Способ получения аналогов липида а

Способ получения аналогов липида а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование изобретения: в качестве биологически активных веществ, обладающих иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью. Сущность изобретения: продукт - аналог липида А ф-лы 1 СН0 0 о XX Ь , О 1 где RI - НО; F или -ОР(ОХОН)2; R2 - группа -C(0)CRsR7chr8{CH2)loCH3, где Re или R - Н, или F: RB - Н, НО, или тетрадеканоилокси; Ra - незамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрэдеканоил ф-лы -C(0)chrgCH(ORio)(CH2)io, где Rg - Н или F; Rio - Н; тетрадеканоил/или 2,2-дифтортетрадекэноил, - НО, или - ОР(0)(ОН)2, RS - НО. или F и, как минимум, одна из групп RI и R4 - группа -ОР(ОХОН)2 при условии, что за исключением случая, когда по меньшей мере один из Ri и RsF, либо по меньшей мере один из R2 и Рз - тетрадеканоил, замещенный (i) по меньшей мере F и (И) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей и атомов F НО и тетрадеканоилоксигрупп. либо, по меньшей мере, один из Ra и Ra-тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетрадеканоилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы II RsCH2CHOchrCH(NHR2)CH(OR3)C где одна из групп Ri и R4 - НО, а другая, в случае Ri - защищенная НО или F, или в случае группа -ОР(ОХОН) или защищенную гидроксильную группу, R2 и Нз независимо друг от друга выбраны из групп, обозначенных R2 и Рз и определенных выше групп, обозначенных R2 и Ra, а которых любая реакционноспособная группа является защищенной, и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу; Rs - защищенная НО или F. Реагент 2: Rio - P(0)X(ORio), где группы Rio одинаковы или различны, а каждая из них группа, защищая фосфорную кислоту, х - галоген. Условия реакции: с получением соединения ф-лы 00 со ON СО VI 00 со IV: Rs CH2CHOchriCH(NHR2)CH(OR3)chr4, где одна из групп или обе группы Ri и R4 - группа ф-лы -OP(0)(ORio)2, где Rto - указано выше, и, если только одна из них представляет собой указанную группу, то другая представляет собой, в случае RL защищенную ОН группу или F, или в случае R /iainn

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 Н 5/06

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ гСН2 0 81 5 2 Ъ (21) 4830600/04 (22) 25,06.90 (46) 23.08.93. Бюл. N. 31 (31) 1-321153; 2-37339 (32) 11.12.89; 20.02.90 (ЗЗ) ЛР (71) Санкио Компани Лимитед (JP) (72) Масао Сиозаки, Нобору Исида, Томова

Кобаяси, Тетсуо Хираока, Масами Араи, Юзуру Акаматсу и Масахиро Нисидэима (Ж (56) Имото и др. Tetrahedron Letters, 26 26, 1545, 1985.

Кисо и др. Carbohydrate Research, 162, 127, 1987, Международная заявка N. 84/04525, кл. С 07 6 7/00, 1984, Патент Великобритании Nò 221503, кл, С 07 F 9/09, 1984.

А Carbohydrate Chem.. v/6/4 625-638, 1987.

Carbohydrate Researh, 162, 127-140, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ЛИПИДА А (57) Использование изобретения: в качестве биологически активных веществ, обладающих иммуностимулиоующей и противоопухолевой активностью. Сущность изобретения: продукт — аналог липида А ф-лы 1 где Rt — HO; F или -OP(O)(OH)z; й2 — группа -C(O)CR5R>CHRs(CHz)toCH3, где йв или йт — Н, или Е: йв — Н, НО, или тетрадеканоилокси; йэ — незамещенный

„, Ы „„1836378 А3 тетрадеканоил или замещенный тетрадеканоил ф-лы -С(0)СНй9СН(Ой10)(СН2)10, где

