Способ получения производного хинолона

Способ получения производного хинолона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: медицина, препарат,, обладающий антибактериальной активностью . Сущность изобретения: продукт общей формулы 1 R20 от 1 Y N COOR Ю Изобретение относится к новым производным хинолина и их солям, вышеупомянутые производные и соли обладают исключительно высокими антибактериальными активностями, к способам их получения , а также а антибактериальным агентам, содержащим вышеупомянутые соединения. Новые хинолоновые агенты, содержащие пиридонкарбоновую кислоту в качестве основного скелета, обладают исключительно высокими антибактериальными активностями и широким антибактериальным спектром, поэтому они представляют широкий интерес в качестве антибактериальных где Ria - атом водорода, низший алкил, R2 - водород, галоген гидрокси, ди-(низший алкил ) - аминогруппа, низшая алкокси-группэ, амино-, бензил аминогруппа, А - атом кислорода или серы или N-Ra, где Нз атом водорода или амино-защищающая группа, Xi - атом галогена или водорода, Y - атом азота или C-R4, где R4 - атом водорода, галоген , низший алкил или низший алкоксил, Zi - гетероциклическая группа, замещенная или незамещенная с гетеро-атомомазотом . Реагент 1: соединение формулы: Zi - Н, Zi имеет указанные значения. Реагент 2: Соединение формулы x,ycooRW:. Y N У Х2 - атом галогена, Ria . R2, А, X, и Y имеют указанные значения. Выделяют в виде соли. синтетических агентов, сравнимых с антибиотиками . Среди них норфлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) № 141286 (1978), эпоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) № 31042/1980),- офлоксация (открытая патентная заявка Японии (Кркаи) Мг 46986 (1982), ципрофлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) N 76667/1983 и т.п. уже нашли широкое клиническое применение в качестве терапевтических агентов при инфекционных заболеваниях. Однако новые хинолоновые агенты, известные до настоящего времени, не являют00 00 о CJ о VI ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

820, COOR1 i (21) 4743585/04 (22) 30.03.90 (46) 25,08.93. Бюл. N 31 (31) 82321/89 (32) 31.03.89 (33) JP (71) Вакунага Сейяку Кабусики Кайся (JP) (72) Ясухиро Курамото, Масаясу Окухира и

Такаси Ятсунами (J P) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. — М,: Химия, 1964, с. 418. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛОНА (57) Использование; медицина, препарат,. обладающий антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт общей формулы

Изобретение относится к новым производным хинолина и их солям, вышеупомянутые производные и соли обладают исключительно высокими антибактериальными активностями, к способам их получения, а также а антибактериальным агентам, содержащим вышеупомянутые соединения.

Новые хинолоновые агенты, содержащие пиридонкарбоновую кислоту в качестве основного скелета, обладают исключительно высокими антибактериальными активностями и широким антибактериальным спектром, поэтому они представляют широкий интерес в качестве антибактериальных

„„ Ы„„1836367 АЗ (я)л С 07 D 405/04, 409/04//А 61 К 31/47;

С 07 О 405/04, 409/04, 215;233, 305:06, 331:04 г де R

Н, Z> имеет указанные значения. Реагент 2;

Соединение формулы

Во

Х1

Х2 — атом галогена, R>a . Rz, А, Х, и Y имеют указанные значения. Выделяют в виде соли. синтетических агентов, сравнимых с антибиотиками, Среди них норфлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи)

N 141286 (1978), эпоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) N. 31042/1980), офлоксация (открытая патентная заявка

Японии (Кркаи) N 46986 (1982), ципрофлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) ¹ 76667/1983 и т.п, уже нашли широкое клиническое применение в качестве терапевтических агентов при инфекционных заболеваниях.

Однако новые хинолоновые агенты, известные до настоящего времени, не являют1836367

15

20 ся удовлетворительными либо в отношении антибактериальной активности, либо поглощения при стоматическом применении, либо свойств продолжительного действия; либо побочных эффектов на центральную нервную систему и т.д, Чтобы решить эти проблемы, в последнее время были предприняты исследования, в частности, в отношении заместителей в позициях 1, 5, 6, 7 и

8 скелета хинолина и нафтиридина.

Ввиду вышеупомянутых доводов, заявитель осуществил обширные исследования в направлении получения исключительно эффективных в клинических условиях антибактериальных синтетических агентов, которые частично решают проблемы, указанные выше. В результате было установлено; что производные хинолона, которые содержат скелет хинолина или нафтилидина с кольцом оксетана, тиетана или азетидина, введенным в его 1-позицию, и которые представляются формулой (1), приведенной ниже, обладают сильными антибактериальными свойствами против грамотрицательных и грамположительных бактерий, и. крометого, имеют соответствующий баланс гидрофильности/гидрофобности, необходимый дпя синтетического антибэктериапьного агента, что дополняет настоящее изобретение, Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные хинолона, представляемые приводимой ниже формулой (1), и их соли, способы их получения и антибактериальные агенты, содержащие вышеупомянутые соединения.

