Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антагониста в отношении ангиотензина. Сущность: Продукт: производные бензимидазола общей ф-лы:N R, / 1 СИ где RI - Ci-Cs-алкил; R2 - карбоксил или 1Н-тетразолил; Рз - имидазопиридинил, неили замещенный в фенильном ядре Р,С1,Вг,С1-Сз-алкилом, Ci-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, бензимидазолил или бензоксазолил (в них группа NH м.б. замещена Ci-Ce-алкилом или Сз-Ст-циклоалкилом) замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом NH2 или окси-Сб-Су-Циклоалкиламинокарбонил (у азота м.б. Ci-Сз-алкил); замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа (у азота м.б. один или два Ci-Сз-алкила за исключением 2-оксо-3,4- тетраметилен-пирролидин-1-ила); еили моно-, или дизамещенная Ci-Сз-алкилами, или тетраили пентаметиленом 5-ти, 6-ти или 7-членная алкиленили алкилениминогруппа (где один метилен замещен карбонилом или сульфонилом); 3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пиримидинон, неили замещенный Ci-Сз-алкилом или фенил-С1-Сз-алкилом; неили разветвленный окси-С -Сб-алкиламинокарбонил; малеинамидо (или маленимидо)группа, неили моно-, или дизамещенные Ci-Сз-алкилом или фенилом (заместители одинаковы или различны); имидазолин или имидазол, неили замещенные Ci-Сб-алкилом или Сз-С -циклоалкилом; имидазолидиндион, неили замещенный d-Сз.-алкилом, фенил-Ci- Сз-алкилом, -(СН2)ппри п 4-6: Ci-Ce- алкилсульфонилоксигруппа; бензолсульфонилоксигруппа, неили замещенная Ci-Сз-алкилом; замещенная С4-Сб-алкилсульфонилом или фенил-С4 Сесульфонилом Ci Сз-алкиламиноили фенил-Ст-Сз-алкиламиногруппа; замещенная нафталилсульфонилом, аминоили Ci-Сзалкиламиногруппа (неили замещенные в нафталиновом кольце ди-Сч-Сз-элкиламиногруппой или одной или двумя Ci-Сз-алкоксигруппами); Сз-Сб-алкоксигруппа, в положении 3,4 или 5 замещенная имидазолилом; Сг-Сб-алкоксигруппа, в положении 2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом; пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3- он; неили в положении 2 замещенная Ci-Сз-алкилом (неили замещенным фенилом ) и неили замещенная в углеводород ном скелете одной или двумя Ci-Сз-алкилами пирролидино-, пиперидиноили гексаметилениминогруппа. замещенные двумя Ci-Сз-алкилами: 7-нитробензофуразан-4-иламино-С2 Сз-алканоиламиногруппа; гептаметиленимино-, 1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентлметисл С 00 со о со СП -vl ICO

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

И

R, " PR) " 2

CH2 — 1 (21) 5001010/04 (22) 04.07,91 (31) 4023369.3; 4031287.9; 4105324.9

° (32) 23.07.90; 04,10.90; 20.02.91 (33) 0Е (46) 23.08.93. Бюл. N 31 (71) Др. Карл Тома ГмбХ (DE) (72) Бертольд Нарр, Норберт Хауель (DE), Жак Фан Meen (NL), Вольфганг Винен, Михаэль Энтцерот и Уве Рис (DE) (54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ ИЗОМЕРЫ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ., ГИДРАТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТАГОНИСТИЧЕСКИМИ B ОТНОШЕНИИ

АНГИОТЕНЗИНА СВОЙСТВАМИ (57) Использование: в медицине в качестве антагониста в отношении ангиотензина.