Rg — Н или F; Rip — Н; тетрадеканоил/или

2,2-дифтортетрадеканоил, R4 — НО, илиОР(О)(ОН)2, йБ — НО, или F и, как минимум, одна из групп R> и R4 — группа -OP(O)(OH)z при условии, что за исключением случая, когда по меньшей мере один из R> и RsF, либо по меньшей мере один из Rz и йэ— тетрадеканоил, замещенный (i) по меньшей мере Р и (П) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей и атомов F НО и тетрадеканоилоксигрупп, либо, по меньшей мере, один из Rz и йэ — тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетрадеканоилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы 11 RsCHzCHOCHRCH(NHRz)CH(ORs)C где одна иэ групп R> и R4 - НО, а другая, в случае R< — защищенная HO или F, или в случае R4 группа -ОР(0)(ОН) или защищенную гидроксильную группу, Rz и йэ независимо друг от друга выбраны из групп, аююЬ обозначенных Rz и йэ и определенных выше групп, обозначенных Rz и йэ, а которых лю- (h) бая реакционноспособная группа является 01 защищенной, и иэ групп, защищающих гид- (Д ! роксильную группу или аминогруппу; Rs — 4 защищенная НО или F, Реагент 2: R1o—

Р(О)Х(Ой1о), где группы R1o одинаковы или различны, а каждая иэ них группа, защищая фосфорную кислоту, х — галоген. Условия реакции: с получением соединения ф-лы

IV; йБ CHzCHOCHR>CH(NHRz)CH(ORs)CHR4, где одна из групп или обе группы Ri и й4— группа ф-лы -OP(0)(OR

Изобретение дает возможность полу чац р щ,новых соединений класса моносахарйдов, которые являются аналогами хорошо известного липида А, и, как было найдено, обладают иммуностимулирующей и противоопухолевой активностями. Изобретение относится также к способу получения этих новых соединений, а также способы и композиции для использования их в лечении, профилактике, диагностике и, поддержания пациентов, страдающих от болезней, связанных с иммунной недостаточностью и расстройствами иммунитета, а также для их использования в ингибировании роста опухолей, Самый внешний слой клеточной стенки грамотрицательной бактерии, получаемой из бактерий рода тонкокишечных, например, такой, как Esherichia coll, содержит токсичный компонент (эндотоксин), который не секретируется из бактерии, Этот токсин обладает различными биологическими активностями, вдобавок к его эндотоксическим активностям: например, он является иммуноадьювантом, активирует макрофаги, индуцирует митогенез, вызывает пирогенез и может вызвать некроз опухоли; он также увеличивает продуцирование антител и индуцирует выработку ФНО (фактора некроза опухоли), что играет важную роль в иммунных системах животных, включая человека. Поэтому он представляет собой значительный интерес как возможный предшественник лекарственных средств, которые могут быть ценны для лечения, профилактики, диагностики заболеваний и расстройств, которые имеют причиной недостаточность иммунных систем человека и других животных, или приводят к этой недостаточности, Ранее было найдено, что этот эндотоксин содержит липополисахарид, и что основная часть эндотоксической активности порождается фрагментом, известным в настоящее время как "липид А", Было также найдено, что моносахариды, известные как

"липид X" и "липид Y", являющиеся предшественниками липида А в биосинтезе, могут быть выделены из мутанта Е. coll и что они обладают активностями, сходными с активностью липида А, но более слабыми.

Затем были синтезированы различные производные липида А, липидэ Х, липида Y

R" 4 и R 5, любой или любыми из групп, обозначенных R>, Вг, Rs, R4 и R5, или необязательно этерифицируют полученный продукт, или получают его соли, и невосстанавливающей сахаридной части липида А, и были изучены их активности.

Однако, поскольку эти производные являются бактериальными эндотоксинами

perse, их использование в качестве лекарств порождает ряд проблем, включая индуцирование летальной токсичности, экзотермической активности, лейкопении и автоиммунных заболеваний. Поэтому существует потребность в соединении данного типа, которое, сохраняя их желаемые действия, не порождало бы проблем, связанных с токсичностью природных соединений.

