Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей

Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве противоопухолевого средства в медицине. Сущность изобретения: продукт: полициклических биоцидных соединений ф-лы 1 ArCH2NHRi (1), где Аг - 6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая система формулы: ъ л ИЛИ , S. -NH. -МСНз или -NC2H5 и Ri-rpynna Сн7он -. CH2)m. HC-Rjгде Ra и или СНз ОН и или 1, или их солей. Реагент 1: ArCH2L, где L- атом галогена или производное сульфоновой к-ты. Реагент 2: NHRi и выделяют в свободном виде или в виде соли. |Д20 10-125мг/кг. 1 табл. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОП ИСАН И Е И ЗОБРЕТЕ Н И Я

К ПАТЕНТУ (oOoo) ф- о

Х Х

HAH (21) 4202109/04 (62) 3987782/04 от 14.11.85 (22) 11.03.87 (46) 23.08.93. Бюл. N. 31 (31} 8428929 (32) 15.1 1..84 (33) GB (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (GB) (72) Кеннет Вальтер Вэйр (GB) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1986, т. 2, с. 451, Машковский M.Ä. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1986, т, 2, с. 462. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИ.ЧЕСКИХ БИОЦИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве противоопухолевого средства в медицине. Сущность изобретения: продукт: полициклических биоцидных соединений ф-лы 1 ArCHzNHR1(1), где Ar — 6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая система формулы:

Изобретение относится к гетерополициклическим алканольным производным, которые, как было установлено, обладают биоцидным действием. Более конкретно, -настоящее изобретение относится к аминоалканольным производным, молекулы которых содержат гетерополициклическую кольцевую систему, к способам их синтеза, к их новым полупродуктам, к их содержащим фармацевтическим композициями к их использованию в качестве биоцидных агентов, в частности, противоопухолевых средств.

„, . Ж, 183б345 АЗ (я)ю С 07 О 209/56, 307/77. 333/52//

//А 61 К 31/34. 31/38. 31f49 х.

ХЮ S. -NH, -NCH3 или -NC2H5 и R>-группа .сн он

-с-й

2 (СН ) нс-R

3 где Rz и йз=Н или СНз и гп=Оили1, или ихсолей. Реагент1:АгСНг(, где L- атом галогена или производное сульфоновой к-ты. Реагент 2: NHR> и выделяют в свободном виде или в виде соли. (Д2о=10-125 мг/кг. 1 табл.

В некоторых классификационных системах с применением мышей было установлено, что два аналога нитрокрина (1-нитро-9-((3-диметиламиноп ро пил)-амино

1-акридина), содержащего 2-амина-2-метил1,3-пропандиоловую и трис{оксиметил)метиламиновую группы, обладают также противоопухолевым действием.

Авторами настоящего изобретения к данному моменту был открыт новый класс гетерополициклических ароматических апканольных производных, которые обладают биоцидным действием.

1836345 или оксиметил; каждый из Rto, Р4и Рц, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или метил; Rts — водородный атом, метил, гидроксил или оксиметил. Предпочтительным гетероатомом является атом кислорода, серы или азота. В том случае, когда он является атомом азота, он замещен атомом водорода, метилом или этилом, предпочтительнее метилом или.зтилом.

Класс ароматических кольцевых систем, который охватывается рамками настоящего изобретения, включает соединения следуюТаким образом, в своем первом аспекте в соответствии с настоящим изобретением . предлагается соединение формулы (1):

АгСНгИНР1 (1) его монометильный или мо ноэтильный эфир, причем соединение формулы (1), включая сюда указанные простые эфиры, содержит в общей сложйости йе свыше 29 углеродных атомов; а также его сложный эфир и его соль, где Ar- 6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая,кольцевая система, содержащая от 15 до 17 кольцевых атомов, пятичленное кольцо, содержащее один гетероатом, возможно замещеннае одним или двумя заместителями, причем указанные заместители содержат не более четырех углеродных атомов в общем, взятые вместе, они могут быть как идентичными, так и различными и их выбирают из класса атомов галогена; цианогруппы; алкоксигрупп С1-Cz, галоидзамещенных алкилов С1-. 20

Сг или алкоксигрупп:С1 — C2; групп формулы ,- : $ (0)nRg, где и — целое число, равное О, 1 или

2, а R-алкил C< — Ср, возможно замещенный . гидроксильной группой, или алкоксигруппа . C>-Cã, или же арил, возможно замещенный 25 группой формулы ИРзР4, содержащий не более 5 углеродных атомов, где каждый из Рэ . и R4, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает алкильную группу С1 — Сз, или же ЙРзР4 образует пяти- 30 или шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или двумя дополнительными гетероатомами; Р1 содержит не более 8 углеродных атомов и представляет собой группу одной из формул 35 щих формул: оо