Х1,, СООТГ

Y N в «оторой R> — водород или карбоксил-защищающая группа; Й2 — водород или галоген, или гидроксильная, низшая алкоксипьная, алкиламино- или моно-, или ди(низший алкип)аминогруппу; А — кислород или сера, или

N-йз, в которой Вз — водород или аминозащищающая rpynna; Х вЂ” водород или галоген; Y — азот или С-R4 где R4 — водород или галоген, или низшая алкильная или низшая апкоксильная группа; Z — галоген ипи замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома.

В соответствии с настоящим изобретением термин "низший". используемый при определении некоторых групп заместителей в формуле (1), означает, что упомянутая

55 группа содержит 1-7, в предпочтительном варианте 1-4 атома углерода, когда группой заместителя является линейная или разветвленная группа, но содержит 3-7 атомов углерода, когда группой заместителя является циклическая группа, Соединения формулы (1) и их сопи в соответствии с настоящим изобретением являются в высшей степени ценными соединениями в качестве энтибактериальных агентов. Таким образом, они могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов для человека и животного, э также в качестве лекарственных препаратов при заболевании, рыб, сельскохозяйственных химических препаратов и агентов, используемых при хранении пищевых продуктов.

Термин "карбоксил-защищающая группа", представляемая при помощи R>, указывает на остаточную группу сложного эфира сложного эфира карбоксилата и означает целевую группу, которую можно относительно легко отсекать, получая соответствующую свободную карбоксильную группу. К конкретным примерам карбоксип-защищающей группы относятся группы, удаляемые в результате обработки при умеренных условиях таких, как гидролиз или каталитическое восстановление, такие. как низшие. алкильные группы (например, метил, атил, н-пропил, третичн.- бутил, и т,д.), аралкильные группы (например, бензил и т.д,) и арильные группы (например, фенил и т.д.); и группы, легко удаляемые ин виво, такие, как низший алканоилокси-низшие элкильные группы (например, ацетоксиметил, пивэлоилоксиметил и т.д.), низший алкоксикарбонилокси-низшие алкильные группы (например, метоксикарбонилоксиметил, 1зтоксикарбонилоксиэтил и т.д.), низшие алкоксиметильные группы (например, метоксиметил и т.д.), лактонильные группы (фталидил и т.д.), ди/низший алкил/-аминонизшие алкильные группы (например, 1-диметиламиноэтил и т.д,), 5-метил-2-оксол4-ил/метильные группы и т.д.

В качестве иллюстрации атома галогена, представляемого Rz следует упомянуть

F, С! и Br, причем F u Cl более предпочтительны. Примеры низших алкоксильиых групп, указанных при помощи Rg включают метокси. этокси и изопропилокси, Примеры моно- или ди-низший алкил/аминогруппы включают включают метиламино, этиламино или диметиламино. Примеры арапкильных групп, представляемых при помощи Rz включают бензил и фенэтил.

Когда А является группой N-Вз в качестве иллюстрации яминозэщищающей груп1836367

I пы, обозначаемой при помощи Бз следует упомянуть низшие эпкильные группы, низшие алкенильные группы т.п., а тзкже те группы, которые используются в качестве эмина-защищающих групп в стандартном синтезе пептидов. К более конкретным примерам аминозащищающей группы относятся алкилоксикэрбонильные группы (этоксикэрбонил, третичн.-бутоксикярбонил и т.д.), ациловые группы (эцетил, бензоил и т.д,), защищающие группы типа бензила (бензил, бензгидрил и т.д,) и т.п, Кроме того. иллюстрэциями низшей алкильной груп II=I являются линейные или разветвленные группы, содержащие 1-7, в предпочтительном варианте 1-4, атома углерода, такие, кэк метил, этил, н-пропил, изопропил и третичн-бутил. Примеры низших элкенипьных групп вкл1очают линейные и разветвленные элкенипьные группы, содержащие 2-7, s предпочтительном варианте

2-5, атомов углерода такие, как винил. элпил и 1-пропенип.

Примеры атомов гзлогенэ. представляемых Х, вкл1очэют те атомы, которые были упомянуты выше в качестве Rg, причем F u

Cl более предпочтительны, Из них F наиболее предпочтителен.

Когда Y является С-R<. примеры атомэ гэлогена, представляемого К4, включают F, Cl и Br, причем Г и Cl предпочтительны.

