Способ получения диамидов пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты

Патент 1836359

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Назначение: в медицинской промышленности для синтеза диамидов пиримидин- 4,6-дикарбоновой кислоты, обладающих высокой способностью ингибировать пролини лизингидроксилазы. Сущность изобретения: способ получения диамидов пиримидин-4,6-дикабоновой кислоты ф-лы I, где R1-H, В2(С1-С2)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси, алкокси , диалкокси, алкилкарбонилокси группами , диалкиламином, причем алкильные группы содержат 1-4 атома углерода; бензил , фенил, аминогруппа, незамещенная или замещенная моноили диалкилом (Ci- Сз); RI и R2 вместе образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин. Реагент 1: производные пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты ф-лы II, где Y-галоген, (Ci-CX-алкоксигруппа или остаток смешанного ангидрида . Реагент 2: HNRiR2. В эквимолярных количествах вводят во взаимодействия при температурах от -30 до 150°С и полученное соединение 1, где Р2(С1-С2)алкил. замещенный моноили диалкоксигруппой, подвергают деалкилированию. 1 табл. 16 пр. Структура ф-лы I и II: 7VRZ/WOJC -С -- СИ - С- C(Q)N R, N-CH YfO)C -С СН-С-СГО) Y iМ W:CH-N СЛ С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ"

К ПАТЕНТУ (21) 4831137/04 (22) 19.09.90 (31) 3931432.4 (32) 21,09.89 (ЗЗ) ОЕ (46) 23.08.93. Бюл. N. 31 (71) Хехст АГ (DE) (72) Еккехард Баадер, Мартин Бикель, Фолькмар Гюнцлер-Пуккаль и Штефен Хенке (DE) (56) Патент DE М 3432094 А, кл, С 07 0 213/55, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАМИДОВ

ПИРИМИДИН-4,6-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Назначение: в медицинской промышленности для синтеза диамидов пиримидин4,6-дикарбоновой кислоты, обладающих высокой способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы. Сущность изобретения: способ получения диамидов пиримидин-4,6-дикабоновой кислоты ф-лы I, где R1-Í, йг-(С1-С2)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси, алИзобретение относится к способу получения производных диамидов пиримидин4,6-дикарбоновой кислоты, обладающих способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы, и может найти. примене- . ние в медицинской промышленности.

Цель изобретения вЂ” способ получения производных пиримидина, малотоксичных соединений, обладающих более высокой способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения диамидов пи„„ Ы„„1836359 АЗ (st)s С 07 0 239/28:A 61 К 31:505 кокси, диалкокси, алкилкарбонилокси группами, диалкиламином, причем алкильные группы содержат 1-4 атома углерода; бензил, фенил, аминогруппа, незамещенная или замещенная моно- или диалкилом (С1С4); Я! и Rz вместе образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин. Реагент 1: производные пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты ф-лы !!, где Y-галоген, (C>-С4(-алкоксигруппа или остаток смешанного ангидрида. Реагент 2: HNR1Rz. В эквимолярных количествах вводят во взаимодействия при температурах от -30 до 150 С и полученное соединение 1, где В2=(С1-Сг)алкил, замещенный моно- или диалкоксигруппой, подвергают деалкилированию. 1 табл. 16 пр.

Структура ф-лы I и! I;

Я Я У(О)С-С-СН-С- С(0)нк Я

N -= -CH

y(g)c -с =сн-с-с(0) Y

M =Сн вЂ” !ч римидин-4,6-дикарбоновой кислоты общей . („р формулы

43 я 4

" NOC СОЯ р

> ц . И (А) где R< вЂ” водород;

Б2 вЂ” (С!-Cz)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксигруп пой, алкоксигруппой, диалкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, диэлкиламиногруппой, причем алкильные остатки содержат

1-4 атома углерода, бензил, фенил, аминог1836359 руппа незамещенная, или моно-, или дизамещенная (C1-С4)алкилом, R1 и R2 вместе образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин, заключающийся в том, что производные пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты формулы ll

10 где Y вЂ” галоген, (С1-С4)алкоксигруппа или остаток смешанного ангидрида вводят во взаимодействие с одним из соединений общей формулы 1И 15 р где значения R1 и Я2 указаны выше, и полученное соединение формулы I, где 20

Я2=(С1-С2)алкил, замещенный моно- или диалкоксигруппой деалкилируют при необходимости, Пример 1. Пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты ди-(2-метоксиэтил)-амид (l, 25

R1=H, Я2-СН2СН2ОСНз).

1,7 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты, суспендируют в 20 мл толуола, добавляют к суспензии 2,4 г тионилхлорида и 0,2 мл диметилформамида, Смесь кипятят с об- 30 ратным холодильником до прекращения газовыделения (примерно 3 ч), Отгоняют примерно 5 мл растворителя, смесь охлаждают до 0-10 С и смешивают с t,9 г 2-метоксиэтиламина и 2 8 мл триэтиламина, 35 растворенных в 10 мл толуола. Раствор медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают 12 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха.