Было предпринято несколько попыток получить соединения, удовлетворяющие этим требованиям. Например, в Ч/О

84/04526 раскрывается, что липид X обладает иммуностимулирующей активностью, и ряд сахаридных производных раскрывается в патенте Великобритании N. 2211503, причем указывается, что они полезны в качестве модуляторов антимикробной резистентности, для усиления иммунного ответа, для. предотвращения эндотоксического шока и для лечения злокачественных опухолей и воспалений. Из всех известных к настоящему времени соединений наиболее активным является, по-видимому, соединение, известное как GLA — 60.

Нами открыт ряд сахаридных производных, которые являются аналогами липида А, и обладают активностями вышеописанного типа, которые, в худшем случае. сравнимы с активностями GLA — 60, а в некоторых случаях, значительно превышают активности GLA—

60, и поэтому данные соединения, возможно, являются наиболее активными среди известных в настоящее время соединений данного типа. Заявляемые соединения отличаются от соединений, соответствующих предшествующему уровню техники тем, что в них имеется по меньшей мере один атом галогена, предпочтительно фтора, который (или которые) находится (или находятся) на одном или нескольких конкретных, определенным образом выбранных, участках в молекуле.

Целью изобретения является создание ряда новых соединений. обладающих активностью типа активности липида А.

Согласно изобретению, поставленные цели достигаются благодаря созданию новых соединений формулы (i).

1836378

СН2 . О

К5 СЙ CH Ð1

СН СН (11

R cH ц р

3 где В1 обозначает гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, атом фтора или группу формулы

-ОP(0)(0 H)2;

Rz и Вэ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются неэамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель. выбранный иэ группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных ниже:

R4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или группу формулы -OP(OXOH)2. где как минимум одна из групп R1u Йэ представляла собой группу формулы -OP(OXOH)2;

Rs представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или атом фтора; при условии что, за исключением случаев, когда как минимум одна иэ групп R1 и Rs представляет собой атом фтора, или: как минимум одна из групп Вг и Яэ представляет собой эамещенную алифатическую карбоксильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и имеющую (l) как минимум один галогеновый заместитель и (il) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ атомов галогена, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 60 до 20, или как минимум одна из групп Йг и Яэ представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и замещенную как минимум одной галогензамещенной алифатической карбоксильной ацилоксигруппой с числом атомов углерода от 6 до 20; указанные защищенные гидроксильные группы выбирают из группы. состоящей из: алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 1 до 20; галогенированных карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; алкоксизамещенных карбоксильных ацилоксигрупп, в которйх алкоксильная часть содержит от 1 до б атомов углерода, а ациль5

10 ная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода; карбоциклических ароматических карбокисльных ацилоксигрупп, в которых ароматическая часть содержит от б до 14 атомов углерода в ядре и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; групп формулы Het — О-, где Het представляет собой гетероциклическую группу, имеющую в ядре от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота. кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа с) определенных ниже; групп формулы R R R Si — 0-, 20 где R, В и R независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до б и карбоциклических арильных rpynn с числом атомов углерода от 6 до 10, причем

25 указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум. один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь), определенных ниже: алкоксиалкоксигрупп, в кото-30 рых две алкоксильные части являются одинаковыми или разными, и каждая из них содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксигрупп, в которых алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6 замещен", 35 арильными группами в количестве от 1 до

3, причем указанные арильные группы являются неэамещенными или содерж -.т как минимум один заместитель, выбранный из групп, состоящей иэ заместител и

40 типа (Ь), определенных ниже; алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкокильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; эамещенных алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкоксильная часть содержит от

45 1 до 6 атомов углерода, и заместитель выбран из группы, состоящей иэ заместителей типа (d), определенных ниже; алкенилоксикарбонилоксигрупп, в которых алкенильная часть содержит от 2 до 6 атомов

50 углерода; алкенилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до б; карбоксизамещенных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп, в которых ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и явля55 ется или незамещенной, или имеющей как минимум один гидроксильный заместитель; ацилоксиметоксикарбонилоксигрупп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до б; (арилселенил) 1836378 зтоксигрупп, в которых арильная часть содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержащей как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; алкоксиалкоксиметоксигрупп, в которых каждая алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена; галогенэтоксигрупп, в которых этильная часть содержит в качестве заместителя по крайней мере один атом галогена; и аралкилоксикарбонилоксигрупп, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных ниже.

