммиака удаляют током азота. К реакционной смеси добавляют 75,0 г (0,383 моль) 1836344 хлоргидрата (1-этоксиформимидоил) этилацетата, затем при 0 С 27,3 г (0,401 моль) этилата натрия. После выдержки при О С в течение I5 мин твердое вещество из суспензии удаляют фильтрованием, фильтрат перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрируют удалением при помощи аппарата

Дина-Старка 425 мл„этанопа, затем его охлаждают до -20 С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и промывают этиловым эфиром. Полученное твердое вещество высушивают и используют на следующем этапе без очистки, Выход 39,5 r (61 ), т.пл.

224 — 226 С. Аналитический образец получают перекристаллизацией из смеси изопропанопа и изопропилового .эфира, т.пп, 228 С.

Элементный анализ: СтНцйз02.

Вычислено, : С Н Й

49,70 6,55 24,84

Найдено, : 39,90 6,21 24,59

И К: г (С=О) = 1610 см 1. ПМР (ДМСО б6). д= 1,1 (3H. т), 3.5 (2Н, кв). 4,1 (2 Н, с), 4,9 (1Н, с), 6,4 (2Н, с) (обмен с.СРз COOD). б) 6-амино-2-(этоксиметил)-5-нитроизопиримидин-4(3H)-он, Добавляют 17,7 r (0.256 моль) нитрита натрия к раствору 39,5 r(0,,233 моль) 6-амино-2-(зтоксиметил пиримидин-4(ЗН)-она в

336 мп (0,336} IN едкого натрия. Затем при

0-5 С каплями добавляют раствор 17,9 мл (0,320 моль) 96 -ной серной кислоты, разбавленной 179 мл воды, Полученный осадок отделяют фильтрованием сразу же после добавления. Полученное твердое вещество промывают холодной водой, затем этиловым эфиром. После просушивания его используют на следующем этапе без очистки.

Выход 46,2 r (количественно), т.пп, 163165ОC. Аналитический образец получают перекристаплизацией из метанола, т,пл.

166-167 С.

Элементный анализ: C>H pN403

С Н N

Вычислено, 42,42 5,09 28,27

Найдено, 42,57 5,08 28,40

ИК: v(C=O) =1660 см

ПМР (ДМСО бв) д = 1,15(3H, т), 3,55(2Н, кв), 4,25 (2Н, с), 9,15 (1Н, пик обмена с

СГзСООО), 11,15(1Н, пик обмена с СГзСООО), 12.15 (1Н, пик обмена с СРзС000), в) 2-(этоксиметил)птеридин-4(ЗН)-он, Раствор 19,1 r (0,11 моль) дитионита натрия в 88 мл воды каплями добавляют к суспензии 10,0 г (0,050 моль) 6-амико-2(это ксиметил)-5-нитрозоп и римиди н-4(3 Н)она в 50 мл воды при 20 С.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси при 20 С добавляют 47,9 r (0,33 моль) 40; -ного водного раствора глиоксаля. Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты высушивают сульфатом натрия и концентрируют досуха при пони"0 женном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола в присутствии норита, Выход 6,5 г (63 ), т,пл.

168 — 169 C.

Пример 2, 2-(этоксиметил)птеридин15 4(ЗН)-он. а) 5,6-диамино-2-(этоксиметил)птер; дин-4(З Н)-он.

Смесь 12,4 г (0,063 моль) 6-амино-2(это ксиметил)-5-нитрозопиримидин-4(3 Н)20 она неочищенного не промытого в воде и 1

r никеля Ренея в 430 мл метанола помещают в автоклав. Начальное давление водорода устанавливают 75 бар, автоклав перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. После дегазировэния нерастворимую часть отделяют фильтрованием и промывают N,N-диметилформамидом, Фильтрэт и собранные промывные воды концентрируют досуха и ри пониженном давлении. Оста30 ток промывают этиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Выход 5,0 г (43 ), т.пл, 173-175ОС.

ПМ Р (ДМ СО do) д = 1,1 (ЗН, т), 3,5 (2 Н, кв), 4,1 (2Н, с), 5,9 (5H), пик обмена с СЕзСООО). б) гемималеат 5,6-диамино-2-(этоксиметил)пиримидин-4(3 Н)-он.

Смесь 3,4 г (0,0185 моль) 5,6 диамино-2(этоксиметил)-пиримидин-4(3H)-она, 4,4 ? (0,0379 моль) малеиновой кислоты, 300 мл

40 абсолютного этанола и 100 мл метанола.кипятят с обратным холодильником. Небольшую нерастворимую часть отделяют горячим фильтрованием.

После охлаждения образовавшийся

45 осадок отделяют фильтрованием, затем промывают этиповым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола.

Выход 2,0 г (45 ), т.пл. 192-194 С.

Элементный анализ: CvH>2N402 1/2

50 (C4H404) (м = 242,235)

С Н N

Вычислено, : 44,63 5,83 23,13

Найдено, : 44,62 5,73 23,47

ПМР (ДМСО+ CFaC000) д- 1,1 (3H, т), 55 3,45(2Н, кв),4,15(2Н, c), 6,15(1Н, с). в) 2-(зтоксиметил)птеридин-4(ЗН)-он.