Сущность: Продукт; производные бенэимидазола общей ф-лы: где R1 — C1 С5-алкил; Rz — карбоксил или

1Н-тетразолил; Кз — имидазопиридинил, неили замещенный в фенильном ядре

F,O,Br,C> — Сз-алкилом, С>-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, бензимидаэолил или бензоксазолил (в них группа NH м.б. замещена С1 — Сб-алкилом или Сз-Ст-циклоалкилом) замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом NHz или окси-СБ — Ст-циклоалкиламинокарбонил (у азота м.б. C> — Сз-алкил); эамещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруп па (у азота м.б. один или два

С1 — Сз-алкила за исключением 2-оксо-3,4тетраметилен-пирролидин-1-ила); не- или моно-, или дизамещенная С -Cз-алкилами, „„Ы „„1836357 АЗ (5115 С 07 О 235/06; А 61 К 31/415 или тетра- или пентаметиленом 5-ти, 6-ти или

7-членная алкилен- или алкилениминогруппа (где один метилен замещен карбонилом или сульфонилом); 3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пиримидинон, не- или замещенный С1-Сз-алкилом или фенил-С1-Сз-алкилом; не- или разветвленный окси-С4 — Св-алкиламинокарбонил; малеинамидо (или маленимидо)группа, не- или моно-, или диэамещенные С1 — Сз-алкилом или фенилом (заместители одинаковы или различны); имидаэолин или имидазол, не- или эамещен н ые С 1 — СБ-ал килам или Сз — СТ-ци клоалкилом; имидаэолидиндион, не- или замещенный C> — Cç-алкилом, фенил-С1

Сз-алкилом, -(CHz)n- при п = 4-6: C> — Cáалкилсульфонилоксигруппа; бензолсульфонилоксигруппа, не- или замещенная С1-Сз-алкилом; замещенная

С4 — Сб-алкилсульфонилом или фенил-C4 — Cgсульфонилом С1 — Сз-алкиламино- или фенил-Cl — C3-алкиламиногруппа; замещенная нафталилсульфонилом, амино- или С1 — Сзалкиламиногруппа (не- или эамещенные в нафталиновом кольце ди-С1 — Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя С1 — Сз-алкоксигруппами); Сз-С5-алкоксигруппа, в положении 3,4 или 5 замещенная имидаэолилом; С2 — СБ-алкоксигруппа. в положении

2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом; пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3он; не- или в положении 2 замещенная

С1 — Сз-алкилом (не- или замещенным фенилом) и не- или замещенная в углеводородном скелете одной или двумя

C> — Сз-алкилами пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа. замещенные двумя С1 — Сз-алкилами; 7-нитробензофуразан-4-иламино-С2-Cз-алканоиламиногруппа; гептаметиленимино-, 1 Н,З Н-хин азолин-2,4-дион-3-ил, пе н тлметиСО

Ы

Сд (Л

4 >

IGQ

1836357

10

25 лен-оксазолин-2-ил, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитро-бензофуразан-4иламиногруппа, или в положении

6-аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси цикл огексилметил карбон илом, 2-трет-буток си кар бон ил ци кл огексил метилкарбонилом, N ìåòèëôåíèëàìèíîêaðбонилом или .3-циклогексилпропилом; метиламиногруппа, эамещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенилсульфонилом; н-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсул ьфон илом, н-и ропиламиногруппа, замещенная метилфенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом; изопропиламиногруппа, .замещенная бенэоил- или хлорфенилсульфонилгруппой;Ц-..» ацетилциклогексилметиламиногруппа;

3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа; гексагидрогомофталимидогруппа; N-метансульфонил-2-фенилзтиламиногруппа;

N-хлорфенилсульфонилбензиламиногрупп,а; пиперидиногруппа; 4-метилпиперидиногруппа или гексаметилениминогруппа; в поИзобретение относится к новым производным бензимидаэола, обладающим биологической активностью, в частности к бенэимидазолам общей формулы!

Re1М1

N 2

СН2/2 / ъ их изомерам, смесям изомеров, гидратам или их физиологически переносимым солям, обладающим антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами, где Ri — неразветвленный С1-С5-алкил;

Я вЂ” карбоксил, 1 Н-тетразолил, Rs — имидазопиридинил или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома, C> — Сз-алки" лом, С1-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, бензимидазолил или бенэоксазолил, причем группа NH имидазольных колец мо. жет быть дополнительно замещена С>-Сзалкилом или Cs-С7-циклоэлкилом, замещенная бициклогексилкарбрнилом или бифенилкарбонилом аминогруппа или оксиСв-С7-циклоалкиламинокарбонил, которые у атома азота могут быть дополнительно замь цены С1-Сэ-алкилом. эамещенная биложении 5 или 6-2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметиленпирролидин-1-ил, 3-карбоксипропионил или З-карбокси-2-метилпропионил, если R1 — бутил, à Rz — карбоксил; или в положении 6-пирролидинокарбониламиногруппа, если Ri — метил, атил, í-бутил или метилмеркаптогруппа, a Rz — карбоксил; или в положении 5 или 6 — н-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом; или в положении 6 — 3,3-диметилглутаримидогруппа или 4,4-тетраметиленглутаримидогруппа, если R1 — н-бутил, à Rz — тетразолил; или в положении 6 — N-бензоилсульфонилметиламиногруппа, если R> — атил или нпропил, а Rz — тетразолил; или в положениь