Примеры низшей апкильной группы, обозначенной при помощи R4, включают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-7, в предпочтительном варианте 1-4 атома углерода, такие, кэк метил, этил, н-пропил, изопропил и третичн. бутил, причем метил является предпочтительным. Примерами низших алэоксильных групп; представляемых R4, явля1отся те, которые были упомянуты выше для Rz, причем метокси является предпочтительным, Примерами атомов гзлогенов, представляемых при помощи Z, являются те, которые были упомянуты выше для Rg, причем

F u Cl являются предпочтительными, Кроме того, гетероцикпическэя группа, представляемая при помощи Z и содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатомя. может быть либо насыщенной гетероциклической группой или ненасыщенной гетероцикпической группой.

Онэ может быть слита с другим гетероциклическим кольцом, содержащим по крэйней мере один атом азота, или с бензольным кольцом, К примерам гетероцикпических колец относятся гетероцикпические группы, содержащие 1-" атома азота, такие, кэк остэточные группы эзетидина. пирролидинэ, 25

55 пирролиня, пирропя, имидэзола. пирязопя, пиразплидинз. пиридиня. пири,.;идиня, пиперидинз, пиперззинэ, гол опиперязинз и триязоля: гетероцикпические гр ппы. содержащие в качестве гетеооэтомав один этом ззота 1". другой гетерозтом. выбранный из атомз кислорода и этома ccð1.:, такие, кэк остаточные группы тиэзопидиня, тиззола. морфолина и тиоморфолиня, re; ог ц:лклические группы, содерхкзщие другое гетероЦИКЛИЧЕСКОЕ КОЛЬца ИПИ бЕНЗОЛЬ1-аа КалЬца, слившееся с ним, такие, KHK cс-зто1ные группы индола, дигидроиндола, изоиндопа, дигидроизоиндоля, изоичдопиня; нзфтигч;— диня, пер идронэфтипидинз, пиррапидино (1,2-э) пиперязинг, пирропидинп (.-4-с) пиоролидинэ и пирралидино (3.4-в, л;орфолинэ; и бициклические гетероциклические группы такие, как остаточные группь1 2.5-,диззоби— цикла (2,2,1) гептяна и 2,5-дизззбицикпо (3,2,1) гептзня.

В предпочтительном варианте такими гетероциклическил и группями являются остаточные группы 3-7-элементных колец. я гетероцикпическими группами, содержащи-. ми другое гетероциклическое кольцо или бензольное кольцо, слившееся с ним, являются остаточные груп ILI 8-12 элементных колец, Они могут быть ззмещены 1-4 подходящими группами заместителей. Примеры групп ззместителей включают нитро. гидроксильные и эмина-группы, этомы гэпогенов, низшие эпкипьные группы, цикла-низшие элкильные группы, низшие ялкоксипьные группы, цикла-низшие злкильные группы, низшие япкоксильнь. группы, моно- или ди(низший эпкил) — амина группы, цикла-низшие элкиламино-группы, амина-низшие зпкильные группы, гало-низшие ялкильные группы, моно- или ди-(низший апкил)эминонизшие апкильные группы, окси-низшие эпкипьные группы, апкокси-низшие злкипьные группы, цикла{низший алкип)амина-низшие элкильные группы, ззмещенные ипи незамещенные эцилокси группы, низшие алкиптио группы, замещенные или неззмещенные эрипьные группы, циано-низшие алкильные группы, замещенные или неззмещенные эципэмино-группы, зэмещенные или незамещеннь,е эпкоксикарбон1.лямино-группы. замещенные ипи незамещенные эпкоксикарбонильные группы, замещенные ипи незэмещенные эмина(цикла-низший алкил) группы, ззмещенные или незэмещенные аципамино-низшие элки»ьные группы, ззмещенные или незямещенные элкоксикарбонилзмино-низшие алкильные группы, низшие элкенипьные группы, цизно группу, меокапта-гпуппу, 1836367 формимидоиловую группу, низшие алкилимидоиламино-группы, замещенные или не замещенные аралкильные группы, или низшие алкилиденовые группы, и моно- или ди-(низший алкил) гидразиногруппы, Эти группы заместителей могут быть связаны с одним и тем же атомом или различными атомами в каждой гетероциклической группе. с

Р, 6 X(CH21тх

Ц5

N х(сн, „Г (а) N-, (8 (Ъ) Р,ц (d)

, и (Сн )щ N

/ (И

A oNM(CH2&) N- N-(СНН )N 2 и/ (,), и и-, () () (в) (tl) (0) (СН )„N

-й, Я-к, -н ) (8) О " ы(с) н(е) 6 >с 5 (211.