©.оЯ-"

zx9

Qqg

2-гетеро атом

6,6,6,5-тетрациклическая кольцевая система т Я

2 О О

Rg

1 з или н ю Р (l

40

Z-гетероатом

6,6,6,5-тетрациклическая кольцевая си стема

00 1 ООО гдеm-Îèëè1: каждыйизР5ИР6 которые О О О 2 Z могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или ал- z кил С>-С5, возможно замещенный OOO гидроксилом; каждый из Rj и Рв которые 55 O O O могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или ал- О О O кил Ci-Cç; группа формулы-С-С- — пяти- или шестичленное насыщенное карбоцикличе- Z гетероатом

Ф ское кольцо; Rg — водородный атом. метил

1836345

8 Z 5

7

Эти циклические системы отвечают нижеследующей номенклатуре:

Z=NH

11-Н-бензо/а/карбазол 5-Н-бен10 зо/Ь/карбазол 7-Н-бенэо/c/êàðáàýoë

Z=0 бензо/Ь/нафто/2,1-d/ôóðàí бензо/Ь/нафто/2,3-d/-бензо/Ь/нафто/1, фуран 2- /-фуран

15 2=$ бенэо/Ь/нафто/2,1-б/-бензо/Ь/нафто/2,3-о/тиофен тиофен бензо/b/íàôòo/-1,2-d/тиофен

20 По предпочтительному варианту боко. вая цепь СН NHR1 должна быть присоединена в положении, указанном ниже ма

0 ОО 000

6©:

О=О

30 выбирают из

000

35 где Z=S,О NMe или NEt где NMe or NEt

I !

Z гетероатом где

О О 0 я к

Одним иэ предпочтительных классов 50 . .соединений формулы (1) является такой класс, в соединениях которого систему, . обозначенную символом Ar, выбирают иэ нижеследующих: где Z-$, О, f .„, 1

8 где Z-S, О NMe или NEt

6,6,6,5N-Containing Ring Systems

6,6.6,5N содержащая кольцевая систеМ

Одна из предпочтительных групп соединений настоящего изобретения охватывает такие соединения, в молекулах которых символом Аг обозначена циклическая система, содержащая 15 или 17 кольцевых атомов.

Приемлемую систему, обозначенную символом Ar, можно выбрать из нижеследующих кольцевых систем:

00 Z 0. 0

00 00 О

z z

ОО 00 ОО

7 6 5i 1 11 1ц

2 9 ь 30 ОО8

3 4 Е 6 7

Приемлемую циклическую систему Ar

1836345

Предпочтительным классом соединений формулы (1) является такой класс, в соединениях которого символ Ar обозначает где Z=S, О NMe или NEt

Предпочтительным Аг является 7Н-бензо/с/карбазол-10-ил или бензо/Ь/нафто/2, 1-d /ôó ран-5-ил.

Приемлемый ароматический цикл является незамещенным или содержит только один заместитель. По предпочтительному же варианту ароматический цикл должен быть незамещенным.

Приемлемое соединение формулы

АгСН2ИНЯ1 или его монометиловый или моноэтиловый эфир содержит в общей сложности не более 28 углеродных атомов.

Приемлемое значение символа m составляет 0, а приемлемый R1 обозначает группу формулы:

R,1t, OH

15 щд

16 РН

OH где Я14 — группа СН20Н, СН(СНз)ОН или

СН2СН20Н; Я15 водородный атом, алкил

C1 — C3 или С Н20 Н; R1t — водородн ый атом или метил.

Приемлемой группой Я14 является

Сн20н или Сн(Снз)Он.

Приемлемым значением символа Я1ь является водородный атом, метил, этил или

СН20Н, Предпочтительным значением символа

R1 является группа:

ГДЕ Я1Я ВОДОРОДНЫй атОМ ИЛИ МЕтил, à Я1т— водородный атом, метил или этил. наиболее предпочтительно — метил.

Класс конкретных соединений, которые охватываются рамками формулы (1), включает

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,1-d /òèîôåí-55 ил)метил/амина/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(Бензо/b/íàôòî/2,3-d/ôóðàí-6-ил) метил/амина/-2-метил-1,3-п ропандиол, 2-//(бензо/Ь/ нафто/1,2-d/ôóðà í-5-ил) метил/амина/-2-метил-1,3-пропандиол, 10 2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-d/ôóðà н-5-ил

/метил/амино/-2-метил-1,3-п ропандиол, 2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-d/ôóðàí-7-ил)

15 метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-d/òèîôåí-6ил)метил/амино/-2-метил-1,3-п ропандиол, 2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-d/òèoôåí-8ил)метил/амина/-2метил-1,3-п ропанди20 ол, 2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-d/òèîôåí-7ил)метил/амино/2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-d/òèoôåí-11ил)метил/амина/-2-метил-1,3-п ропандиол, 25 2-//(5-Этил-5Н-бензо/Ь/карбазол-7-ил (метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(5-Этил-5Н-бе н за/Ь/ка рбазол-6-ил

)метил/амина/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(бензо/Ь/нафто/ 1,2-d/ тиофен-530 ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(фен антро/1,2-Ь/фура н-2