Заместители типа (а); атомы галогенов; арильные группы с числом атомов углерода от 6 до 14, незамещенные или. имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных ниже; аралкильные группы, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до

6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем эти арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных ниже; гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20; галогензамещен ные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20, заместители типа (Ь): атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6; нитрогруппы; алкокикарбонильные группы, в которых GflKQKGNëüíàÿ часть содержит от 1 до

6 атомов углерода; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14 и не содержащие заместителей или содержащие как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определяемых в данной рубрике, за исключением арильных групп; алкилендиоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 4; двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом

55 атомов углерода от 1 до 4; группы формулы

-NR Re, где R u R независимо друг от друга

d e выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6; галогеналкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем укаэанные арильные группы или являются незамещенными, или содержат по меньшей мере. один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; группы формулы -СО-NHR R где R u

Re имеют определенные выше значения; и алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 20; заместители типа (с): атомы галогенов; алкильные группы с числам атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14, которые или являются незамещенными, или содержат по крайней мере один заместитель, выбранный из. группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше, за исключением арильных групп; и атомы кислорода; заместители типа (d) атомы галогена; группы формулы

R R R Si — 0, где R,R и R имеют значения, определенные выше, и алканоилоксигруппы, в которых алканоильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а также соли этих соединений, и, когда соединение формулы (1) содержит карбоксильную группу, сложные эфиры этих соединений.

Данное изобретение раскрывает также композицию для лечения, профилактики, диагностики и поддержания пациентов, страдающих болезнями и расстройствами, проистекающими из опухолей или недостаточностей иммунной системы, или приводящими к ним, причем указанные композиции включают в себя эффективное количество как минимум одного соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

Далее, изобретение раскрывает также способ лечения, профилактики, диагностики и поддержания животного, страдающего болезнями или расстройствами, проистекающими из недостаточности иммунной сис1836378

20

55 темы или опухоли, или приводящими к ним, причем указанный способ включает в себя применение к указанному животному, которое предпочтительно является млекопитающим и может быть как человеком, так и не человеком, эффективного количества как минимум одного сОединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Если в нижеследующем описании упоминается группа, включающаяся "замещенной", и число заместителей не конкретизировано, то это числа ограничивается только числом положений, в которых могут находиться заместители, и, возможно, стерическими ограничениями. B этом случае мы, как правило, предпочитаем, чтобы число заместителей составляло (в зависимости от числа эамещенных положений) от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, хотя это и не является ограничивающим условием.

B заявляемых соединениях, когда R>, R4 или Rg представляют собой защищенную гидроксильную группу, защищающая группа выбирается из группы, состоящей из: алифатических карбоксильных ацильных rpyhtt с числом атомов углерода от 1 до