R7 (9) а ь1 / 1

Ы) Гетероциклическая группа, представляемая при помощи Z и содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома, может быть связана со скеле5 .том хинолина в любом одном из его образующих кольцо атомов, Предпочтительные примеры включают следующие гетероциклические кольца, связанные со скелетом хинолина в его атоме азота, и N

-N (р) (Ч) (9

1836367

10 в которых В обозначает атом кислорода, 0 8(, атом серы,-МВ1о, или. Д R6, Яви йт, -С -N- которые могут быть как одинаковыми, так различными, каждый отдельно обозначает атом водорода или галогена, или гидроксил, амино, низший алкил, гало-низший алкил, замещенный или незамещенный моно- или ди-(низший алкил) амино, цикла(низший алкил) амино, амино-низший алкил, замещен.ный или незамещенный моно- или ди(низший алкил) амино-низший алкил, цикла(низший алкил) амина-низший алкил, замещенный или неэамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный ацилокси, низший ацилокси, низший алкилтио, замещенный или незамещенный арил, циано-низший алкил, замещенный или незамещенный ациламино, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный амино(циклонизший алкил), замещенный или незамещенный ациламино-низший алкил, замещенный или незамещенный алкоксикарбониламинонизший алкил, окси низший алкил, замещенный или незамещенный алкокси-низший алкил, низший алкенил. циано, меркапто, формимилоиламино или низшую алкилимидоиламино-группу, Вв представляет атом водорода или низшую алкильную группу, Rg является атомом водорода или галогена, или нитро. замещенным или незамещенным низшим алкилом. амино, амино- низшим алкилом, моно- или ди-(низший алкил)амино-низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом, эамещенным или незамещенным моно- или ди(низший алкил)амино, формимидоиламино, или низшей алкилимидоиламино групПОй, Я1О ОбОЗНачаЕт атам вОДОРода или замещенный или незамещенный низший апкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещен- ный или незамещенный алкоксикарбонил, окси-низший алкил,. формимидоил или низшую алкилимидоиловую группу, m обозначает 1, 2 или 3, и обозначает 1 или 2, а 1 равно 3,4 или 5.

B качестве йэ, Ra и Вт можно упомянуть, например, атомы галогена (например, F, Cl и т,д.), гидроксил, амино, замещенные или незамещенные моно- или ди(низший алкил) амино группы (например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, диметиламино„ диэтиламино, бензиламино, бензилэтиламино, бензиламино, бензилэтиламино, пирролидинил, пиперидинил, оксиэтиламино, 5

ЗО

55 метоксиэтиламино, фторэтиламино и т.д.). цикло(низший алкил/амино группы) например, циклопропиламино, циклопентиламино и т,д,), низшие алкильные группы (например, метил, этил, н-пропил и т.д,), гало-низшие алкильные группы (например, фторметил, трифторметил и т.д,), аминонизшие алкильные групы (например, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил.

1-амина-1-метилэтил и т.д.), замещенные или незамещенные моно- или ди-(низший алкил)амина-низшие алкильные группы (например, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, н-пропилметиламинометил, ди-(нпропил)аминометил, изопропиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, метил-амино-н-пропил, диэтиламиноэтил, диметиламино-н-пропил, пирролидинилметил, бензиламинометил, бензилметиламинометил, 2-фторэтиламинометил, 2-оксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-аминоэтиламинометил и т.д.), цикло-(низший алкил) амино-низшие алкильные группы (например, циклопропиламинометил и т.д.), замещен н ые или, незамещенные алкоксильные группы (например,метокси, этокси, н-пропокси, фенокси, пара-хлорфенокси, пара-фторфенокси, бензилокси т.д.), замещенные или незамещенные ацилокси-группы (например, ацетокси, бензоилокси и т,д.), низшие алкилтио группы (например, метилтио, этилтио и т.д.), замещенные или незамещенные арильные группы (например. фенил, пара-фторфенил, пара-метоксифенил и т.д,), циано-низшие алкильные группы (например, цианометил), замещенные или незамещенные алкоксикарбониламино-группы (например, третичн.-бутоксикарбониламино и т,д.), замещенные или незамещенные ациламино-группы (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), замещенные или незамещенные алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), замещенные или незамещенные аминоцикло-низшие алкильные группы (например, 1-аминоциклопропил и т.д,), замещенные или незамещенные ациламинонизшие алкильные группы (например, ацетиламинометил и т.д.), замещенные или незамещенные алкоксикарбонил-амино-низшие алкильные группы (например, третичн.-бутоксикарбониламинометил, бензилоксикарбониламинометил и т.д.), окси-низшие алкильные группы (например, оксиметил и т.д,), замещенные или незамещенные алкокси-низшие алкильные группы (например, метоксиметил и т,д.), низшие алкенильные группы(например винил, 1836367 аллил и т,д.), низшие алкилиденовые группы (например, метилен, этилиден и т,д.), циано, меркапто, формимидоил, низшие алкилимидоиловые группы (например, ацетимидоил и т.д.), формимидоиламино, низшие алкилимидоиламино-группы (например, ацетимидоиламино и т,д,), моно- или ди-/низший алкил) гидразино-группы (например, 2-метилгидразино и т.д,) и т.п.