-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Метил-//(фенантро/1,2-Ь/фуран-11ил)метил/а мино/-1,3-п ро па ндиол, 35 2-Метил-2-//(фенантро/1.2-b/òèîôåí2-ил)метил/амино/-1,3-п ропандиол, 2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/тиофен11-ил)метил/амино/-1,3-п ропандиол, 2-Метил-2-//(фенантро/4,3-Ь/тиофен40 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(фенантро/4,3-Ь/тиофен7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(фенантро/9,10-Ь/фуран2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 45 2-Метил-2-//(фенантро/9,10-с/фуран7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(фенантро/2,3-Ь/тиофен7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-//(Бензо/о/нафто/1,2-Ь/фуран-1-ил)

50 метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-8-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10

55 -ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Этил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-//(7-Метил-7Н-.бен зо/с/карбйзол-10ил)метил/амино/-2-метил-1-и ропанол, 1836345

10 (+)-2 R*,3S*)-2-Метил-2-//(7-метил- 7Нбензо/с/карбазол-10-ил)метил/амина/-1, З-бутандиол, 2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бен зо/с/кар. базол-5-ил)метил/амина/-1,3-пропандиол, 5

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбаэол-10

-ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, (+)-{2 И*,3S*)-2-/(7-этил-7Н-бен зо/c/кар

- базол-10-ил)метил/амино/-1,3-бутандиол, 10

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-9-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(7-Этил-7Н-бенэо/с/карбаэол-11ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-8-ил) 15 метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(11-метил-11 Н-бензо/а/карбазол-5-ил)метил/амино/-1;3-пропандиол, (+)-(2R*,3$*)-2-Метил-2-//(11-метил-1 20

1Н-бензо/а/карбаэол-5-ил)метил/амино/

-1,3-бута ндиол, 2-//(11-Этил-11Н-бензо/а/карбаэол-8

-ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(11-Этил-11Н-бензо/а/карбаэол-9 25

-ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-//(Бензо/Ь/нафто/1,2-d/ôóðàí-10ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//{фен а нтро/1,2-b/òèîôå н5-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 30

2-Метил-2//(фенантро/1,2-Ь/фуран-5ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, { )-(2R*,3S*)-2-//(Бензо/b/íàôòo/2,3d /ôóðà í-6-ил)метил /а мино/-2-метил-1,3бутандиол, 35

2-Метил-2-//(фенантро/3,2-0/тиофен7-ил)метил/амино/-1,3-п ропандиол, 2-Метил-2-//(З-метил-.ЗН-нафто/1,2-q/ индол-1-ил)метил/амино/-1;3-пропандиол, (+)-(2й*,3S*)-2-Метил-2-//(3-метил- 3Н- 40 нафто/1,2-q/èíäîë-1-ил)метил/амино!-1,3

-бутандиол, 2-Метил-2-//(3-метил-3 Н-нафто/2,3е/индол-11-ил)метил /ам и но/-1,3-п ропа нд иол. 45

2-Метил-2-//(1-метил-1 Н-нафто/2,3-q, /индол-3-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 2-Метил-2-//(1-метил-1 Н-нафто/2,3-q

/индол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- 50 .ол, 2-Гидрокси метил-2-//(7-метил-7Н-бензо! с/карбаэол-10-ил)метил/-амино/-1,3пропандиол, 2-Гидроксиметил-2-//(7-метил-7Н-бен- 55 зо/с/карбазол-5-ил)метил/-ами но/-.1,3-пропандиол, 2-//(Бензо/b/нафто/2,3-б/тиофен-4ил)метил/а мино/-2-метил-1.3-п ропандиол, 2-//(Бензо/Ь/нафто/1,2-d/òèîôåí-10ил)метил/амино/-2-метил-1,3-п ропандиол, 2-Иэоп ропил-2-//(7-метил-7Н-бенэо/с

/карбаэол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропан диол, 2-//(7-Метил-7Н-бен за/с/кар ба зол-10ил)метил/амино/-1,3-циклогександиол, 2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбаэол-10ил)метил /а мино/-2-и ентил-1,3-п ро п а ндиол, 2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар баэол-10-ил)метил /амино/-1,4-бутандиол.

Из приведенных конкретных примеров соединений формулы (1) наиболее предпочтительными являются 2-метил-2-//(7-метил7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/

-1,3-пропандиол и 2-//(бенэо/b/íàôòî/2,1d/фу ран-5-ил)метил/амина/-2-метил-1,3-п ропандиол, их простые и сложные эфиры, а также соли с кислотами, Соли, которые охватываются рамками настоящего изобретения, представляют собой соли соединений формулы /1/, а также соли простых эфиров и сложных эфиров этих соединений.

Сложные эфиры и фармацевтически бесполезные соли соединений формулы (1) могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в процессах получения и очистки соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей, вследствие чего они также охватываются рамками настоящего изобретения. Так, например, класс солей соединений формулы (1), которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, продукты, получаемые иэ неорганических (минеральных) кислот, в частности, соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислот, и органических кислот, в частности, изэтиновой /2-оксиэтилсульфокислоты/, малеиновой. малоновой, янтарной, салициловой, винной, молочной, лимонной, муравьиной, лактобионовой, пантотеновой кислот, этансульфокислоты, бензолсульфокислоты, и-толуолсул ьфокислоты, нафталин-2сульфокислоты и аскорбиновой кислоты, а также аминокислот, в частности, глицина.