20, которые могут иметь как неразветвленную, так и разветвленную цепь, и более предпочтительно — из г рупп с числом атомов углерода от 2 до 20, наиболее предпочтительно — из групп с числом атомов углерода от 6 до 20, например: алкилкарбонильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, тридеканоильная, тетрадеканоильная, пальмитоильная и стеароильная группы; алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоильная, метакрилоильная и 2-метил-2-бутеноильная группы (особенно (Е)2-метил-2-бутеноильный изомер); и алкинил-карбонильных групп, таких как пропиолильная группа; в случае ненасыщенных групп минимальное число атомов углерода равно 3; галогенированных алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, в которых алифатическая ацильная часть может представлять собой любую из групп с числом атомов углерода от 2 до 6, примеры которых приведены выше, эамещенную как минимум одним атомом галогена (хлора, фтора, брома или иода), предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена; примеры таких групп включают хлорацетильную, дихлорацетильную, трихлорацетильную и трифторацетильную группы, Алкоксизамещенных карбоксильных ацильных групп, в которых алкоксильная часть (или алкокисльные части) имеет (или имеют) от 1 до 6 атомов углерода, а ацильная часть имеет от 2 до 6 атомов углерода; число таких алкоксильных заместителей может быть два или больше, но предпочтительно наличие одного такого заместителя; примеры таких алкоксильных групп включают метоксильную, зтоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, третбутоксильную, пентилоксильную и гексилоксильную группы, а примеры ацильных групп включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы; примеры алкоксиэамещенных ацильных групп включают метоксиацетильную, зтоксиацетильную, пропоксиацетильную, 3-метоксипропиональную, 4-метоксибутирильную, 5-метоксивалерильную, 6-метоксигексаноил ьную, 3-зтоксипрогионильную, 4-этоксибутирильную, б-этоксигексаноильную, 5-зтоксивалерильную и 6-гексилокисгексаноильную. группы; карбоциклических ароматических карбоксильных ацильных групп, в которых ароматическая часть содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно от 1 до 4 заместителей, более предпочтительно от 1 до

3 заместителей, выбранных иэ группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких ацильных групп включают: незамещенные группы,. такие как бензоильная, а-нафтоильная и

Р-нафтоильная группы; галогензамещенные группы, такие как 2-бромбенэоильная и 4-хлорбензоильная группы; алкилзамещенные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуольная группы, алкоксизамещенные группы, такие как 4аниэоильная группа, нитрозамещенные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2нитробензоильная группы; алкокикарбонилэамещенные группы, такие как

2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилзамещенные группы, такие как 4-фенилбенэоильная группа; групп формулы Het, где Het представляет собой гетероциклическую группу с числом атомов в ядре, равным 5 или 6, иэ которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей иэ атомов азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа явля1836378

10

15 ется незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно только один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (с), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких незамещенных групп включают пиранильную, фурильную, пиридильную, пиперазинильную, пиперидильную, тетрагидропиранильную (например, тетрагидропиран-2- ил ьную), тетрагидротиопиранильную (например, тетрагидротиопиран-2-ильную), тетрагидрофуранильную (например, тетрагидрофуран-2-ильную), и тетрагидротиенильную (например, тетрагидротиен-2- ильную) группы; примеры таких замещенных групп включают

З-бромтетрагидропиран-2-ильную, 4-метокситетрагидро- пиран-4-ильную, и 4-метокситетрагидротиен-4-ильную группы; из вышеперечисленных групп предпочтительными являются тетрагидропиранильная, тетрагидротиопиранильная, тетрагидрофурильная и тетрагидротиенильная группы и их замещенные эквиваленты;

„>>«yo>M»> R RbR Si, д Р, Rb независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 (например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутилbная, изобутильная, втор-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, гексильная, изогексильная и 2-метилпентильная группы) и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10 (предпочтительно фенильная группа), причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже (например, из тех арильных групп, примеры которых приведены выше); примерами замещенных cèëèëьных групп являются триалкилсилипьные группы (такие как, например, триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди-трет-бутилсилильная и триизопропилсилильная группы), и тризамещенные силильные группы, содержащие в качестве заместителей 1 или 2 арильные группы и, соответственно, 2 или 1 алкильные группы (такие как, например, дифенилметилсилильная, дифенил-трет-бутилсилильная. дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы}; алкоксиалкильных групп, в которых каждая из алкоксильных и злкильных частей

55 содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких алкильных групп уже приведены выше, а примерами алкоксильных групп являются алкоксильные группы, примеры которых приведены для алкоксизамещенных ацильных групп; например; алкоксиметильные группы. такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная, изобутоксиметильная, втор-бутоксиметильная, пентилоксиметильная, изопентилоксиметильная. 2-метил-бутоксиметильная, гексилоксиметильная, изогексилоксиметильная и 2-метилпентилоксиметильная группы; алкоксиэтильные группы, такие как 1- и 2-метоксиэтильная, 1и 2-этоксиэтильная, 1-и 2-пропоксиэтильная, 1- и 2-изопропоксиэтильная, 1- и 2-бутоксиэтильная, 1- и 2-изобутоксиэтильная, 1- и 2-втор-бутоксиэтильная, 1- и 2-пентилоксиэтильная, 1- и 2-изопентилоксиэтильная, 1- и 2-(2-метилбутокси)этильная, 1- и

