Способ получения 6-бензоата или 6-ацетата 6 @ ,4,1 @ - трихлорсахарозы

Способ получения 6-бензоата или 6-ацетата 6 @ ,4,1 @ - трихлорсахарозы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование изобретения: как промежуточный продукт для синтеза сукралозы. Сущность изобретения: продукт - 6-бенэоат 6,4,1 -трихлорсахароза, выход 60%. Реагент 1: 6-бензоэт сахарозы. Реагент 2: фосген, PCIs, хлорид фосгениминия, хлористый оксалил. Условия реакции: в среде диметилформамида при как минимум семи молярных эквивалентах реагента 2 с. выдерживанием при температуре не более 85°С до получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы и далее при температуре не более 125°С с последующей обработкой щелочью и экстракцией трет-бутиловым эфиром или этилацетатом. 6 ил., 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 Н 5/02, 13/08

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОЫ ЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (56) Патент США М 4380416, кл. С 07 Н 5/02, 1983. (21) 4830726/04 (22) 17.07,90 (46) 23,08,93. Бюл. !Ф 31 (31) 382147 (32) 18.07.89 (33) US (71) Норамко, ИНК (US) (72) Роберт Е,Волкап, Джун Л.Нейви (US) и

Николас М.Вермон (6В) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-БЕНЗОАТА

ИЛИ 6-АЦЕТАТА 6,4,1 -ТРИХЛОРСАХАРОЗЫ

Изобретение относится к усовершенствованному способу хлорирования сложных 6-эфиров сахарозы с получением селективно хлорированных продуктов, конкретно, 6-бензоата или 6-ацетата 6,4,1 трихлорсахарозы, Целью изобретения является повыше= ние выхода и упрощение процесса получения 6,4,1 -трихлорсахарозы, Целевой продукт может быть очищен и выделен с хорошими выходами посредством сочетания методик экстракции и кристаллизации. Очищенные, выделенные

6-сложные эфиры сукралозы, полученные с помощью усовершенствованного способа этого изобретения. пригодны для непосредственного превращения в непитательный

„„5U„„ 1836377 АЗ (57) Использование изобретения: как промежуточный продукт для синтеза сукралозы. Сущность изобретения: продукт—

6-бенэоат 6,4,1 -трихлорсахароза, выход

60 . Реагент 1: 6-бензоат сахарозы. Реагент 2: фосген, РС!Б, хлорид фосгениминия, РОС!з или хлористый оксалил. Условия реакции: в вреде диметилформамида при как минимум семИ молярных эквивалентах реагента 2 с, выдерживанием при температуре не более 85ОС до получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы и далее при температуре не более 125 С с последующей обработкой щелочью и экстракцией трет-бутиловым эфиром или этилацетатом. 6 ил., 6 табл. сукралозный подсластитель посредством

Q9 гидролиза сложного эфира, катализируемого основанием.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения 6-бензоата 4 или 6-ацетата 6,4,1 -трихлорсахарозы путем добавления как минимум, семи мольных эквивалентов РС!5, хлорида фосгенилиминия, РОС!з или хлорида оксалила к реакционной смеси, содержащей 6-бензоат сахарозы.и диметилформамид, выдерживаняя при температуре не более 85" С в течение времени, достаточном для получения смеси хлорированных 6-эфиров саха розы, состоящей из 6-эфира монохлорсл .арозы, 6-эфира 4;6 -дихлорсахарозы и 6 эФира

1,6 -дихлорсахарозы, дальнейшего вчдер1836377

15

30

35 ао

55 живания при температуре не более 125 С в течение времени, достаточном для получения хлорированного продукта, состоящего главным образом, из целевого продукта, с последующей обработкой щелочью и экстракцией органическим растворителем, который является растворителем для целевого продукта, но не является растворителем для

6-эфиров моно- и дихлорсахарозы, На фиг.1 показана структурная формула сахарозы; на фиг.2 — типичная последовательность реакций, которые происходят в способе хлорирования этого изобретения, на фиг,3 — структурная формула 6-сложного . эфира сахарозы; на фиг.4 и 5 — графики концентраций индивидуальных компонентов реакционной смеси в примере 10 в зависимости от времени реакции; на фиг.б— график концентрации индивидуальных компонентов реакционной смеси в примере II a зависимости от времени; на фиг,7 — график зависимости молярного выхода (в $) сукралоза-6-бензоата от времени реакции для реакционной смеси примера II.