6 — 2-карбоксициклогексилметилкарбониламиногруппа или пирролидинкарбониламиногруппа, если R> — н-бутил, a Rz трет-бутоксикарбонил. их изомеры, смеси иэомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли. Соединения получают циклизацией соответствующих замещенных бензола и аминосоединений с последующим восстановлением полученной

N- îêèñè, циклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя С1-Сэ-алкильными группами, за исключением 2-оксо-3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ила, не замещенная или эамещенная одной или двумя С1 — Сз-алкильными группами или тетраметиленом, или пентаметиленом пяти-, шести- или семичленная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа замещена карбонилом или сульфонилом, 3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, не замещенный или замещенный C> — Сз-алкилом или фенил-С>-Сз-алкилом, не разветвленный или разветвленный оксиС4-Се-алкиламинокарбонил, малеинамидогруппа или маленимидогруппа, не эамещенные или моно- или дизамещенные

С1-Сз-алкилом или фенилом,причем заместители одинаковы или различны, имидазолин или имидазол, не замещенные или замещенные С1-Св-алкилом или цикла-СэСт-алкилом, имидазолидиндион. не эамещенный или замещенный C -Cs-алкилом, фенил-С1-Сз-алкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, C>—

Св-алкилсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа. не замещенная или

1836357 замещенная Сг-Сз-алкилом. замещенная

С4 С6-алкилсульфонилом или фенил-Cl Сзалкилсульфонилом, С1 Сз алкилдмино- или фенил-C> — Сз-алкиламиногруппа, замещенная нафталинсульфонилом амино- или алкиламиногруппа, не эамещенные или замещенные в нафталиновом кольце ди,-С>

Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя

С вЂ” Сз-алкоксигруппами; Сз-С5-алкоксигруппа в положении 3,4 или 5 замещенная имидазолилом, С вЂ” CG-алкоксигруппа в положении 2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом, пиридазин-3-он или дигидро-пиридаэин-З-он, не замещенная или в положении 2 замещенная С вЂ” Сз-алкилом, не замещенным или замещенным фенилом и не эамещенная или дополнительно замещенная в углеводородном скелете одной или двумя С1 — Сз-алкилами, пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа, эамещенные двум я С>-Сз-алкилами,7-нитро-бенэофуразан-4ил-амино-С1-Сз-алканоиламиногруппа, гептаметилен-имино-, 1Н,ЗН-хиназолин2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин2-ил, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитробензофуразан-4-ил-аминогруппа, или в положении 6 — аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси-циклогексилме тилкарбонилом, 2-трет-бутоксикарбонил-циклогексил-метилкарбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидрабенэоилом. N-метил-фениламинокарбонилом или З-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, эамещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенилсульфонилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метил-фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа, замещенная бензоил- или хлорфенилсульфонилгруппой, N-ацетил-циклогекс и л м е т и л а м и í 0 r р у и п а, 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа, гек- . сагидрогомофталимидогруппа, N-метансульфонил-2-фенил-этиламиногруппа, - N-хлорфенилсульфонил-бензил-аминогруппа, пиперилино-, 4-метил-пиперидиноили гексаметилениминогруппа, в положении

5 или б — 2-оксо-1,2-дигидро-3.4-тетраметилен-пирролидин-1-ил, 3-карбокси-пропионил- или 3-карбокси-2-метил-пропионил;

ЕСЛИ Rl — n-бутИЛ, à R2 — КарбОКСИлЬНая группа, или в положении 6 — пирролидинокарбониламиногруппа, если Rl — метил, атил, п-пропил, и-бутил или метилмеркап20 где Вз имеет указанные значения;