Как было указано выше, R1o представляет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную цикло-низшую алкильную группу, замещенную или неэамезенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную ациловую группу, замещенную или незамещенную алкоксикарбонильную группу, окси-низшую алкильную группу, формимидоиловую группу или низшую алкилимидоиловую группу.

Общими примерами R

Примерами аралкильной группы являются бензил, фенилэтил и фенилпропил. Примером арильных групп является фенил. Примеры низших алкенильных групп включают аллил, 2-бутенил, 3- метил-2-бутенил и 3-бутенил, Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из класса, состоящего из атомов галогенов (например, F, С! и т. д.), окси, замещенных или незамещенных амино-групп (например, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, ацетимидо, этоксикарбониламино и т.д.), замещенных или незамещенных алкоксильных групп (например, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, пара-бромбензилокси и т.д.), низших алкильных групп (например, метила, этила), карбокси, низших алкоксикарбонильных групп (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила и т.д.), циано, низших аклилтио групп (например, метилтио), замещенных или незамещенных фенильных групп (например, фенила, парафторфенила, пара-метоксифенила и т.д.). замещенных или незамещенных ациловых групп (например, фармила, ацетила, н-пропионила, бензоила и т.д.) и т.п.

Примеры низших алкильных групп, представляемых при помощи йв, включают метил, атил, н-пропил, изопропил и третичн. -бутил, Примеры замещенных или незамещенных низших алкильных групп, представляемых Rg, включают метил, этил. аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, этиламинометил и оксиметил. Примеры замещенных или незамещенных моно- или ди/низший алкил/амино-групп также, 5 представляемых при помощи йэ, включают метиламино, этиламино и диметиламино.

Примеры гетероциклической группы формулы (а) включают пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, 10 тиаэолидинил, оксазолидинил и 3-оксо-1пиперазинил, Примеры бициклических гетероциклических групп, представляемых формулами (f) (и) — O) (г) и (t) включают следующие

15 группы:

Ъ т 3 1 °

CHÚ N N- CH3 N

HN Й- —.N NH -М NH

-Я К, — N

/ 1

ЙН2, -N

Примеры гетероциклических групп, представляемых формулой (g), включают остаточные группы азетидина, пирролидина и пиперидина.

40 Предпочтительные специальные примеры гетероциклической группы, обозначаемой формулами (а) и (g), приведены ниже:

3-оксиазетидинил, З-аминоазетидинил, 45 2-(N-третичн,-бутоксикарбониламино/ азетидинил, З-ацетиламиноазетидинил, З-метиламиноазетидинил, З-диметиламиноазетидинил, 50 З-аминометилазетидинил, пирролидинил, 3-оксипирролидинил, 3,4-диоксипирролидинил, 3 метоксипирролидинил, 55 3-метилпирролидинил, 3-окси-4-метилпирролидинил, 3-аминопирролидинил, З-метиламинопирролидинил, З-диметиламинопирролидинил.

3-этиламинопирролидинил, 13

1836357

З-диэтиламинопирролидинил, З-ацетиламинопирролидинил, З-третичн.бутоксикарбонил-аминопирролидинил, 3-(N-ацетил)метиламинопирролидинил, 5

3-(третичн.-бутоксикарбонил)метиламинопирролидинил, З-аминометил-пирролидинил, З-метиламинометилпирролидинил, З-диметиламинометилпирролидинил, 10

З-этиламинометилпирролидинил, З-диэтиламинометилпирролидинил, 3-(¹àöåòèë)àìèíîìåòèëпирролидинил, 3-(третичн,-бутоксикарбонил)аминометилпирролидинил, 15

3-(N-ацетил)метиламинометилпирролидинил,:

3-(третичн.бутоксикарбонил)метиламинометилпирролидинил, 3-(1-аминоэтил)-и и ррол иди н ил, 20

3(2-а мин оэт ил) и и р рол иди нил, 3-(1-амино.-1-метилэтил)пирролидинил, 3-(1-метиламиноэтил)пирролидинил, 3-(1-диметиламиноэтил)пирролидинил, З-амино-4-метилпирролидинил, 3-ами- 25 но-5-метил и иррол иди н ил

3-метиламино-4-метилпирролидинил, 3-диметиламино-4-метилпирролидинил, 3-этиламино-4-метил пирролидинил, 3- 30 диэтиламино-З-метилпирролидинил.