Реакция хлорирования, которая происходит в способе этого изобретения, иллюстрируется схемой реакций, показанной на рис,2, на котором структура 1 представляет собой N, N-ди метил фарма мид (ДМ Ф)

COC4 — это фосген, С02 зто диоксид углерода, структура 2 является иллюстрацией соли типа Вильсмайера или соли хлорформиминий хлорида, в этом случае N,N-диметилхлорформиминий — хлорида (соль, известная, как реактив Арнольдса), которая генерируется в присутствии субстрата — сложного

6-эфира сахарозы — посредством взаимодействия хлорангидрида кислоты (фосген) с

N-формил-третичным амидом (ДМФ), RCHzOH представляет собой реакционный субстрат, содержащий гидроксильную группу (в данном случае — сложный 6-эфир сахарозы, который представлен структурной формулой, показанной на фиг.3, в которой

Ас представляет собой ацильную группу, такую, как бензоил или ацетил (HCI — это хлористый водород, который присутствует в реакционной смеси в виде комплекса с

ДМФ, структура 3 представляет собой долгоживущее промежуточное соединение, которое наряду с HCI, образуется в результате взаимодействия соли типа Вил ьсмайера 2 с реакционным субстратом, содержащим гидроксильные группы, структура 4 представляет собой реакционный продукт, содержащий атом хлора. Суммируя реакции, которые происходят в этом способе, который проиллюстрирован реагентами, показанными на рис.2, сначала фосген реагирует с ДМФ с образованием хлористого

N,N-диметилхлорфориминия 2 с выделением диоксида углерода, 2 взаимодействует с гидроксилсодержащим соединением с образованием промежуточного соединения—

О- алкилформиминий хлорида, показанного как 3, с выделением HCI (который образует комплекс с ДМФ). Когда 3 нагревают до соответствующей температуры (которая зависит от реакционной способности конкретного промежуточного соединения 3, например, относительная реакционная способность положений составляет б < 4 < 1 <

<4 < другие (положение — 6 блокировано) происходит замещено, при котором 3 образует хлорид 4, наряду с генеренацией ДМФ, Эта последовательность реакций известна.

Главные закономерности, которые вскрыли авторы изобретения, это следующие:

1) относительная кинетика взаимодейСтвия хлорирующего агента, такого, как фосген, с третичным амидам, таким, как ДМФ, в ходе реакции хлорирующего агента со сложным 6-эфиром сахарозы настолько сильно благоприятствует взаимодействию с . третичным амидом, что возможно генерирование хлорформиминий хлоридйого реагента в реакционной смеси, которая также содержит сложный 6-эфир сахарозы, посредством добавления фосгена к растворам

6 сложных эфиров сахарозы в третичном амиде в регулируемых условиях, в результате чего последовательно генерируется

Непосредственно промежуточное соединение 3, 2) посредством повышения внутренней температуры, полученной таким образом реакционной смеси 6-сложноэфирное промежуточное соединение сахарозы с защищенными гидроксилами 3 может быть последовательно превращено первоначально в моно- и ди- и трихлорированные 6сложные эфиры сахарозы. Этот подход последовательного хлорирования обеспечивает значительные усовершенствования по чистоте продукта и его выходу путем придания дополнительной стабильности сложному 6-эфиру сахарозы, когда вводятся последовательно замещающие атомы хлора;

3) закомплексованный 6-сложный эфир сукралозы, образующийся выше на стадии

2) может быть выделен путем гидролиза в водно-щелочной среде в условиях тщательного контроля рН и температуры, причем, образовавшийся сырой гидролизат может быть стабилизирован посредством установления значения рН вблизи нейтрального, 4} сложный 6-эфир сукрапозы может экстрагироваться из неочищенного водного

18363 (г гидролизата в подходящем органическом растворителе, не смешивающемся c Водой, и кристаллизоваться из органического растворителя, смеси органических растворителей или смеси органический растворитель-вода. Смесь органический растворитель-вода может быть либо гомогенной, либо двухфазной, последний случай фактически представляет собой экстрактивную кристаллизацию, 5) твердый сложный 6-эфир сукралозы, в частности, сукралоза б-бензоат, выделенный, как описано выше, может бить превращен непосредственно в сукралозу посредством сукра щелочного гидролиза сложноэфирной группы.