Х> и У1 — один иэ них группа общей

25 формулы

Ъ

-мй -Сн

5 2

30 а другой — группа общей формулы 1 б

— NH — С â€” R

35 где Rl u Rz имеют укаэанные значения, Rs — водород или группа RlCO, где В1 имеет указанные значения;

Zl u Zz — одинаковые или различные, не

40 замещенные или замещенные аминогруппы или не замещенные или замещенные низшим алкилом гидроксильные группы МпМ меркаптогруппы или Zl u Zz вместе — кислород или сера, иминогруппа, не эамещенная

45 или замещенная Cl — Сз-алкилом, С2-Сз-алкилендиокси груп пу или Cz — Сз-ал килендитиогруппу, причем один из. радикалов Х или т 1 — группа общей формулы

50 - . p

-МЦ -QH / x

HAH

55 — H — С-Я, 1 и восстановление возможно получаемой в результате циклизации N-окиси. тогруппа, а Rz — карбоксильная группа, или в положении 5 или 6 — и-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, или в

5 положении 6 — 3,3-диметил-глугаримидогруппа или 4,4-тетраметилен-глугаримидогруппа, если Й1 — п-бутил, а Rp — тетразолил или в положении 6- N-бензолсульфонил-метиламиногруппа, если Rl — атил или.п-про10 пил, à Rz — тетраэолил, или в положении 6—

2-карбоксициклогексилметилкарбониламиногруппа или пирролидинкарбониламиногруппа, если Rl — N-бутил, à R2 — трет-буток- сикарбонил.

15 Новые бензимидазолы получают следующими методами. а) Циклизация получаемого в случае необходимости соединения общей формулы 11

R,(1836357

Циклизацию целесообразно ooóùåñòâляют в среде растворителя или смеси растворителей, например этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, бензола, хлорбензола, толуола, ксилола, гликоля, простого гликолмонометилового эфира, и ростого диэтиленгликолдиметилового эфира, сульфолана, диметилформамида, тетралина или в избытке агента ацилирова. ния, используемого.для получения соединения общей формулы II, например соответствующего нитрила, ангидрида, галоидангидрида кислоты, сложного эфира или амида, например, при 0 — 250 С, пред5

10 почтительно при температуре кипения реак- 15 ционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, например, хлорокиси фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлорида, серной кислоты, п-толуляной кислоты, фосфорной кислоты; полифосфорной кислоты, хлорангидрида уксусной кислоты, или в случае необходимости в присутствии основания, например

25 этилата калия или трет-бутилата калия. Однако циклизацию также можно осуществлять без растворителя и/или агента конденсации.

Предпочтительно соединение общей

30 формулы 1! получать в реакционной смеси путем восстановления соответствующего онитро-аминосоединения, в случае необходимости, в присутствии карбоновой кислоты общей формулы ЯНСООН или путем ацилирования соответствующего о-диами35 носоединения. При окончании восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина в результате последующей циклизации получают N-окись соединения

40 общей формулы 1. Затем N-окись путем восстановления переводят в соответствующее соединение общей формулы 1.

Последующее восстановление N-окиси формулы I осуществляют предпочтительно в среде растворителя, например воды, смеси воды и этанола, метанола, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты или диметилформамида при использовании водорода в присутствии катализатора гидрирования, например никеля Ренея, платины или палладия на угле, при использовании металла, например железа, олова или цинка в присутствии кислоты, например уксусной, соляной или серной, при использовании солей. например сульфата железа (! I), хлорида олова.(!!) или дити,онита натрия, или при, использовании гидразина в присутствии никеля Ренея при

0-50 С, предпочтительно при комнатной температуре.

55 олсульфокислоты,метансульфокислоты, со- 20 б). Взаимодействие бензимидазола общей формулы 111 и

R> j

М

H где R! и Вз имеют укаэанные значения, с соединение бифенила общей формулы IV

R2 з СН2 x где Яз — нуклеофильная отщепляемая группа, например, галоген, например хлор, бром или йод, или замещенная сульфон;локсигруппа, например метансульфонилоксигруппа, фенилсульфонилоксигоуппа или п-толуолсульфонилоксигруппа.

Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, например метиленхлорида, простого диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана. диметилсульфоксида, диметилформамида или бензола, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту агента, например карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, трет-бутилата калия, триэтиламина или пиридина, причем последние два можно одновременно использовать в качестве растворителя, предпочтительно при 0-100 С, например при температуре между комнатной и 50 С.