З-диэтиламино-4-метилпирролидинил, 3-аминометил-4-метилпирролидинил, З-метиламинометил-4-метилпирролидинил, 3-диметиламинометил-4-метилпиррол- 35 идинил, 3-этиламинометил-4-«етилпирролидинил, 3-(1-амирозтил)/4-метилпирролидинил, З-(2-аминозтил)-4-метилпирролидинил, 40

3-а мино-4-этил пи рроп иди н ил, 3-метиламино-4-этилпирролидинил, З-диметиламино-4-этилпирролидинил,.

З-этиламино-4-этилпирролидинил, 3-диэтиламино-4-этилпирролидинил, 45

3-аминометил-4-этилпирролидинил, 3-метиламинометил-4-этилпирролидинил, 3-диэтиламинометил-4-этилпирролидинил, 50

3-амина-Ç-метилпирролидинил, З-метиламино-З-метилпирролидинил, 3-диметиламино-3-метилпирролидинил, 3-амина-3,4-диметилпирролидинил, 55

3-амино-4,4-диметилпирролидинил, З-амино-4,5-диметилпирролидинил;

З-амино-2,4-диметилпирролидинил, З-метиламино-3,4-диметилпирролидинил, 2-«еTèë-3-амl1нопирролидинил, 2-метил-3-ди«етиламинопир ролидинил, З-а«ино-4-винилпирролидинил, З-а«ино-4-метоксипирролидинил, З-а«ино-4-метоксиметилпирролидинил, 3-метилямино-4-метоксипирропидинил, 3-диметиламино-4-метоксипирролидинил, З-этиламино-4-метоксиниррол, динил, 3-диэтилами но-4-метоксип ивролидинил, 3-бен вил ам и но-4-метокси пир ролидинил, З-аминометил-4-метоксипирролидинил.

3-метила«инометил-4-метоксипирролидинил, 3-диметиламинометил-4-метоксипирролидинил, 3-этила«инометил-4-метоксипирролидинил, 3-аминометил-3 метоксипирролидинил, 3-метил аминометил-3-метоксипирролидинил, 3-диметиламинометил-3-метоксипирролидинил, З-амино-4-этоксипирролидинил, 3-ди«етиламино-4-этоксипирролидинил, З-метиламино-4-этоксипирролидинил, 3-аминометил-4-этоксипирролидинил, 3-диметиламинометил-4-зтоксипирролидинил, 3-амино-4-аминокабонилпирролидинил, 3-амино-4-диметиламинокарбонилпирролидинил, 3-амино-4-оксипирролидинил, З-амино-4-оксиметилпирролидинил, 3-амино-4-метил-4-оксиметилпирролидинил.

3-амино-4-оксизтилпи рролидинил, З-аминометил-4-оксипирролидинил, 3-диметиламинометил-4-оксипирролидинил, 3,4-диоксипирролидинил, 3,4-диметоксипирролидинил, 3-окси-4-метилпирролидинил, З-амино-4-фтарпирролидинил, З-амина-4-фторметилпирролидинил.

3-амино-4-трифторметилпирролидинил,З-метиламино-4-фторпирролидинил, З-диметиламино-4-фторпирролидинил, З-аминометил-4-фторпирролидинил, 3-метиламинометил-4-фторпирролидинил, 3-диметиламинометил-4-фторпирролидинил, З-метиламино-4-хлорпирролидинил, 3-аминометил-4-хлорпирролидинил, 3-метиламинометил-4-хлорпирролидинил, 15

1836367

3-/2-оксиэтил)-аминометилпирролидинил, 3-/2-фторэтил/аминометилпирролидинил, З-амино-4-метилтиопирролидинил, 3-амина-4-метилсульфинилпирролидинил, З-формимидоиламинопирролидинил, 3-/2-диметилгидразино/пирролидинил, З-амино-4-метиленпирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, З-метилпипераэинил, 2-метилпиперазинил, 3,4-диметилпиперазинил, 3,5-диметил пиперазинил, 3.3-диметилпиперазинил, 3,4,5-триметилпиперазинил, 4-этоксикарбонилпиперазинил, 4-третичн.-бутоксикарбонилпиперазинил, 4-ацетилпиперазинил, 4-бензилоксикарбонилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, 3,4-диэтилпиперазинил