Так как сложные 6-эфиры сахарсзы, такие, как сахароза-6-бензоат и сахар оза

6-ацетат имеют семь свободных гидроксильных групп, то по меньшей мере, семь молярных эквивалентов хлорангидрида кислоты используются при превращении, для того, чтобы преобразовать каждый гидроксил (т,е. чтобы образовалось промежуточное вещество, показанное как 3 на рис.2) даже если только при наиболее реакционно способных гидроксильных группы (положения 4. 1 и 6 ) окончательно подвергаются перегруппировке с образованием хлорида 4 (при нейтрализации реакционной смеси интермедиат 3 разлагается с регенерацией исходной гидроксильной группы, если она не подвергалась перегруппировке с образованием 4).

Кроме сахароза-6-бензоата, в этом изобретении могут применяться другие 6-сложные эфиры сахарозы, включая например, сахароза-6-алканоаты, такие, как сахароза6-ацетат и т.п. Цель 6-сложноэфирной группы просто состоит в том, что просто экранирует гидроксильную группу в положении 6 молекулы сахарозы от реакции хло- рирования, в соответствии с этим любая сложноэфирная группа, которая стабильна в условиях реакции хлорирования и которая может быть удалена посредством гидролиза в условиях, которые не воздействуют на оставшуюся часть трихлорированной сахарозы, может применяться.

Некоторые другие хлорангидриды кислот, кроме фосгена, как известно, образующие соли хлористого хлорформиминия при взаимодействии с третичными амидами, могут применяться в качестве источника хлора в способе настоящего изобретения. Эти трихлорангидриды кислот включают оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, хпористый тионил, хлористый оксадил, хлористый метансульфонил и т.п.

Использование третичного амида в качестве реакционного растворителя, а также субстрата для образования хлоридной соли хлорформиминия я вляе гся предпочтитель5 ным методом при практическом осуществлении изобретения, Однако, инертные разбавителя, такие, как толуол, о--.ксилол, 1,1,2-трихлорэтан, 1,2-диметоксиэтан, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля) и

10 т,п. могут применяться в количестве примерно до 80 об. (или больше) от жидкой фазы реакционной среды, в дополнение к третичному.амиду. Полезными сорастворителят являются те, которые химически

15 инертны, а также обладают достаточной растворяющей способностью, чтобы обеспечить практическую гомогенность реакционной смеси на стадии монохлорирования, Сорастворители с температурами кипения

20 существенно пониженными, чем температура реакции, необходимая на стадии трихлорирования, могут применяться в системах под давлением.

Диметилформамид является предпоч25 тительным третичным амидам при практическом осуществлении изобретения с точек зрения химической функциональности и экономических факторов. В этом способе могут применяться другие третичные ами30 ды, которые обладают формильными группами, такие, как И-формилпиперидин, N-формилморфолин, N,N-диэтилформамид и т.п.

Ниже изложено обобщенное описание

35 предпочтительного способа осуществления процесса этого изобретения, с использованием в качестве хлорангидрида кислотыфосгена и сахароза-6-бензоата в качестве примера 6-сложного эфира сахарозы, 40 Сахароза-6-бензоат растворяют в 2,5-5 объемах диметилформамида и охлаждают до примерно О С или ниже (отметим, что в этом описании "объемы растворителя" определены в литрах растворителя на 1 кг са45 хароза-6-бензоата, и все температуры указаны как температуры внутри реакционной смеси). Затем при эффективном перемешивании быстро добавляют 50-75 вес. раствор фосгена (7,5-11 малярных эквива50 лентовотнасительносахароза-6-бензоата) в топуоле. Альтернативйо, чистый фосген мо.жет добавляться непосредственно без толуала. Добавление фосгена является сильно экзотермичным процессом (из-за образова55 ния хлорида N,N-диметилхлорформиминия и взаимодействия этой соли с гидроксильными группами сахароза-6-бензоата с образованием промежуточного соединения, обозначенного, как 3 на рис.2) и требуется непрерывное охлаждение, поскольку дости1836377 жение температур, более высоких, чем примерно 60-70 С в ходе добавления может вредно влиять на протекание реакции. В ходе добавления фосгена в реакционной среде образуется легко перемешиваемое твердое вещество. Эта ситуация (т.е, при которой хлоридная соль хлорформиминия образуется в присутствии сахароза-6-сложного эфира, растворенного в той же реакционной смеси) резко отличается от ситуации, которая возникает, когда хлоридная соль хорформиминия, образовавшаяся из фосгена и диметилформамида, готовится и отсутствии сахароза-6-сложного эфира, в этом последнем случае образуются большие количества твердых веществ; которые обуславливают затруднения перемешиванию и переносу тепла, Затем реакционную температуру повышают в течение подходящего периода времени до порогового значения, достаточного для осуществления значительного монохлорирования сахароза-6-сложного эфира, что подтверждается полным растворением всех твердых частиц в реакционной колбе. Это происходит при температурах, которые находятся в интервале примерно от 50 до

70 С, но обычно примерно от 60 до 65 С.