В результате взаимодействия предпочтительно получают смесь 1- и З-изомеров, которую затем при необходимости разделяют на соответствующие 1- и 3-изомеры предпочтительно путем хроматографии с использованием в качестве носителя силикагеля или окиси алюминия, в). Для получения соединения общей формулы 1, где Rz — карбоксильная группа.

Перевод соединения общей формулы Ч

N р i>QRi где И! имеет указанные значения;

R6 = R> и может содержать 3-Ci-Сз-алкоксикарбонилпропионил или 3-С>-Сз-алкоксикарбонил-2-метил-пропионил;

Ят — группа, которую путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза можно переводить в карбоксильную группу.

В карбоксильную группу можно переводить, например, путем гидролизв функциональные производные карбоксильной группы, например, ее не замещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, слож1836357

10 ные тиоловые эфиры, сложные ортоэфиры, простые имоноэфиры, амидины или ан гидриды, нитрил или тетразолил, путем термолиза сложные эфиры с третичными спиртами, например сложный трет-бутиловый эфир, и путем гидрогенолиза сложные эфиры с аралканолами, например сложный бензиловый эфир.

Гидролиз целесообразно осуществлять или в присутствии кислоты, например соляной, серной, фосфорной, трихлоруксусной или трифторуксусной, или в присутствии основания - гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или смеси воды идиоксана, при-10: 120 С, например при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси. При гидрогенолизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной или трифторуксусной, имеющиеся спиртовые гидроксильные группы можно одновременно переводить в соответствующую ацилоксигруппу, например трифторацетоксигруппу.

В том случае, если Вт в соединении общей формулы V —, цианогруппа или амино.карбонил, .то данные группы также можно переводить в карбоксильную группу с использованием нитрита, например нитрита натрия в присутствии кислоты, например соляной, причем кислоту целесообразно одновременно используют в качестве растворителя при 0 — 50 С.

В том случае, если Rz в соединении общей формулы V — например трет-бутилоксикарбонил, то трет-бутил можно термически отщеплять при необходимости в среде инертного растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана или диоксана, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, например и-толуолсульфокислоты, серной, фосфорной или полифосфорной, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при 40 — 100 С.

В том случае, если Ит в соединении общей формулы V — например бензилоксикар- бонил, то бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, например палладия на угле. в среде пригодного растворителя, например метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида, предпочтительно при 0 — 50 С, при комнатной температуре и при водородном давлении 1-5 бар. При

N к,© 3-

I

СН, 50

55 где R> и Яз имеют указанные значения, с азотистоводородной кислотой или ее солями, Взаимодействие предпочтительно осуществлять в среде растворителя, например бензола, толуола или диметилформамида, гидрогенолизе одновременно можно восстановить другие радикалы, например нитрогруппу с получением аминогруппы, бензилоксигруппу — с получением гидро5 ксильной группы, винилиден — с получением соответствующего алкилидена или коричную кислоту с получением соответствующей фенил-пропионовой кислоты или замещать их водородом, например галоген — водоро10 дом.

Если Ве в соединении общей формулы Vодин из названных поддающихся гидролизу радикалов, то его при взаимодействии можно переводить в соответствующее карбок15 сильное соединение или аминосоединение. г). Для получения соединения общей формулы 1, где Rz — 1Н-тетразолил.

Отщепление защитного радикала ot соединения общей формулы VI

RAXl >- 1

N Й8

СН2 / / 3

25 где R t u Вз имеют указанные значения;

Я8 — 1Н-тетразолил, в положении 1 или

3 защищенный защитным радикалом. Защитный радикал может представлять собой, например, трифенилметил, трибутилолово

30 или трифенилолово. /

Отщепление защитного радикала предпочтител b Mo осуществля ют в и рисутствии галогенводорода, предпочтительно хлористого водорода, в присутствии основания, 35 например гидроокиси натрия или спиртового аммиака в среде пригодного растворите..ля, например метиленхлорида, метанола, смеси метанола и аммиака, этанола или изопрапанола при 0 — 100 С, предпочтительно

40 однако при комнатной температуре или же, если взаимодействие осуществляется в присутствии спиртового аммиака при повышенной температуре, например, 100 — 150 С, предпочтительно при 120 — 140 С, 45 д). Для получения соединения общей формулы I, где Rz — 1К-тетразолил.