Предпочтительными являются фармакологически и фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли, которые растворимы в растворителях, приемлемых для парентерального введения в организм, например, гидрохлориды, метансульфонаты и изетионаты, Сложные эфиры соединений формулы (1) получают из кислот, которые хорошо известны специалистам в данной области как

1836345

20

30

40

Р388/О

50 приемлемые для получения сложных эфиров, причем обычно они представляют собой эфиры, получаемые из алкановых кислот C>-Cs или производных алкановых кислот, например, из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и-масляной кислоты и изомасляной кислоты. Сложные эфиры могут быть получены с использованием всех или только некоторых гидроксильных групп, содержащихся в молекулах соединений формулы (1), Соединения формулы (1), их простые эфиры, сложные эфиры и соли могут быть получены по следующей реакционной схеме, Ar - АгСНз ArCHO — АгСН2ОНУа84

АгСНЫ. ArCHzNHRi .

S0C1, IVHiR (Ф) где Ar, Rt — определены выше.

Основной реакцией является взаимодействие соединения II: АгСН21 (где значения символа Ar определены выше, а символом L обозначена отщепляемая груп, па) с соединением lll. NH2R t, где определен выше. Приемлемые отщепляемые группы представляют собой такие, которые определены в работе J. March, Advanced Organic

Chemistry издание 2е Макгроу Хилл, НьюЙорк, 1977 г. на стр. 325 — 331, и включают атомы галогена, в частности, хлора или брома, а также остатки производных сульфокислот, в частности, п-толуолсульфонат. Эту реакцию удобно и роводить в соотвествующем растворителе, в частности, в диполярном апротонном растворителе или спирте при неэкстремальной температуре, например, 50-100О. Соединения формулы ArCHzL могут быть получены по методам, которые известны любому специалисту в данной области.

Соединения настоящего изобретения обладают биоцидным действием, например, токсичностью в отношении некоторых живых клеток, которые вредны организму млекопитающих, например, в отношении патогенных микроорганизмов и опухолей.

Токсичность в отношении патогенных, микроорганизмов продемонстрирована, например, действием против одного или нескольких нижеследующих типов клеток: вирусы (например, Herpes simplex 1 /Чего/, грибки (например, Candida albicans/, простейшие (например, Eimeria tenella u

Trichomonas vaginalis, бактерии (например, Mycopla snasmeg matls u Streptococcus

pyogenes и гельминты (например, Nippostrongylus braslliensis u Brugla

pahangl). Противоопухолевое действие соединений формулы 1 было продемонстрировано в ряде проверочных испытаний и прежде всего по активности против асцитической лейкемии Р388/О.

Предпочтительными соединениями формулы (1) являются такие соединения, которые обладают противоопухолевым действием, Действие против асцитических опухолей, включая P388/О очевидно из наблюдений по уменьшению числа клеток опухоли в организме млекопитающих (например, мышей, у которых имеются асцитические опухоли) и, следовательно, по. увеличению продолжительности жизни этих животных в сравнении с животными конт15 рольной группы, не подвергавшимся лечению, у которых имелись опухоли.

Противоопухолевое действие очевидно, кроме того, из наблюдений по уменьшению размеров твердых опухолей после лечения млекопитающих с помощью соединений настоящего изобретения в сравнении с опухолями у животных контрольной группы, которые не подвергались такому лечению.

Соединения формулы (1) проявляют также действие против мышиных опухолей, в частности, против лимфоидной лейкемии

Р388/О, лимфоидной лейкемии I 1210, меланотической меланомы В16, мастоцитомы

Р815, фибросаркомы МОАУ/D2, аденокарциномы толстой кишки 38, рабдомиосаркомы М5076 и карциомы легкйх Льюиса, Действие в одном или нескольких испытаниях на опухолях является показателем противоопухолевого действия в организме человека (А, Goldin и др. в работе Methgds in

Cancer Research ed Ч.Т. Devita ant H. Busch, 16, 165, Академик Пресс, Нью-Йорк, 1979 r.).

Существуют сублинии Р388/О, которые стали резистентными к действию нижеследующих клинически применяемых агентов цитозинарабинозид, доксорубицин, циклофосфамид, L-фенилаланинновая горчица, метотрексат, 5-фторурацил, актиномицин О, цис-платин и биохлорэтилнитрозомочевина. Соединения настоящего изобретения проявляют высокую активность против этих опухолей, обладающих такой резистентностью к действию лекарств, при осуществлении процедуры для вышеупомянутой

Было также установлено, что соединения формулы(1) обладаютдействием против опухолевых клеток человека в первичных культурах легкого, яичника, молочной железы, почки, меланомы, неизвестного primary. желудка; поджелудочной железы, мезотелиомы, миеломы и/или рака толстой кишки (используемый в данном описании термии

"рак" взят в качестве синонима термина

"злокачественная опухоль" или более часто

13

14 употребляемого термина "опухоль" во всех случаях, эа исключением специально оговоренных). Это — процедура, в которой было установлено, что предотвращение образования колонии опухолевых клеток, то есть 5 репликации опухолевых клеток, посредством лекарства согласуется с клиническим противоопухолевым действием в организме человека (D.D. Von Hoff и др., Cancer

Chemotherapy и Pharmacology, 6, 265, 1980 10

r.; S, Salman и 0.0. Von Hoff, Seminare in

Oncology, 8, 377, 1981 г.