3.5 r(0,,024 моль) 40 -ного водного раствора глиоксаля добавляют к суспензии

3,7 r (0,020 моль) 5,6-диамино-2-(этоксиме1836344 тил) пиримидин-4(ЗН)-она в 30 мл воды.

Смесь постепенно нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают так в течение 1 ч. После добавления норита кипятят с обратным холодильником еще 10 мин, затем реакционную смесь фильтруют.

Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты обрабатывают так же, как описано в параграфе в) примера 1. Выход 2,5 г (61 ), т.плавления 169-169 С.

Пример 3. 2-(метоксиметил)птеридин4-(3 Н)-он.

Вводят 2,6 r (0,018 моль) 40%.-ного водного раствора глиоксаля е смесь, содержащей 2,6 г (0,015 моль) 5,6-диамино2-(метоксиметил)пиримидин-4-(3H)-она и

25 мл воды. Реакционную среду затем перемешивают в течение 2 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Эти органические вытяжки сушат

Формула изобретения

Способ получения птеридин-4(ЗН)-онов общей формулы

50 сн о

".Н

О где Я вЂ” низший алкил, фенил, бензил или метоксиметил, или их фармацевтически приемлемых солей

40 -ного водного раствора глиоксаля и с щелочными металлами, о т л и ч а ю щ и йсмеси, содержащей 4,0 г (0,020 моль) 5.6-ди- с я тем, что 5.6-диаминопиримидин-4(ЗН)амино-2-(метоксиметоксиметил)пиримиди- он общей формулы сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердый оста.ток промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают иэ этанола. Т.пл.

187 — 189 С.

Пример 4. 2-(пропоксиметил)птеридин-4(3 Н)-он ..

Получают аналогично описанному в примере.2, но исходя из 3,5 г (0,024 моль)

407-ного водного раствора глиоксаля в смеси, содержащей 4.0 г(0,020 моль) 5.6-диамино-2-(пропоксиметил) пиримидин-4(ЗН)-она и 30 мл воды. Т.пл. 158 — 160ОС (этанол).

Пример 5, 2-(феноксиметил)птеридин4-(ЗН)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исхоядт из 3,8 г (0,026 моль)

407-ного водного раствора глиоксаля и смеси, содержащей 5,0 г(0,022 моль) 5,6-диамино-2(феноксиметил)пиримидин-4 (3H)-она и 50 мл воды. Т.пл. 220 — 221 С (зтанол).

Пример 6. 2-(Бензилоксиметил)птеридин-4-(ЗН)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исходят из 3,5 г (0,024 моль)

40 -ного водного раствора глиоксаля и смеси содержащей 5.0 г (0,020 моль) 2-(бензилоксиметил)-5,6-диаминопиримидин-4(3Н)-она и 50 мл воды. Т,пл. 157-159 С (этанол).

Пример 7. 2-(Метоксиметоксиметил) пте ридин-4-(3 Н)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исходят из 3,5 г (0,024 моль) 5

45 н-4-(ЗН)-она и 30 мл воды. Т.пл. 161 — 163 C (эта нол).

Пример 8. 2-(Изопропоксиметил)птериди н-4-(3H)-он, Получают аналогично описанному в примере 2, но исходят из 3 5 г (0,024 моль)

40 -ного водного раствора глиоксаля и смеси, содержащей 4,0 г (0,020 моль) 5,6-диамино-2-(изопропоксиметил)пиримидин-4(3Н)-она и 30 мл воды, Т,пл. 198-199 С (этанол).

Представленные общей формулой 1 соединения обладают отличными антиаллергическими свойствами и превышают активность известных соединений и имеют, в частности, то преимущество, что они активны при оральном введении.

Антиаллергическая активность измерялась на крысах по тесту пассивной кожной анафилакси или ПКА.

Те соединения, которые дали наилучшие результаты при интраперитональном введении, проверялись при оральном введении.

Эти результаты сведены в табл.1, Описанные соединения отличаются, кроме того, от известных соединений большей длительностью действия и свойством противодействовать эффектам PAF acether, особенно его бронхосжимающее действие.

В качестве примера, величина ДКео при внутривенном введении соединения, описанного в примере 1, равнялась 0,068 мг/кг на наведенный бронхоспазм у морской свинки, анестезированной инъекцией 10 наног/кг t Y PAF — ацетоэфира (acether).

Соединения s соответствии с изобретением проявляют слабую токсичность. Как пример, у соединения, описанного в примере 1, ЛДьо, определенные на крысах и мышах при оральном введении, превышали

2000 мг/кг, а ЛД5о, определенные для мышей при интраперитональном введении и при внутриеенном введении, превышали

1600 мг/кг.

1836344

Составитель А,Орлов

Техред M.Ìoðãåíòàë Корректор М.Керецман

Редактор M.Áóêðååâà

Заказ 3094 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, yë.Ãàãàðèíà, 101 И СН ОЦ1

Н й. 4 1

0 где R> имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с глиоксалемо последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.