Взаимодействие соединения общей формулы ЧИ

1836357

5 !

15

40 при 80-150 С, предпочтительно 125ОС, При атом или выделяют азотистоводородную кислоту из азида щелочного металла, например азида натрия, во время взаимодействия и в присутствии слабой кислоты, например хлорида аммония, или соль тетразолида, получаемую в реакционной смеси при взаимодействии с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно с азидом алюминия или азидом трибууилолова, которое осуществляют в реакционной смеси путем взаимодействия хлорида трибутилолова с азидом щелочного металла, например азидом натрия, затем выделяют путем подкисления разбавленной кислотой, например 2 н. соляной кислотой или 2 н. серной кислотой. . e). Для получения соединений общей формулы 1, где R4 — пентаметилен-оксазол и н-2-ил.

Взаимодействие, соединения общей формулы VI11

N ноос-©()-R, N R2

СН

Ф где R< имеет указанные значения, с 1-аминометил-циклогексанолом в присутствии активирующего кислоту агента.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например тетрагидрофурана или диоксана в присутствии активирующего кислоту агента, например карбонилимидазола, при 0-50 С, предпочтительно при комнатной температуре. ж). Для получения соединения общей формулы 1, где R4 — 2-оксо-3,4-тетраметилпирролидин-1-ил.

Гидрирование соединения общей формулы iX где R> и Rz имеют укаэанные значения.

Каталитическое гидрирование осуществляют водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя — метанола, зтанола, сложного этилового эфира уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты при 0-50 С, йредпочтительно при комнатной температуре и водородном давлении 1-7 бар, предпоч.густел ьно 3-5 бар. з). Для получения соединений общей формулы 1, где R4- замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом аминогруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена С>-Сз-алкилом, замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя С1-Сзаминогруппами, мал еинамидо- или малеинимидогруппа, не эамещенные или моно-, или дизамещенные С>-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, замещенная С4-Св-алкилсульфонилом с или фенилалкилсульфонилом

С1-Сз-алкиламиногруппа или фенил-С1-С„" алкиламиногруппа. замещенная нафталинсульфонилом, амино- или алкиламино груп па, которые могут быть замещены в нафталиновом кольце диалкиламиногруппой, одной или двумя C1 — Сз-алкоксигруппами, 7-нитро-бенэофураза н-4-ил-амино-Сг-Сз-алканоиламиногруппа, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитро-бензофураэан4-ил-аминогруппа, или в положении 6 " аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси-циклогексил метил карбонилом, 2-трет-бутоксикарбонилциклогексил-метилкарбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидробензоилом, N-метил-фениламинокарбонилом или З-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, эаМещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорсульфонилфенилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метилфе нилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа. эамещенная бензоил- или хлорфенилсульфонилом, N-ацетил-циклогексилметиламиногруппа, 3,4,5,6тетрагидрофталимидогруппа, гексагидрогомофталимидогруппа, N-метансульфонил-2-фенил-этиламиногруппа или

N-хлорфенилсульфонил-бензиламиногруп-па, если Rz — карбоксильная группа, à R1— и-бутил или 222008++ в положении 5 или 6—

2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил, если R> — бутил, а Rz — карбоксильная группа или в положении 6 — пирролидинокарбониламиногруппа, если Rz карбоксильная rpynna, à Ri — метил, атил, й-пропил, и-бутил или метилмеркаптогруппа, или в положении 5 или 6— и-пентиламиногруппа. эамещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, или в положении 6—

3.3-диметил-глутаримидо- или 4,4-тетраметиленглутаримидогруппа, если R< — и13

1836357

Z4 W R1O, 55 бутил, а R2 — тетразолил или в положении 6N-бензолсульфонил-метиламиногруппа, если R1 — атил или и-пропил. à R2 — тетразолил или в положении 6 — 2-карбокси-циклогексилметилкарбониламино- или пирролидинкарбониламиногруппа, если R1-п-бугил, а, R2 — трет-бутоксикарбонил.