Соединения формулы 1, которые, как это было установлено, обладают противоопухолевым действием, проверенным ин 15 витро с использованием ДНК (это свойство определяют по вискоэиметрическим методам с помощью процедуры W.D. Wilson u др., Nucleic Acids Research, 2697, 1954 г,), а также log P, рассчитанным по методике С. 20

Hansch и А. ео в работе Substituent

Constant for Correlation Analysis in

Chemistry and Biology, изданной издательской фирмой Джон Уили энд санс, НьюЙорк, 1979 г, величина которого находится 25 в интервале от -2,0 до+2.5, Как было указано выше, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения опухолей. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением 30 предлагается способ лечения опухолей у животных, включая млекопитающих, в частности, человека, при осуществлении которого предусматривается введение в организм клинически эффективного количества сое- 35 динения формулы (1) в фармацевтически приемлемой форме по одному или несколько раз в день или по другому соответствую- щему графику перорально. ректально, парентерально или локальным нанесением..40

Кроме того, в соответствии с дополнительным или другим аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (1) для использования в терапевтических целях, например, в качестве проти- 45 воо пухоле вого средства.

Количество соединения формулы (1), необходимое для достижения желаемого эффекта в качестве биологического средства может, разумеется, изменяться в конечном 50 счете определяется практикой врача или ветерината. Среди факторов, которые необходимо принять во внимание, включают. стадию заболевания, путь введения в организм и природу образования. вес тела мле- 55 копитающего, площадь поверхности, возраст и общее состояние, а также то кон кретное соединение, которое необходимо вводить в организм. Приемлемая эффективная противоопухолевая дозировка находится в интервале приблизительно от 0,1 до 120 мг/кг живого веса, предпочтительнее в пределах приблизительно от 1,5 до 50 мг/кг, например, от 10 до 30 мг/кг. Общая ежедневная дозировка может быть использована в виде однократной дозы, разбита нэ несколько доз, например, нэ 2 — 6 доз, которые столько же раз дают и вводят в организм, или же ее вводят инфузионным путем внутривенно в течение выбранного промежутка времени. Так, например, для млекопитающего весом 75 кг ежедневная дозировка составляет приблизительно от 8 до 9000 мг, а типичная ежедневная доза равна примерно 2000 мг. В том случае, если показаны дробные множественные дозировки, лечение обычно можно проводить введением в организм по 500 мг соединения формулы 1 четыре раза в день в виде фармацевтически полезного препарата.

Хотя активнодействующее соединение (определенное в данном описании как соединение формулы (1), его простой эфир, сложный эфир или соль) можно вводить в, организм индивидуально, это активнодействующее соединение предпочтительнее использовать в виде фармацевтического препарата, Композиция настоящего изобретения для медицинских целей включают активнодействующее вещество совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для него и, возможно, другими терапевтическими компонентами. Носители (наполнители) должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими компонентами композиции и не оказывать нежелательного воздействия на реципиента.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1) (в форме его свободноголл основания, простого эфира или сложного эфирного производного, или же в форме фармацевтически приемлемого кислого аддукта) совместно с фармацевтически приемлемым носителем для него.

Предлагается также способ получения фрамацевтической композиции, в соответствии с которым предусматривается совмещение соединения формулы (1), его простого или сложного эфира или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем для него.

Хотя предполагают, что противоопухолевое действие соединений формулы (1) свойственно им тогда, когда они находятся в форме свободного основания, часто удобно вводить такие соединения в организм в

1836345

16 форме кислых аддуктов, таких соединений формулы (1).

К таким композициям относятся композиции, приемлемые Для введения в организм пероральным, ректальным или парентеральным путями (включая подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции). Предпочтительными являются такие композиции, которые предназначены для введения в организм. пероральным или парентеральным путем, Такие композиции могут представлять собой препараты в дозированной форме, причем такие препараты могут быть приготовлены по любому методу, хорошо известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех таких методов предусматривается стадия совмещения активнодействующего вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов, Обычно такие композиции готовят однородным или тщательным перемешиванием активодействующего вещества с жидким носителем или тонкодисперсным измельченным твердым носителем или же и тем и другим одновременно, после чего, если это необходимо, продукт формуют в виде желаемого препарата.