При этих температурах реакционная среда становится гомогенной, . причем, монохлорированные производные сахароза-6-бензоата могут быть обнаружены методом тон кослойной хроматографии (TCX) на силикагеле (проявитель — смесь хлороформ-метанол-уксусная кислота = 4Я:0,85:0,15") обработанной пробы реакционной смеси.

Реакционную смесь можно выдерживать при этой температуре по меньшей мере, в течение 1 ч, при этом образование ди- и высших продуктов хлорирования не происходит (или в небольшой степени). Предпочтительно температура реакционной сМеси повышается далее сразу после достижения гомогенности смеси, Реакционную смесь быстро нагревают до температуры, которая достаточна для полного монохлорирования и осуществления частичного дихлорирования сахароза-6-сложного эфира. На этой стадии температуры обычно находятся в интервале от 75 до 100 С и предпочтительно примерно от 80 до 85 С. При этой температуре не образуются продукты три-(и выше) хлорирования (или в небольшой степени) и спустя примерно 1 ч образуется смесь в основном монохлорирова н н ых сахароза-6-сложных эфиров плюс некоторое количество дихлорированных сахароза-6-бензоата обнаружива:отся методом ТСХ íà силикагеле (в той же системе растворителей, которая описана

25 ратуре в течение времени, которое достаточно для максимального образования трихлорированных продуктов, например, примерно 1-6.ч и предпочтительно 2-4 ч. В течение этого времени образование сукралоза-6-бензоата прослеживается анализом

ТСХ на силикагеле (с описанной выше системой растворителей).

Режим повышения температуры для описанных выше реакций обычно осуществ35, ляется в течение периода времени, который изменяется примерно от 5 мин до 5 ч до стабилизации примерно при 110 -125 С.

Использование более длительных периодов повышения температуры не оказывает

40 вредного воздействия на ход реакции, но не представляет хара ктерн ых и ре имуществ.

Предпочтительно, что градиент температуры осуществляется в течение 20-30 мин, что достаточно для превращения всего 6-сложного эфира сахарозы в смесь моно- и дихлорированных 6-сложных эфиров сахарозы, до того, как он будет подвергнут более жестким температурным условиям трихлорирования.

Альтернативно, может использоваться диск50

55 ретное приращение стадий нагревания для осуществления последовательных стадий хлорирования, однако, это не придает здесь никаких конкретных преимуществ по сравнению с более крутым градиентом температуры.

Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 0-40 С и быстро обрабатывают примерно 1-1,5 молярными эквивалентами (относительно хлорангидрида кислоты.фосгена в этой иллюстративной методике) хлорного водного раствора гидроксида щеранее) они образуются в течение укаэанного периода. Выдерживание реакционной смеси при этой температуре, в течение более длительных периодов времени приведет к

5 более высокой степени превращения монохлорированных 6-сложных эфиров сахароэы в дихлорированные 6-сложные эфиры сахарозы, причем, продукты трихлорирования либо отсутствуют, либо их немного, что на10 блюдается анализом ТСХ на силикагеле. В предпочтительных. аспектах изобретения, температуру повышают быстро, после первоначального достижения температуры 80. 85ОС до температуры, достаточной для

15 полного превращения монохлорирован н ых

6-сложных эфиров сахарозы в дихлорированные 6-сложные эфиры сахарозы, трихлорированные и в небольшой степени (или отсутствуют) в тетра- и высшие хлорирован20 ные6-сложые эфиры сахарозы. Обычно температуры на этой стадии находятся в интервале примерно от 100 С до 130 С и предпочтительно от 110 до 125 С, Реакционную смесь выдерживают при этой темпе1836377

10 лочного металла. такого, как гидроксид натрия или калия, или водной суспензией оксида или гидроксида щелочно-земельного металла, такого, как оксид кальция или гидроксид кальция. Эта нейтрализация является сильно экзотермичной. Так как черезмерно высокие температуры могут вызвать побочные реакции (например, образование англдро-производной, дебензоилирование и др.) приводящие к потере сукралоза-б-бензоата, в течение этой операции температуру поддерживают примерно ниже 80 С. Для оптимального выхода окончательное значение рН реакционной смеси предпочтительно находится внутри интервала примерно от 8,5 до 11 предпочтительно примерно от 9 до 10. Тщательный контроль рН среды требуется для минимизации возможности конкурентной реакции деацилирования сукралоза-6-сложного эфира.