Взаимодействие соединения общей формулы

Н N ма -Й1

Р, N, 2

СН2/ где R1 и R2 имеют указанные значения;

Rg — водород, п-пентил, циклогексилметил, C1 — Сз-алкил или фенил-С1-Сз-алкил, с соединением общей формулы Xl где Х4 — нуклеофильная отщепляемая группа;

W — -СО- или -$02-группа;

Я1о — 2-оксикарбонил-этилен, в котором этенильная часть моно- или дизамещена С1-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, Сз — Св-алкил, фенил-С1 — Сз-алкил, не замещенный или замещенный ди-C1 — Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя

С1 — Сз-алкоксигруппами нафталин, метил, фен ил, метилфенил, метоксифенил, хлорфенил, бифенил, . бициклогексил, 2-карбокси-циклогексил-метил, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидрофе н ил, 3-ка рбокси-1,1-диметил-пропил, З-карбокси-2,2-тетраметилпропил, 7-нитробензофураэан-4-ил-аминометил или 7-нитро-бензофуразан-4-ил-аминоэтил, или же, если

w — -СО--группа, группу R11NR12, где

R11 — водород или С1-Сз-алкил; R12 — метил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бифенил или бициклогексил. или R11 и R12 вместе с расположенным между ними азотом— пирролидиногруппа, или же Z4 вместе с

R12 образуют дополнительную углерод-азотную связь, или же К1О вместе с W—

7-нитро-бензофуразан-4-ил-аминогруппа, или с его реакционно-способным производным.

В качестве нуклеофильной отщепляемой группы для Z4 можно взять. например, хлор или бром, алкокси- или фенилалкоксигруппу, например метокси-. этокси- или бензилоксигруппу, или же, если R1o один из

50 названных углеводородных радикалов,— гидроксильную группу.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора. N-дици кло ге ксил ка О 6одии мида, N-дициклогексилкарбодиимида и N-оксисукцинимида, N-карбонилдиимидазола или Nтионилдиимидазола или трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента. например треххлористого фосфора, и в случае необходимости в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия или третичного органического основания, например триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя при - 25 —;150 С, предпочтительно от - 10 С до температуры кипения используемого растворителя, В том случае, если Z4 — гидроксильная группа, то взаимодействие особенно предпочтительно осуществлять с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы Xl, например ее сложными эфирами, сложными тиоэфирами, галоидангидридами, ангидридами или имидазолидами. и): Для получения соединений общей формулы I, где R4 — тетрагидробензимидазолил или имидазопиридинил или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома C1 — Сз-алкилом или трифторметилом бензимидазолил, причем группа NH имидазольных колец может быть дополнительно замещена C1 — Са-алкилом или цикло-Сз — С7-алкилом, Окси-С5 С7-Циклоэлкиламинокдрбонил; который у атома азота дополнительно может быть замещен С1-Сз-алкилом, или не разветвленный или разветвленный оксилС4 — Сб-алкиламинокарбонил.

Взаимодействие соединения общей формулы Xll

ЛООС i a1

Р

С2 где R1 имеет указанные значения, или его реакционно-способных производных. например галоидангидридов кислот, 15

1836357

16 сложных эфиров, амидов, ангидридов или нитрилов, с амином общей формулы Xlll

R, «Я н 14 где R>a — водород, циклоалкил или С>-С5-алкил;

Я14 — С -С5-оксиалкил, оксициклоалкил с 5-7 атомами углерода или 2-аминофенил, не замещенный или замещенный в фенильном ядре фтором, хлором или бромом, С>Сз-алкилом, С1-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, 2- аминоциклогексил или

2-аминопиридинил, в случае необходимости с одновременным декарбоксилированием.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, тетрахлоруглерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфбра, пятиокиси фосфора, N-дициклогексилкарбодиимида, N-дициклогексилкарбодиимида и N-оксисукцинимида, N-карбонилдиимидазола или N-тионилдиимидазола или трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента, например трихлористого фосфора, и в случае необходимости — в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, или третичного органического основания, например триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя. при - 25-. 150ОС, предпочтительно от - 10 С до температура кийФния используемого растворителя, Получаемое ортобензамидосоединение затем можно путем нагревания переводить в требуемый бензимидазол, что осуществляют в-среде растворителя или смеси растворителей, например этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, бензола, хлорбензола, толуола, ксилола, гликоля, простого монометилового эфира гликоля, простого диметилового эфира диэтиленгликоля, сульфолана,.диметилформамида или тетралина, в случае необходимости в присутствии агента конденСации, например хлорокиси фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлормда, серной кислоты, и-толуолсульфокислоты„ метансульфокислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, хлорангидрида уксусной кислоты, или в случае необходимости в присутствии основания, например этилата калия или трет-бутилата калия. Однако данную циклизацию также можно осуществлять без растворителя и/или агента конденсации. к). Для получения соединений общей формулы 1, где R4 — дигидропиридазин-3-он или пиридазин-3-он, не замещенный или замещенный в положении 2 не замещенным