2-гексилоксиэтильная, 1-и 2-изогексилоксиэтильная и 1- и 2-(2-метил пентилокси)этильная группы; а также алкоксипропильные группы, такие как 1,1-диметил-1-метоксиметильная, метоксипропильная и 1-метил-1метоксиэтильная группы; аралкильных групп, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, поичем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрированных примерами ниже: когда арильная группа является замещенной, она предпочтительно содержит от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, например, бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, З-фенилпропильная, а-нафтилметильная, Рнафтилметильна я, дифе нил метил ьна я, трифенилметильная, Q-нафтилдифенилметильная, 9-антрилметильная, 4-метилбензильная, 2.4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная. 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, 4-цианофенилдифенилметильная, бис(2-нитрофенил)метильная и пиперонильная группы; алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содержит от 1 ° до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например: метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикаобонильная. изо1836378

14 пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, изогексилоксикарбонильная и 2-метилпентилоксикарбонильная группы; замещенных алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 да 4 атомов углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из заместителей типа (d), onðåäeëåííûx выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно — атом галогена или силильная группа; в принципе количество заместителей не ограничивается, за исключением ограничений, накладываемых числом положений, в которых могут находиться заместители; однако, как правило, предпочтительным является число заместителей от 1 до 3; алкоксикарбонильная часть может представлять собой любую из незамещенных алкокискарбонильных групп, примеры которых приведены выше, а примеры эамещенных групп включают 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную и 2-триметисилилэтоксикарбонильную группы; алкенилоксикарбонильных групп, в которых алкенильная часть содержит от 2 до

6, предпочтительно от 2 до 4, более и редпочтительно от 2 до 3 атомов углерода; примеры включают винилоксикарбонильную и. аллилоксикарбонильную группы; алкенильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, особенно от 2 до 4, таких как, например, винильная и аллильная группы; карбоксизамещенных алифатических карбонильных ацильных групп, в которых ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода (от 3 до 6, если она является ненасыщенной), и содержит в качестве заместителей только карбоксильную группу, или содержит, вдобавок к этому, как минимум один гидроксильный заместитель; примеры ацильных групп включают ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, примеры которых приведены ниже; конкретные примеры замещенных групп включают 3карбоксипропил ьную, 3-карбокси-3-гидроксипропионильную и 3-карбоксиакрилоильную группы; ацилоксиметоксикарбонильных групп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; ацильная часть может представлять собой любую из ацильных групп, примеры которых приведены ниже, с числом атомов углерода от 1 до

6; конкретным примером этих групп является пивалоил-оксиметоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильных групп, в которых аралкильная часть включает в себя алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6,.замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3. причем указанные

10. арильные группы являются незамещенны15

ЗО

55 ми или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно -1 или 2 низшие алкоксильные группы или нитрогруппы; аралкильные части таких групп могут представлять собой группы, примеры которых приведены выше; примерами таких аралкоксикарбонильных групп являются бензилоксикарбонильная, 4-метоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы; алкоксиалкоксиметильных групп, в ко-. торых каждая из алкоксильных частей содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и которые могут быть одинаковыми или разными, хотя предпочтительно, чтобы общее число атомов углерода в двух алкоксильных частях не превышало 7, более предпочтительно — не превышало 4; примеры таких алкоксильных групп были приведены выше, а примеры алкоксиалкоксиметильных групп включают