Композиции настоящего изобретения, приемлемые для введения в организм через рот, могут представлять собой дискретные дозированные единицы, в частности, капсулы. облатки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит заданное количество активнодействующего вещества; порошок или гранулы; суспензию в водной жидкости или неводной жидкости, в частности, сиропы, эликсиры, эмульсии или дозированные жидкости.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием или литьем, возможно с использованием одного или нескольких вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием с помощью соответствующего оборудования, в котором активнодействующее вещество используют в легкоподвижном виде, в частности, в виде порошка или гранул, возможно смешанных со связующим компонентом, смазывающей добавкой, инертным раэбавителем, поверхностноактивным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены литьем в подходящей машине смеси порошкообразного активнодействующего вещества с любым приемлемым носителем.

Сироп можно приготовить добавлением активнодействующего соединения в кон5

55 центрированный водный раствор сахара, например, сахарозы, к которой можнотакже добавить любые вспомогательные компоненты. Такие вспомогательные компоненты могут включать вкусовые или ароматические добавки, агенты, замедляющие кристаллизацию сахара, или агенты, повышающие растворимость любого другого компонента, в частности, многоатомный спирт, например, глицерин и сорбит, Композиции для ректального введения в организм могут быть выполнены в виде суппозиториев с обычным наполнителем, в частности, с маслом какао.

Композиции, приемлемые для парентерального введения в организм обычно включают стерильный водный препарат активнодействующего вещества, который по предпочтительному варианту должен быть изотоническим относительно крови реципиента, Такие композиции должны представлять собой раствор фармацевтически и фармакологически приемлемого кислого аддукта соединения формулы (1), который (раствор) является изотоническим относительно крови реципиента. Так, например, такие композиции могут с успехом содержать дистиллированную воду, 5%-ный раствор декстрозы в дистиллированной воде или соль и фармацевтически и фармакологически приемлемый кислый аддукт соединения формулы (1), который обладает соответствующей растворимостью в таких растворителях, например, гидрохлоридные, изетионатные и метансульфонатные соли, предпочтительнее эти последние.

Полезные композиции включают также концентрированные растворы или твердые материалы, содержащие соединение формулы (1), которые при разбавлении соответствующим растворителем образуют раствор, приемлемый для парантерального введения в организм, как указано выше.

Помимо вышеуказанных компонентов композиции настоящего изобретения могут также включать один или несколько вспомогательных компонентов, выбираемых из класса раэбавителей, буферов, ароматизирующих или вкусовых добавок, связующих агентов, поверхностноактивных веществ, загустителей, смазывающих добавок, консервантов (включая антиоксиданты) и тому подобное.

Существо настоящего изобретения проиллюстрировано далее с помощью нижеследующих пояснительных примеров. которыми не ограничиваются его рамки.

Все растворители представляли собой продукты сорта "для реакций", поэтому их испольэовали без дополнительной очистки, 17

1836345

55 эа исключением тех процедур, которые сказаны ниже. Тетрагидрофуран (ТГФ) сушили перегонкой с использованием натрий-калиевого сплава в токе азота и немедленно после этого использовали. Толуол перегоняли с использованием дигидрида кальция в токе азота и хранили над молекулярными ситами

3А. В качестве химикалиев испольэовали продукты сорта "для реакций" беэ какой-либо дополнительной очистки во всех случаях, эа исключением специально сговоренных, Полное наименование и адрес поставщиков реагентов и химикалиев приведены при первом упоминании, После этого наименование повторяется в сокращенном виде.

Препаративную жидкостную хроматографическую обработку с высокой разрешающей способностью проводили с помощью прибора Waters Prep LC/System 500А с использованием двух 500-граммовых столбиков силикагеля (двуокись кремния) во всех случаях, за исключением специально оговоренных. Столбики двуокиси кремния, которые использовали для операций очистки. представляли собой столбики силикагеля для "мгновенной хроматографии" (Мерк Кс., Инк, Мерк Кемикал Дивижн, Рэхуэй, штат

Нью-Джерси, 07065 силикагель 60, 230-400 меш), Воронку из спеченного стекла соответствующего объема приблизительно на

3/4 высоты заполнили силикагелем и равномерно его разместили остукиванием по наружной стенке воронки. Затем поверх силикагеля помещали кусок фильтровальной бумаги и в верхнюю часть равномерно подавали раствор материала, который необходимо очистить. Осторожным вакуумированием с помощью фильтровальной колбы способствовали быстрому продвижению элюента через столбик силикагвля, Фракцию соответствующих объемов объединяли по мере необходимости и направляли на дальнейшие манипуляции.

Общие процедуры описаны с подробностями. Аналогичные процедуры показывают температуру плавления (Т,пл.), растворители для перекристаллизации и данные эле-. ментарного анализа (все элементы анализировали с разницей «-0,4 от ожидаемой величины). Отмечены все изменения, ° которые касались процедуры. в частности, растворителя, реакционной температуры, продолжительности реакции или обработки, Данные ЯМР— / Н, С/, ИК- и Масс1З спектрограмм для всех новых продуктов соответствовали ожидаемым и предложенным структурам, Положения, которые были определены для структурных изомеров. были четко установлены рядом AMP-спектрограмм, где с — синглет, т — триплет, м — мультиплет, кв - квартет, дд — двойной дублет, д — дублет, шир — широкий. Все готовые продукты высушили в вакууме под остаточным давлением 20 мм рт,ст. при указанной температуре в течениф ночи (12 — 16 ч). Температура во всех случаях дана в градусах

Цельсия, Пример 1. 2-метил-2-((17-метил-7Нбензо/с/карбазол-10-ил/-метил)-амино)-1 ,3-пропандиол гидрохлорид, 1А. 10-Гидроксиметил-(7-метил-7Н-бенэо(с)карбазол).