Неочищенные продукты реакции хлорирования также могут быть закалены посредством добавления теплого (70-110ОС) раствора диметилформамида к примерно 11,5 малярным эквивалентам (относительно хлорангидрида кислоты) холодной водной щелочи, такой, как гидроксид натрия или калия, или холодной водной суспензии оксида или гидроксида щелочно-земельного металла, такого, как оксид или гидроксид кал ьци я, и ри интенсивном перемешивании.

Как в описанном выше методе нейтрализации, контроль рН и температуры смеси являются предпочтительными, для того, чтобы избежать снижения выхода, происходящего из-за образования ангидросахарав, протекания дебензоилирования и др.

Реакция хлорирования также может быть прервана с помощью концентрированного водного или спиртового аммиака, с использованием любого способа добавления.

Однако, этот метод менее-предпочтителен из-за экономических недостатков, присущих выбросу аммиак-содержащих стоков.

Вслед за обработкой щелочью, водную смесь неочищенного продукта нейтрализуют примерно до значения рН 6-8, например, с помощью уксусной кислоты или разбавленной минеральной кислоты, затем приводят в непосредственный контакт с органическим растворителем, способным экстрагировать сукралаза-6-бензоат из смеси, но который имеет меньшее средство для экстракции недохлорированных углеводных производных в водной фазе,.Не смешивающиеся с водой органические растворители, пригодные для этой цели, включают простые эфиры, такие, как метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ): сложные эфиры, такие, как этилацетат, кетоны, 20

«5

35

45 так как примеси предпочтительно экстрагируются либо в водную, либо в фазу органи50

5

15 такие, как 2-бутанон, хлорированные углеводороды, такие, как хлористый метилен, смеси укаэанных выше растворителей с углеводородами, таким, как толуол и т.п. причем, этилацетат является предпочтительным растворителем по причина экстракционной эффективности. а МТБЭ является предпочтительным растворителем вследсгвие его селективности и экономических соображений. Операция экстракции обычно проводится несколько раз, типично между

2 и 6 разами и предпочтительна 3-4 раза, причем, органические экстракты объединяют и промывают водой, чтобы удалить диметилформамид и небольшие количества примесей недохлорированного сахароза-6-бензоата. Альтернативна, зкстракция может проводиться непрерывным методом с использованием стандартного, промышленно доступного оборудования для непрерывной экстракции.

На этой стадии объединенные органические экстракты могут быть обработаны активированным углеродом, чтобы удалить смолистые примеси, с последующей фильтрацией. Для экстрактов, в которых продукт — сукралаза-6-сложный эфир обладает ограниченной растворимостью, Фильтрат может быть выпарен при пониженном давлении при температуре примерно ат 30 да 80 С с целью концентрирования, приемлемаго для непосредственной кристаллизации. В случае определенных экстрактов, в частности, экстрактов МТБЭ, выгодно упаривать объем,.-как описано выше, и затем добавлять воду для достижения отношения вода: МТБЭ примерно от 4:1 да 1:2 и предпочтительно ат 3:1 до 1:1, в сочетании с интенсивным перемешиванием образовавшейся Двухфазной смеси. Твердый сукралоза-6-сложный эфир и, конкретно, сукралоза-б-бензоат, быстро кристаллизуются из такой смеси, что представляет фактически экстрактивную кристаллизацию, ческого растворителя, Суммарный объем растворителей(т.е. МТБЭ и воды вместе составляет) примерно от 2,5 до 10 объемов относительно теоретического количества присутствующего сукралоза-6-сложного эфира, что применяется HB этой стадии процесса, причем, предпочтительны объемные соотношения примерно от пяти до 7,5, Альтернативно, для экстрактов, в которых продукт — сукралоза-6-бензаат обладает высокой растворимостью (например, галогенированные углеводороды. сложные эфиры, кетаны) экстракты выпариваются при пониженных давлениях и температурах

1836377

12 примерно от 30 до 80 с, чтобы получить сырой сироп сукралоэа-6-сложного эфира, который непосредственно обрабатывают соответствующим органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органический растворитель /вода в описанных выше пропорциях, чтобы осуществить кристаллизацию. Подходящие растворители кристаллизации включают спирты, углеводороды, простые и сложные эфиры, кетоны и их сочетания друг с другом или с водой.

Окончательно сукралоза-6-бензоат может кристаллизоваться непосредственно из экстракционных растворителей, в которых он имеет заметную растворимость (например, в галоидированных углеводородах и т,п.) после концентрирования экстрактов до объема, в котором превышен уровень насыщенной растворимости продукта. Обычно это приводит к пониженной степени выделения сложных 6-эфиров сукралозы и поэтому не является предпочтительным.