Остаток растворяют в 50 мл метиленхлори- 40 да, встряхивают 3 раза с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Твердое вещество перекристаллизуют из диизопропилового эфи- 45 ра, В ыход: 2,1 г, т.пл. 85-80 С.

Пример 2. Дибензиламид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1;

R1=H, R2 вЂ” бензил) проведение опыта см. в примере 1. Исходная смесь: 1,7 г пирими- 50 дин-4,6-дикарбоновой кислоты; 2,7 г бензиламина. Выход: 2,1 r Т.пл. 131 вЂ” 132 С (из диизопропилового эфира).

Пример 3. Диэтиламид пиримидин4,6-к дикарбоновой кислоты. (формула 1:

Я1-Н. R2- СН2 СНз) Проведение опыта по примеру 1. Исходная смесь: 1,7 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты, 1,6 r этиламингидрохлорида, Выход 1,1 r т.пл.

185-186 С (иэ петролейного эфира) Пример 4. 4,6-Ди-(морфолин-1-ил(карбонил)-пиримидин (формула 1: R 1, I

R2 Л = Qo .Проведение опыта по примеру 1. Исходная смесь: 1,7 г пиримидин-4,6дикарбоновой кислоты 2,2 г морфолина

Выход 2,4 г Т.пл. 175 С (из дииэопропилового эфира).

Пример 5. Ди-(3-метокси-пропил)амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: Я1- Н, Я2-(СН2)зСНз), Проведеwe опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 8,4 г 4,6-пиримидиндикарбоновой кислоты 11,2 г метоксипропиламина, Выход: 8,5 r Т.пл. 64 С из диизопропилового эфира.

Пример 6. Ди додециламид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1:

Я 1=Н1 R2 =(СН2)11 СНз) Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 0,8 г пиримидин-4,6дикарбоновой кислоты 2,4 г дорециламина

В ыход 2,2 r, т,пл. 78-79 С (иэ диизопропилового эфира)

Пример 7. 4,6-Ди-(1-метилпиперазин4-ил(-карбонил)-пиримидин (формула 1:

Проведение опыта смл1ример 1.

Исходная смесь.. 0,8 г пиримидин-4,6дикарбоновой кислоты 1,3 r 1-метилпиперазина

Выход 1,1 г, т.пл. 162 Сиз петролейного эфира.

Пример 8. Ди-(2-диэтиламино-атил(амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R1-Н, Я2-(СН2)2 N (C2Hs)2

Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 0,8 r пиримидин-4,6дикарбоновой кислоты 1,5 г 2-диэтиламинэтиламина

Выход: 0,9 r т.пл. 72 С (из петролейного эфира).

Пример 9, Ди-(2,2-диметокси-атил)амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R1=H, R2-СН2 СН (ОСНз)2)

Проведение опыта по примеру 1

Исходная смесь: 0,8 r пиримидин-4,6дикарбоновой кислоты 1,3 г диметилацетадя аминоацетальдегида

Выход 1,0 г, т.пл. 107 С(из петролейного эфира).

Пример 10. Ди-анилид пиримидин4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1:

R1=H, R2-фенил)

Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 0,8 r пиримид р-4,6дикарбоновой кислотй 1,2 г анилина

1836359

MS 319 (M+H+

Выход 0,8 г, т.пл. 225 (из петролейного эфира).

Пример 11. Ди-(2-метокси-изопропил)-амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R>=H, Йг=-СH(CНг

ОСНз) СНз)

Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь; 0,8 r пиримидин-4,6дикарбоновой кислоты 1,1 г 2-амино-1-метоксипропана

Выход 1,0 г, т,пл. 55 С (из петролейного эфира).

Пример 12. Ди-(2-окси-атил)-амид пиримидино-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R1=H, Вг=СНгСНгОН)

0,9 r Ди(2-метоксиэтил)-амида пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты из примера

1 при комнатной температуре растворяют в

5 мл метиленхлорида, охлаждают до -78 С и медленно в течение 1 ч прикапывают 18 мл трибромида бора (1М раствор в дихлорметане). Доводят до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 3 ч. После этого смесь выливают в 120 мл раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические растворы сушат над сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Выход 0,8 г, т.пл. 62 С.

Пример 13. Ди-(3-оксипропил-(-амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R>=H, йг= -(СНг)з ОН), Аналогично примеру 12 получают соединение из ди-(3-метоксипропиламида пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты) пример 5).

Пример 14. Дигидразид пиримидин4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1:

В1=Н, Вг=ИНг) 2 г диметилового эфира пиримидин-4 6-дикарбоновой кислоты растворяют при комнатной температуре в 75 мл метанола. Добавляют 1,1 г гидрозингидрата. Образуется желтый осадок, который перемешивают 3 ч и затем отсасывают. Выход

1,9 г т.пл, Пример 15. Ди-ацетатогидразид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R1=H, Вг = МНСОСНз)

0,4 r Дигидразида пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты из примера 14 суспендируют в 25 мл дихлорметана при . комнатной температуре. Добавляют 0,2 г

4-диметиламинпиридина и 0,4 г уксусного ангидрида и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, перемешивают со смесью этилацетата с циклогексаном 4:1, полученный остаток отсасывают и высушивают. Выход 0,33 г. т.пл.