В круглодонную колбу, снабженную конденсатором, барбатером М 2 и магнитной мешалкой добавляют (10 гр, 0,0386 мол)

7-метил-(7Н-бензо/с/карбазол)-10-ка рбал ь . дегид (Cambridge Chemical) и сухого тетрагидрофу рана (150 мл) в токе азота. Добавили (164 гр, 0,0434 мол) ИаВН4 одной порцией.

Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали CHCb (1 000 мл).

Органический слой промывали последовательно Н20 (Зх500 мл) и стандартным раствором NaCI (2х500 мл), сушили Ка2304 и концентрировали на роторном испарителе, получая слегка желтое твердое вещество, которое сушат в течение ночи под вакуумом при 70 С. Вещество кристаллизуют дважды из РйСНз и фильтруют, сушат под вакуумом в течение ночи при 80 С, получая 8,80 гр (87,4;ь) названного полупродукта с т,пл, 163 — 164,5 С.

Вычислено, : С 82,73; Н 5,78; N -5,36.

Найдено, (: С 82,82; Н 5,76; N -5,32.

18. 10-Хлорметил (7-метил-7Н-бензо(с)карбазол.

В круглодонную колбу, снабженную конденсатором, барбатером М 2 и мальвитной мешалкой добавляют соединение, полученное на стадии 1А (11,41 rp, 0,043 мол)

$0С!2 (Marllinchradt 15,56 гр, 0,131 мол, 9,54 мл) и Ph СНз (635 мл). Смесь дефлегмировали в течение 2 часов и затем подвергали более интенсивному дефлегмированию в течение 1 часа.

Использование реакционной смеси на

ГЖХ показано наличие исходного материала и неизвестного вещества. Растворитель практически удалили из смеси на роторном испарителе, но оставшиеся вещество потемнело из-за зкэотермической реакции, Твердый IQCOs (15 гр) добавляют в раствор, который используют в дальнейшем без последующей очистки.

1С. 2-метил-2-(((7-метил-7Н-бензо(с)карбазол-10-ил)метил)амина)-1,3-п ропандиол гидрохлорид.

1836345

В круглодонную колбу, снабженную как указано выше, добавляют раствор продукта стадии 1В,. 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (Aldrich 9,14 гр, 0,087 мол), К2СОз (MaIlInchrodt 12,02 гр, 0,087 мол) РЬСНз, абсолютный этанол 1:1 (800 мл) и каталитическое количество К! (100 мг), Смесь дефлегмировали в течение ночи, охлаждали, фильтровали и концентрировали. получая коричневое твердое вещество. Затем твердое вещество встряхивали с горячей Н20 (1000 мл), получая темное масло. Масло экстрагировали последовательно РЬСНз (2х200 мл) и зтилацетатом (200 мл). Экстракты соединяли, сушили (NazS04) и растворитель удаляли на роторном испарителе, получая 9 гр . густого коричневого масла. Масло частями растворили в смеси абс, этанола (400 мл) и

НС! в абс. этаноле(4 мл), 10 М), фильтровали через фильтр со средней пористостью стеклянной пластинкой и дилюировали до

2 л этиловым эфиром затем гексаном до финального объема 4 л; Твердое вещество. которое образовалось, дважды кристаллизовали из асб. Eton/EtgO (1:1), фильтровали и поместили в вакуум на ночь. Выход 0,177 гр (1,05%) гидрохлорида названного выше пропандиола с т.пл. 225 — 226 С (разл.).

Вычислено. %: С 68.65; Н 6,54; N -7,27.;

С! -9,21.

Найдено, %: С 68,69; Н 6,55; N -7,24; С!

-9,24.

Физические свойства свободного основания

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-10-ия)метил/амино/-1,3-пропандиола

200 МГц Н ЯМР ов-ДМСО) д: 8,68 (д., 1Н, Н1, IH1,2=8,51 Гц), 8,526 (с„!H, Н11).

8,057 (д., Н4, !Нз,4=7,19 Гц), 7,968 (д.; 1Н, Н, IHg,6=8,95 Гц), 7,89 (д., 1H, Но, !Нв,6=8,95 Гц), 7,511-7,46 (дв.м., 4Н, H2,3,8,9), 4,506 (т., 2Н.