3,4,5-триэтилпиперазинил, 4-атил-3,5-диметил пиперазинил, З-метил-4-ацетилпиперазинил, 3-метил-4-третичн. бутоксикарбонилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил,4-н-пропилпиперазинил, 4-изопропилпиперазинил, 4-третичн.-бутилпиперазинил, 4-циклопропилпиперазинил, 4-циклопентилпипераэинил, 4-циклопропилметилпиперазинил, 4-фенилпиперазинил, 4-/пара-диметиламинофенил/пиперазинил, 4-/пара-метоксифенил/-пиперазинил, 4-/пара-фторфенил/пиперазинил, З-фенилпиперазинил, 3-/пара-фторфенил/пиперазинил, 3-/пара-хлорфенил-пиперазинил, 3-/пара-оксифенил/пиперазинил, 3-/пара-метилфенил/пиперазинил, 4-оксиэтилпиперазинил, 4-аминоэтилпиперазинил, 4-аллилпиперазинил, 4-циннамилпиперазинил, 4-цианоэтилпиперазинил, 4-карбоксиэтилпиперазинил, 4-карбоксиметилпиперазинил, 4-/1,2-дикарбоксиэтил/пиперазинил, 4-оксипиперазинил, 4-аминопиперазинил, З-фторметилпиперазинил, З-трифторметилпиперазинил, 5

4-фтормимидоилтипиперазинил

4-ацетоимидоилпиперазинил, 4-диметиламинопиперазинил, 4-оксипиперизинил, морфолино, 2-аминометилморфолино, 2-метиламиноморфолино, 2-диметиламиноморфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, 4-метилгомопипераэинил, тиазолизинил, З-пирролинил, З-аминометил-3-пирролидинил, оксазолидинил, имидазолил и пирролил.

Соединения формулы (1) изобретения могут быть превращены как в присоединенные соли кислоты, так и в присоединенные соли оснований. К примерам присоединенных солей кислот относятся (а) соли с минеральными кислотами такими, как хлорист0водородная кислота и серная кислота, (В) соли с органическими карбоновыми кислотами такими, как муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифтаруксусная кислота, и (с) соли с(моно)сульфокислотами такими, как метан/моно/сульфокислота, бензол/моно/сул ь фа к и слота, и а ратолуол /моно/ сульфокислота, мезитилен/моно/сульфокислота и нафталин/моно/сульфокислота. С другой стороны, примеры присоединенных солей оснований включают (а) соли щелочных металлов таких, как натрий и калий, (в) соли с щелочно-земельными металлами такими, как кальций и магний. (с) соли аммония, (d) соли с основаниями. содержащими азот, таким, как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, циклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-P-фенэтиламин, 1-эфенамин и N.N -дибензилэтилендиамин, Соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, могут находиться не только в несольватированных формах, но также в гидратированных или сольватированных формах. Поэтому изобретение включает соединения формулы (1) в любых кристаллических формах, и их гидратированные и сольватированные продукты.

Кроме того, соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, включают соединения, содержащие асимметричный атом углерода в группе заместителя в позиции 7, Они могут существовать в виде оптически активных материалов, Такие оптически активные материалы также содержатся в области. охватываемой настоящим изобретением.

1836367

Р еакционная схема tI) во

2 Р «Сн 0112 Х 2 О соо !

13 I 1 1а 2 X„ Х2 Y Х,СН (А)

ЦИКЯИЗЯИИЯ I 1 ООЯ11

Х 1ИаИВИЗ, СООН х

>YN (O) * -H, " A Z H

COOR1G "Н "" " COOH (N Z у ц (И p, (G) А. 4 >-ин

Соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, включают также соединения, содержащие два асимметричных атома углерода в группе заместителя в позиции 7. Они могут существовать как различные стереоизомеры /цис-форма, транс-форма). Эти стереоизомеры также включаются в соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения.

Каждое соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения, в которых Rz, Х, Y и А имеют тот же смысл, который был определен выше, Х1 и Х2 каж- дый отдельно представляет атом галогена, Я1ц,обозначает низшую алкильную группу, R>q представляет низшую алкоксильную группу или группу.

„.-111 ь- -.„, 15 в которой 814 и Й1э каждый отдельно представляет низшую алкильную rpynny, Й12 и

Я1з каждый отдельно представляет низшую алкильную группу, à 21 является любой одной из групп, определенных выше для 2> за исключением атомов галогена, Соединение (С) может быть получено в результате взаимодействия сложного эфира ортомуравьиной кислоты такого, как атил ортоформиат или метил ортоформиат с соединением (А) в уксусном ангидриде, и последующего взаимодействия, полученного в результате продукта с соединением может быть получено по способу, пригодному для определенных типов его групп заместителей. Предпочтительные процедуры получения приведены ниже: (Процедура 1)

Соединения формулы (1), в которой R1водород или низшая алкильная группа, могут быть получены, например, при помощи серии стадий, представленнь1х следующей реакционной схемой (1);