После кристаллизации сукралоза-6-бензоата суспензии продукта обычно дают охладиться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании, причем, твердый продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством подходящего растворителя, такого, как метил-трет-бутиловый эфир, и сушат в вакууме при осторожном нагревании, Молярные выходы твердого сукралоза-6-бенэоата, в расчете на сукралоза-6-бензоат и скорректированные на степень чистоты обычно получаются на уровне от 45 до 65 при использовании описанных выше методов переработки, Высушенный продукт обычно содержит 8590 сукрэлоза-б-бензоата, 2-15 двух дихлорированных производных сукралоза6-бензоатэ и 2-3 тетрахлорированных производных (анализ методом ЖХВД). Дополнительное количество 3-6 мол. сукралоэа-6-бензоата обычно содержится в маточных жидкостях.

Образовавшиеся очищенные сукралоза-б-сложные эфиры и в частности, сукралоза-б-бензоат, непосредственно пригодны для прекращения в промышленно ценный, непитэтельный подсластитель — сукралоэу.

Необязательно, твердые сукралоза-6-сложные эфиры могут быть дополнительно очищены посредством перекристаллизации из соответствующего растворителя или смеси растворителей (например, метанола или водного метанола). Способ превращения сукрэлоза-6-бензоатэ в сукрэлозу включает следующие стадии: э) щелочной гидролиз в растворителе— низшем элкэноле, предпочтительно метаноле, под действием каталитического количества гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида калия, примерно при температуре от 25 до 40 С в течение достаточного времени примерно от 5 до 60 мин. б) Нейтрализация реакционной смеси из а) путем добавления соответствующего количества любой протонной кислоты, или посредством обработки реакционной смеси со стадии а) с протонной кислотной формой ионо-обменной смолы. в) Удаление низшего алкэнольного растворителя, использованного на укаэанных выше стадиях путем выпаривания и затем растворение неочищенного продукта в воде.

r} Очистка сырой сукралозы от примесей, присутствующих в водном растворе

20 стадии a) (например, алкилбензоат и др,) путем экстракции соответствующим не смешивающимся с водой органическим растворителем, в котором растворимы примеси, но в котором нерастворима сукралоза. Альтер25 нативно, алкилбензоат может быть удален посредством азеотропной кодистилляции с частью воды, использованной для получения раствора на стадии в).. д) Необязательно, водный раствор

30 очищенной сукралоэы, образовавшийся нэ стадии г) может быть обработан эктивированным углеродом, для того, чтобы удалить окрашенные примеси, при температуре примерно от 25 до 50 С в течение примерно

35 15-60 мин, e) Выделение очищенной сукралозы со стадии r) или необязательно со стадии д) посредством частичного выпаривания воды, охлаждения И фильтрации полученного та40 ким образом кристаллического продукта, Образовавшийся маточный раствор пригоден для рециркуляции на другую кристаллизацию, в результате которой получается дополнительное количество продукта.

45 Пример 1. Хлорирование сахароза-6бензоэта фосгеном в масштабе 100 г, . В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 3000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 102

98,10 сахароза-6-бензоата (100 г 224 ммоль) и 500 мл диметилформэмида. Эту смесь перемешивают под аргоном, пока она не станет гомогенной и затем охлаждают до

-330С в бане с сухим льдом и ацетонитрилом. Этот раствор быстро обрэбэтывают тремя порциями фосгена (общее количество

244 г, 2,46 моль) и в 65 мл толуолэ. В ходе добавления фосгена температура реэкцион1836377

20

55 ной смеси повышается от -33 С до +16"С при наличии охлаждающей бани.

Реакционную смесь, которая содержит легко суспендируемые твердые вещества, нагревают в течение периода примерно 20 мин до 650С и при этой температуре смесь становится прозрачной и золотисто-желтого цвета. Этот раствор нагревают в течение

25 мин до 85 С, и образовавшийся раствор винно-красного цвета выдерживают. при этой температуре 60 мин. Смесь затем нагревают в течение 20 мин до 115 С и выдерживают при этой температуре втечение

4,5 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до 10 С и обрабатывают за один прием 620 миллилитрами охлажденного льдом 4 н раствора гидроксида натрия (2,48 моль) при интенсивном перемешивании. После завершения добавления температура реакционной смеси стала 50 С, и окончательное значение рН около 9. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 мин, и затем нейтрализуют примерно до рН 7добавлением около 4 мл ледяной уксусной кислоты.