-ОН, I=5,32 Гц), 4,004(с., ЗН. КСНз), 3.905(м, 2Н, Ar-CH2NH), 3,364 (д., 4Н, СН2ОН, l=4,88

Гц), 1,794 (шир.с., 1Н, NH), 1,025 (с„ЗН, ССНз). Анализ, вычислено для С22Н24-NzOz:

С 75,83, Н 6,94, N 8,04; найдено: С 75,68, Н 6,98, N8,00. Растворитель перекристаллизации: СНзОН-Н20 (3:1), т.пл, 184-195 С.

Одно пятно на SION использованием в качестве элюента ЕтОАс, Иг=0,03.

Пример 2. 2-(/бензо/Ь/нафто/2,3d/ôóðà í-7-ил метил /-а ми на)-2-метил-1,3пропандиол, 2А. -7-Бромэтилбензо/b/íàôòî/2,3d/ôóðàí.

В круглодонную колбу загрузили 16,0 г (0,07 моль, ex. PARS/, 12,8 г (0,072 моль)

N-бромсукцинимида. каталитическое количестно перекиси бензоила (0,01 г) и 1 л четыреххлористого углерода. Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охладили и профильтровали для удаления образовавшегося в ходе реакции сукцинимида. Затем из реакционной смеси в роторном испарителе удалили растворитель.

Сырой продукт очистили быстрой хроматографической обработкой на силикагеле с ис"0 пользованием толуола в качестве растворителя для элюирования. Соответствующие фракции обьединили и растворител ь еще раз удалили в,роторном испарителе, получив 22,0 r продукта. Этот материал (который образовал одно пятно при тонкослойной хроматографической обработке и обладал чистотой, по данным

ЯМР-спектрограммы) использовали без дополнительной очистки.

20 2В. — 0.25 гидрата 2-(/бензо/Ь/нафто/2,3-d/фуран-7-ил-метил/-амин о)-2-метил-1,3-пропандиолметансульфонат.

В круглодонную колбу загрузили 22,0 г (0,0706 мол,) 7-бромметилбензо/Ь/нафто/2,3-d/ôóðàíà, 19,49 г (0,141 мол,) хар6оната. калия, 2-амино-2-метилпропан-1,3 . диола (aldrich 14 84 г, 0,141 мол.) и 600 мл абсолютного этанола. Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение ночи, 30 охладили и профильтровали, Затем растворитель удалили в роторной испарителе с получением белого остатка. Этот последний подвергли встряхиванию в 500 мл горячей воды. Смеси дали постоять при комнатной

35 температуре в течение 1 ч и отфильтровали выпавший из нее осадок, Далее смесь профильтровали и образовавшийся твердый материал дважды промыли 500 мл теплой воды, Влажный твердый продукт раствори40 ли в 400 мл абсолютного этанола, который содержал 3 мл метансульфокислоты. Жидкость профильтровали через воронку из спеченного тонкодисперсного стекла и фильтрат разбавили до 2 л диэтиловым эфиром. Образовавшийся твердый материал отфильтровали и дважды перекристаллизовали из смеси абсолютного этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:2. После сушки в вакуумной печи в

50 течение ночи при температуре 80 С получили 9.67 г указанного в заголовке соединения (2)(32%-ный выход) с т,пл. 248-249 С (с разложением). Данные элементарного анализа для 0,25 гидрата C22H25NOeS: вы55 числено, %: С 60,48; Н 5,95; N 3,17; $7,30, найдено. %: С 60.60: Н 5,89; К 3,21; S 7,35.

Н ЯMP (80 MHZ)(d6-ДМСО) д 8 81(с, 1Н, Ar-Ítt), 8,70 (шир. с, 2Н, -NH), 8,50 (с, 1Н, Ar-Нв), 8,40-8,00 (м, 3H, Ar - H1,4,10) 7,8-7,3 (м, 4Н. Ar- Н2,3,в,g), 5,63 (шир.с, 2Н, -ОН). 4,75

1836345

5

55 (шир. с. 2Н, Аг CH2-), 3,76 (шир. с, 4Н,СНгОН), 2,34 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,37 (с, ЗН.

-СНз).

Физические свойства свободногб основания.

2-/(Бензо/Ь/нафто/2,3-d/фуран-7-ил метил)амино/-2-метил-1,3-пропандиола

200 МГц Н ЯМР (бв-ДМСО) д: 8,68 (c„

1Н, Н»), 8,431 (с., 1Н, Нв), 8,244 (д., 1Н, JH>,2=7,34 Гц), 8,001 (д„1Н, Н4,,3Нз,4=7,95

Гц), 7,708 (д., 1Н, Н1о. IHg,1о=8,21 Гц). 7.619

7,4 (дв, м., 4Н, Нг,з,в,9), 4.506 (т., 2Н, -ОН, 1=5,27 Гц), 4,171 (с., ÇH. ЙСНз). 3,415 (д., СНгОН, l=4,84 Гц), 3;28 (м,. 2Н, АгСН МН), 1,79 (шир.с., 1Н; NH), 1,082 (с., ЗН, ССНз).

Анализ, вычислено для C21H21N03: С 75,2, Н

6,31, N 4,18; найдено: С 75,05, Н 6,36, N 4,12.

Раств