"0 или замещенным фенилом, C) — C3-алкилом или в углеводородном скелете одним или двумя С1-Сз-алкилами.

Взаимодействие . карбоновой кислоты общей формулы XIV

H00C — А-СО 1 1 и

СН2

20 где R> имеет указанные значения;

А — этилен или этенилен, не замещенные или замещенные одним или двумя C> — Сз-алкилами; или реакционно-способного производного кислоты, например его сложных эфиров, амидов или галоидангидридов, с гидразином общей формулы XV

HzN 15, где R>5 — водород или С1-Сз-алкил; не замещенный или замещенный фенилом.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метанола, этанола, 35 изопропанола, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и/или в избытке используемого гидразина или гидрата гидразина при 0-200 С, например 20 — 150 С, предпочтительно однако при температуре 0 кипения реакционной смеси, и в случае.необходимости в присутствии кислоты, например серной или п-толуолсульфоновой, в качестве агента койденсации. Однако взаи-. модействие также можно осуществлять без

45 использования растворителя.

В описанных реакциях имеющиеся реакционно-способные группы, например гидроксильные, амино- или алкиламино, можно защищать известными защитными группа50 ми, которые по.окончании взаимодействия отщепляют.

В качестве защитного радикала можно применять, например, для гидроксильной группы триметилселил, ацетил, бензоил, ме55 тил, атил, трет-бутил, бензил или тетрагидропиранил, а для амино-, алкиламино- или иминогруппы — ацетил, бензоил, этоксикарбонил или бензил.

Отщепление используемого защитного радикала осуществляют путем гидролиза в

1836357

5

20

45

50 фе нила;

55 среде водного растворителя, например в воде, смеси изопропанола и воды, тетрагидрофурана и воды или диоксана и воды, в присутствии кислоты, например сОляной или серной, или в присутствии основания щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, при 0 — 100 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, Отщепление бензильного радикала осу. ществляют путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя, например метанола, этанола, сложного этилового эфира уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты, в случае необходимости с добавлением кислоты, например соляной, при 0 — 50 С, предпочтительно однако при комнатной температуре, и водородном давлении 1 — 7 бар, и редпочтительно 3 — 5 бар.

В случае необходимости получаемую смесь изомеров соединения общей формулы I можно разделять путем хроматографии, используя в качестве носителя силикагель или окись алюминия.

Кроме того, полученные соединения общей формулы можно переводить в их кислотно-аддитивные соли, в частности для применения в фармацевтике, в их физиологически переносимые соли, используя неорганические или органические кислоты, В качестве кислот можно испольэовать, например, соляную, бромоводородную, серную, фосфорную, фумаровую, янтарную, молочную, лимонную или малеиновую.

Кроме того, в случае необходимости новые соединения общей формулы I, если они содержат карбоксильную группу или 1Нтетразолил, можно переводить в их соли, в частности для применения в фармацевтике, в их физиологически переносимые соли. используя неорганические или органические основания. Для этого в качестве основания можно использовать. например, гидроокись натрйя или калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин.

Используемые в качестве исходного сырья соединения общих формул !!-XV частично известны или их можно получать изве.стным способом, Соединение общей формулы li, например, получают путем алкилирования соответствующего о-аминонитросоединения с последующим восстановлением н итрогруп пы.

Используемое в качестве сырья соединение общих. формул III, V-IX, Х!! и XIV получают путем алкилирования соответствующего о-фенилендиамина или соответствующего о-амино-нитросоединения с последующим восстановлением нитрогруппы и последующей циклизацией получаемого о-диаминофенилсоединения и, в случае необходимости, последующего отщепления используемого защитного радикала, или пу