Пример 16. Пиримидин-4,6-дикарбоновая кислота ди(3-хлорпропил)-амид (формула i Я1=Н, Яг=-(СНг)з CI)

К 0,5 r пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 0,92 мл триэтиламина. После 10 минутного перемешивания при 0 С и добавления

0,63 мл атил хлорформиата, смесь оставляют при 0 С на 30 мин. Затем добавляют 0,86 r

3-хлорпропиламина и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Смесь нагревают до комнатной температуры, она переходит в метилен хлорид, и ее экстрагируют путем встряхивания с насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения чистого соединения. В ыход 400 мг;

С 1г Н мй40г С! г(318)

Пример 17. Пиримидин-4,6-дикарбоновая кислота-ди(2-ацетоксиэтил)-амид (формула 1: R1=H, R2=-СНгСНгОСОСНз)

0,1 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты ди(2-гидроксиэтил) амида из 12 образца растворяют в 20 мл метилен хлорида.

Добавляют 0,12 г 4-диметиламино-пиридина и 1,5 мл уксусного ангидрида. После нескольких часов перемешивания при комнатной температуре растворитель упаривают в условиях вакуума. Осадок переходит в метилен-хлорид, и его экстрагируют водой. Органический слой высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме для получения чистого соединения.

Выход 120 мг; точка плавления 116 С (петролейный эфир), Пример 18, Пиримидин-4,6-дикарбоновая кислота-бис-диметилгидразид (формула 1: R1=H, Вг=й(СНз)г)

Соединение готовят аналогично примеру 16 из пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты:

0,5 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты 0,92 мл триэтиламина и 0,63 мл этилхлорформиата 0,51 мл N,N-диметилгидразина

Выход 260 мг; точка плавления 113 С (петролейный эфир) Пример 19. 4,6-Ди-(пиперидин-1-ил)карбонил-пиримидин (формула 1: "1,я,=иД

Соединение получают по примеру 1: 0,5 r пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты 0,74 мл пиперидина

Выход 280 мг, точка плавления 86 вЂ” 88 С (петролейный эфир)

Пример 20. 4,6-Ди-(тиоморфолин-1

1836359

20 у-с С и в о р о

НИ

" а

Действие ингибиторов пролин-гидроксилаэы на фиброэ печени крыс, вызванный ССИ4

Продолжительность исследований: 8 недель ил(к а рбо н ил-пи римиди н (формула.1; й1,Р = p e

Соединение получают. аналогично примеру 16: 0,5 r пиримидин-4,6-дика рбоновой кислоты 0,92 г триэтиленамида и 0,76 r этилхлорформиата 0,68 г. тиоморфолина

Выход 380 мл, точка плавления: 168 С (петролейн ый эфир) Фармакологическая активность.

Для обнаруженйЪ эффективности ингибирования пролин-и лизингидроксилазы благодаря описываемым соединениям измеряют концентрации оксипролина в печени и проколлаген-LU-пептида и билирубина в сыворотке. а) необработанных крыс (контроль). б) крыс, которым введен четыреххлористый углерод (СС! !-контроль) в) крыс, которым сначала введен CCI4, а затем описываемое соединение.

Сила действия описываемых соединений определяется как ингибирование в процентах оксипролина в печени и проколлаген-Ш-пептида и синтеза билирубина после дополнительной дачи по сравнению с контрольными животными, которым введен только СС!4) СС!4-контроль). Результаты представлены в таблице.

Описываемый способ позволяет получать новые соединения производные пиримидина-малотоксичные, обладающие высокой способностью ингибировать пролин-гидроксилазы, которые могут быть применены in ч!чо. . Формула изобретения

Способ получения диамидов пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты общей формулы !

Ц„.

1 NOC - СОМ . Я

5 М ° где R> вЂ” водород;

R2=C1-С2-алкил, неэамещенный или замещенный галогеном, гидроксигруппой, алкоксигруппой, диалкоксигруппой, алкил10 карбонилоксигруппой, диалкиламиногруппой, причем алкильные остатки содержат

1-4 атома углерода, бенэил, фенил, аминогруппа, неэамещенная или моно-или дизамещенная С1-С4-алкилом Rt и R2 вместе

15 образуют морфолин, пиперидинил, тиоморфолин, отличающийся тем, чи роизводное пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты формулы !!

25 где у вЂ” галоген, Ci вЂ” С4-алкоксигруппа или остаток смещенного ангидрида вводят во взаимодействие с одним из соединений общей формулы !!!

35 где значения й! и R2 имеют указанные значения и полученное соединение формулы !, где Я2-С1-С2-алкил, замещенный моно-или ди-алкоксигруппой, деалкилируют при не-. обходимости.

1836359

Продолжение таблицы а Полная дневная оральная доза б. Билирубин в сыворотке (результирующий) в КТ ОЧ PS) коллаген тип IV в сыворотке

r fl Ш П: проколлаген Ш N-пептид в сыворотке д ГП; содержание гидропролина в печени е увеличение (абсолютное) относительно контроля ж уменьшение () относительно CCI<

Составитель В.Волкова

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор М.Керецман

Редактор Т.Иванова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

/, Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5