Смесь. неочищенного продукта обрабатывают 750 мл этилацетата и осторожно. перемешивают в течение нескольких минут, Разделяют слои и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (6 раз по

600 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (1 разх1000 мл) и затем обрабатывают 20 г активированного угля при температуре 50 С примерно 5 мин.

Эту суспензию фильтруют через Целит и остаток на фильтре промывают дополнительно небольшим количеством этилацетата.

Образовавшийся прозрачный фильтрат желтого цвета выпаривают до состояния сиропа под вакуумом водоструйного насоса. 40

Полученный сироп обрабатывают 500 мл воды и 250 мл метил-трет-бутилового эфира при тщательном перемешивании при 50 С.

Двухфазная смесь растворяет этот сироп, и спустя примерно 5 мин быстро выпадает кристаллический сукралоза-6-бензоат. Продукт фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (2 раза по 150 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,5 мм рт.ст. 500С

16 ч), чтобы получить 76,3 r бесцветного твердого вещества. Анализ методом жидкостной хроматографии высокого давления показал, что это твердое вещество содержит

86,8 мас. g сук ралоза-6-бенэоата (66,3 г 132 ммоль) выход 58,9 .

Образцы сукралоза-6-бенэоата были проанализированы методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

Компоненты образца были разделены на рвверсно-фазной октадецилсилановой колонке с использованием линейного 50-минутного градиента от смеси 24% метанола — 76 )

0,01 молярного буфера дикалийгидрофосфата (рН 7,5) до смеси 69,5$ метанола—

30,5 буфера. Детектирование осуществляли по поглощению ультрафиолета при 254 нм.

Образцы анализировали при сопостьвлении со стандартным образцом сукралоза6-бензоата наивысшей доступной чистоты, для того, чтобы оценить состав смеси в мас. . Хроматографическая чистота также была рассчитана из общего профиля хроматографического пика.

Пример 2. Воспроизводимость хлорирования сахароза-6-бензоата фосгеном.

Описанная выше экспериментальная . методика была использована для превращения трех дополнительных загрузок (по 100 г) сахароза-6-бензоата в сукралоза-б-бензоат, Четыре препарата обеспечили суммарно (с поправкой на чистоту) 261,6 г кристаллического сукралоза-6-бензоата со средним выходом 58,2 от теоретического.

Соответствующие данные объединены в табл.1. Третий эксперимент в табл.1 соответствует примеру 1. Четвертый пример в таблице относится к эксперименту, осуществленному точно так же, как в примере 1, за исключением того, что фосген был добавлен в реакционный раствор сахароза-6-бензоата в диметилформамиде как чистая жидкость, без использования толуольного

1 разбавителя. (1) Все опыты проводились со 100 г (с поправкой на чистоту) сахароза-б-бензоата, 1

500.мл диметилформамида и 11,0 мол-экв. фосгена, по сути так, как описано в предше- ствующем примере. (2) Времена реакции, включая периоды нагревания между желаемыми температурами реакции. (3) Вес высушенного твердого продукта в граммах. (4) Весовой процент содержания сукралоза-6-бензоата в сухом твердом веществе по данным ЖХВД. (5) Вес сукралоза-6-бензоатэ в граммах:. (6) Весовой $ дихлор- и тетрэхлорсахароза-6-бензоатных примесей в выделенном продукте, структура приписана только по данным ЖХВД. Отметим, что суммарное содержание превышает 100% в последних двух случаях. Метод анализа для сукралоза6-бензоата имеет точность + 27; от указанной величины, причем, ситуация менее определенная для других хлорировэнных производных, так как надежные сравнительные стандарты были недоступ; .

1836377

Пример 3. Материальный баланс хлорирования сахароза-6-бензоата фосгеHGM, Анализ методом ЖХВД отпаренных маточных растворов, полученных после первоначальной кристаллизации сукралоза-6-бензоата в эксперименте 1 примера 2 показал, что кристаллизация с помощью метил-трет-бутилового эфира является весьма эффективной. Только 6,8% от общего количества экстрагируемого сукралоза-6-бензоата остаются в маточных растворах. Анализ кристаллического твердого вещества и маточных растворов, в предположении отсутствия Существенных различий малярной поглощающей способности для различных хлорированных производных дал по расчету

85,6% от общего материального баланса.