Реакцию между соединением (А) и сложным эфиром ортомуравьиной кислоты осуществляют в общем случае при температуре 025 160 С, в предпочтительном варианте при

50-150 С, Время реакции в общем случае составляет от 10 минут до 48 часов, в предпочтительном варианте 1-10 часов, Сложный эфир ортомуравьиной кислоты можно

30 использовать в по крайней мере равномолярном количестве, особенно в молярном количестве, которое от 1 до примерно 10 раз превышает количество соединения (А). По35 следующую реакцию с А NHz осуществляют в подходящем растворителе. Здесь можно использовать любой растворитель, лишь бы он не влиял на реакцию. Примера40 ми таких растворителей являются ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир, тетрдгидрофу ран, диоксан, моноглим и диглим; алифати45 ческие углеводороды, такие, как пентан, гексан,, гептан и лигроин: галогенизиро19

1836367

10

A Sz

15 ванные углеводороды, такие, как метилен хлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; диполярный апротонный растворитель такой, как диметилформамид, диметилсульфоокись; и спирты такие, как метанол, этанол и пропанол. Реакцию осуществляют в общем случае при температуре 0-150 С, в предпочтительном варианте

0-100 С, Время реакции в общем случае изменяется от 10 минут до 48 часов. Соединение можно использовать в по крайней мере равномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве, в 1-2 раза превышающем количество соединения (А).

В качестве альтернативы, соединение (С) может быть получено в результате реакции соединения (а) с ацеталем таким, как

N,N-диметилформамид диметил ацеталь или N,N-диметилформамид диэтил ацеталь с последующей реакцией с соединением

А . -NH2.

Для реакции с ацеталем можно использовать любой растворитель, лишь бы он был инертным относительно реакции. В качестве примера можно привести растворители, упомянутые выше. Эту реакцию в общем случае осуществляют при температуре от 0 до 150 С, в предпочтительном варианте при комнатной температуре 100"С. Время реакции в общем случае изменяется в области от

10 минут до 48 часов, время 1-10 часов используют в предпочтительном варианте, Реакцию циклизации соединения (С) осуществляют в подходящем растворителе в присутствии щелочного соединения. Для этой реакции можно использовать любой растворитель, лишь бы он был инертным относительно реакции. Примеры таких рас.творителей включают ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан и моноглим; галогенизированные углеводороды такие, как метилен хлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; спирты такие, как метанол, этанол, пропанол и бутанол; и диполярные ароматические растворители такие, как диметилформамид и диметилсульфоокись, Примерами используемых щелочных соединений являются щелочные металлы такие, как металлические натрий и металлический калий, гидриды металлов такие, как гидрид натрия и гидрид кальция; неорганические основания такие.

55 как гидрат окиси натрия. гидрат окиси калия и карбонат натрия; алкоголяты такие, как метилат натрия, зтилат натрия и т-бутилат калия; фториды металлов такие, как фторид натрия и фторид калия; и органические основания такие, как триэтиламин и 1,8-диазабицикло (5,4.0) ундецен (ДБУ). Реакционная температура этой реакции в общем случае изменяется от 0 до 200 С, в предпочтительном варианте при комнатной температуре

180 С. Реакция в общем случае завершается в течение от 5 минут до 24 часов, Щелочное соединение может быть использовано в количестве, по крайней мере равномолярном, в предпочтительном варианте в молярном количестве, превышающем в 1-2 раза количество соединения (С), Гидролиз каждого из соединений (D) и (F) может быть осуществлен при реакционных условиях, которые используют в общих реакциях гидролиза. Например, гидролиз может быть осуществлен в присутствии основного соединения такого, как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат натрия или карбонат калия, минеральной кислоты такой, как хлористоводородная кислота, серная кислота или бромистоводородная кислота или органической кислоты такой, как пара-толуол/моно/сульфокислота, и в растворителе. например, воде, спир-. те таком, как метанол, этанол или пропанол, простом эфире таком, как тетрагидрофуран или диоксан, кетоне таком, как ацетон или метил этил кетон, или уксусной кислоте, или их смесях. Эту реакцию осуществляют в общем случае при температуре в области от комнатной до 180 С, в предпочтительном варианте от комнатной температуры до

140 С. Время реакции в общем случае изменяется от 1 часа до 24 часов, Соединения (G) и (F) могут быть получены в результате взаимодействия Z — Н с соединениями (Е) и (D). соответственно, Эти реакции осуществляют при комнатной температуре — 160 С в растворителе, который не оказывает влияния на реакции, например, ароматическом углеводороде таком, как бензол, толуол или ксилол, спирте таком, как метанол или этанол, простом эфире таком, как тетрагидрофуран, диоксан или моноглим, галогенизированном углеводороде таком, как метилен хлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, диполя рном апротонном раство