При этой обработке не учитывались материалы, которые могут привести к потерям бензоатного хромофора (например, сукралозы в результате гидролиза), или сильно растворимые в воде промежуточные соединения, которые могут определенно быть потеряны в первоначально закаливаемом растворе (например, монохлор- и дихлор-сахароза-6бензоатные производные в ходе хлорирования) (см. табл.2). (1) 3а исключением сукралоза-6-бензоата, структурные отнесения были приписаны по данным анализа ЖХВД.

Пример 4. Спектральные отнесения

ЯМР (на ядрах водорода и углерода) для сукралоза-б-бензоата.

Образец сукралоза-6-бензоата был перекристаллизован из метил-трет-бутилового эфира. Очищенный образец (93,6 мас, сукралоза-6-бензоата по данным ЖХВД) (т-ра плавления 106-107 C) был проанализирован методами Н и С ЯМР-спектра;

1 1 скопии. Структурные отнесения для протонного спектра были сделаны с помощью дополнительного сдвига тяжелой воды и данных распаривания протонов, Спектральные отнесения углерода были произведены из соответствующих поляризационных и 2-d экспериментов (см.табл.3).

Пример 5. Хлорирование сахароза6-бензоата оксихлоридом фосфора в масштабе 100 r.

В 4-горлую. круглодонную колбу емкостью 2000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, сверху которого подается аргон, загружают 400 мл диметилформамида и охлаждают до -5 С.

По каплям добавляю; 253 г оксихлорида фосфора (154 мл. 1,65 моль) в течение 20 мин при перемешивйнии и непрерывном охлаждении пад аргоном, и затем добавляют по

Реакционной смеси дают охладиться приблизительно до 100 С и затем выливают зв один прием при интенсивном перемешивании в 1300 мл 4 н раствора гидроксида калия (5,20 моль), содержащего примерно

200 г льда. Темную реакционную смесь помещают в делительную воронку и экстрагируют толуолом (1 раз, 1000 мл) и толуольный экстракт промывают 460 мл воды. Толуольный раствор выливают и объединенные водные фазы экстрагируют этилацетатом (5 раз по 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении и затем сушат в высоком вакууме, чтобы получить 67,7 г светло-коричневого твердого вещества, Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что это твердое вещество содержит 52,9 мас. сукралоза-6бензоата (35,8 г, 71,4 ммоль), выход 31.9%.

Неочищенный продукт обрабатывают

150 мл воды и 100 мо метил-трет-бутилового эфира в течение 15 минут при 50-60ОС и интенсивном перемешивании. Смеси дают слегка охладиться и полученный таким образом кристаллический продукт фильтруют, промывают толуолом (2 раза по 50 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,1 мм рт.ст.

25 С, 18 ч), чтобы получить 44,4 г почти белого твердого вещества, Методом ЖХВД показано, что этот продукт содержит 67,7 мас.% сукралоза-б-бензоата.

Пример 6. Хлорирование сахароза-6бензоат пятихлористым фосфором.

В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, термометром и вводом аргона, загружают 43 мл диметилформамида,. При перемешивании под аргоном к ДМФ добавляют по частям 15,4 г (74,0 ммоля) пятихлокаплям раствор 110 г 91,2% сахароза-6-бензоата (100 г, 224 ммоль) в 183 мл диметилформамида в течение 21 мин при перемешивании и продолжающемся охлаж5 дении под аргоном. Температуре реакционной смеси не дают подниматься выше+8 С в ходе этих двух добавлений.

Гомогенную светло-желтую реакционную смесь нагревают в течение 25 мин до

10 60 С и выдерживают при этой температуре при перемешивании под аргоном в течение

5 мин. Раствор нагревают до 83 С в течение

15 мин и выдерживают при этой температуре 65 мин. Затем температуру реакционной

15. смеси повышают до 115 С в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре 187 минут. В течение этого последнего периода реакционная смесь темнеет, становясь темно-красной и слегка загустевает.

1836377 ристого фосфора. Полученную таким образом теплую суспензию реагента типа Вильсмайера охлаждают примерно до 0 С, фильтруют, и полученное таким образом твердое вещество промывают 25 мл диметилформамида (1 раз) и диэтиловым эфиром (2 раза по 50 мл), Почти бесцветное твердое вещество помещают в 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводом аргона, обратным холодильником и капельной воронкой, вместе с

40 мл диметилформамида. При перемешивании под аргоном при 0-5 С эту смесь по каплям в течение 5 мин реакционную смесь перемешивают 60 мин при комнатной температуре, получая прозрачный золотистый раствор.

Реакционную смесь перемешивают под аргоном и последовательно нагревают 1,5 чпри60 С,16чпри80 Си8чпри100 С, Затем реакционной смеси дают охлади