2-метоксиэтоксиметильную и 2-этоксиэтоксиметильную группы; метильных групп, содержащих один, два или три, предпочтительно один или два галогеноалкоксильных заместителя, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора. брома или иода, предпочтительно атомом хлора); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением тех ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно, чтобы каждая алкоксильная группа содержала от 1 до 3 галогеновых заместителей; примеры таких групп включают 2,2,2-трихлорэтоксиметильную и бис-(2-хлорэтокси)метильную группы; галогеноэтильных групп, в которых этильная часть замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода, предпочти15

1836378

16 тельно атомом хлора или брома); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением ограничений, диктуемых числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно наличие от 1 до 3 галогеновых заместителей; примером такой группы является 2,2,2-трихлорэтильная группа, арилселенилэтильных групп, в которых арильная группа представляет собой карбо-. циклическую арильную группу с числом атомов углерода от 6 до 14, причем указанная . арильная группа является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже(например, те арильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно фенильная группа, которые могут содержать заместители, но предпочтительно являются незамещенными); примером предпочтительной группы из этого раздела является

2-(фенилселенил)этильная группа, Когда Rz или Вэ представляют собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацильная группа может являться незамещенной или может содержать как минимум один заместитель, выбранный иэ группы, состоящей иэ заместителей типа (а), определенных выше и иллюстрируемых более подробно примерами ниже; ацильная группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и примеры незамещенных групп включают гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, ундеканоильную, 4-метилдеканоильную, 9-метилдеканоильную, 4-этилнонаноильную, 4,8-диметилнонаноильную, додеканоильную (лауроильную), тридеканоильную, тетрадеканоильную (миристоильную), пентадеканоильную, гексадеканоильную (пальмитоильную), гептадеканоильную, 2-метилгексадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, 14,14-диметилпентадеканоильную, октадеканоильную (стеароильную), 16-метилгептадеканоильную, нонадеканоильную, 2-метилоктадеканоильную, и козаноильную группы. Среди этих групп предпочтительными являются алифатические ацильные группы с нераэветвленной или аразветвленной цепью с числом атомов углерода от 10 до 16, более предпочтительно — имеющие в этом интервале четное число атомов углерода, т.е. 10, 12, 14 или 16. Предпочтительными являются насыщенные группы.

10

15 Когда заместительтипа(а) представляет собой атом галогена, он может быть атомом

Когда заместитель типа (а) представляет собой алифатическую карбоксильную аци-. локсигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, или галогенозамещенную алифатическую карбоксильную ацилоксигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацилоксигруппа может представлять собой ацилокси-эквивалент любой из ацильных групп, примеры которых приведены выше для Rz или Вэ. В случае галогеноэамещенных групп галогеновый заместитель может представлять собой атом фтора, хлора, брома или иода, но предпочтительным галогеновым заместителем является атом фтора. фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно — атомом фтора или хлора, более предпочтительно — атомом фтора.

Когда заместитель (а) представляет собой арильную группу, она содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является карбоциклической группой, которая может быть незамещенной или может содержать как минимум один из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, Когда эта группа является замещенной, конкретные ограничения на число заместителей отсутствуют, эа исключением ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители (например, 5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп); однако, как правило, предпочтительным является число заместителей от 1 до 4, Примерами таких незамещенных групп являются фенильная, а-нафтильная и Р-нафтильная группы. Примеры замещенных групп включают: галогенозамещенные арильные группы, такие как 2-фторфенильная, 3-фторфенильная, 4-фторфенильная, 2-хлорфенильная, 3хлорфенильная, 4-хлорфенильная, 2-бромфенильная, З-бромфенильная, 4бромфенильная, 3,5-дифторфенильная, 2,5дифторфенильная, 2,6-дифторфенильная, 2,4-дифторфенил ьная, 3,5-дибромфенильная, 2,5-дибромфенильная, 2,6-дихлорфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 2,3,6-трифторфенил ьная, 2,3,4-трифторфенильная, 3,4,5-трифторфенильная, 2,5,6-трифторфенильная, 2,4,6-трифторфенильная, 2,3,6-трибромфен ил ьн а я, 2,3,4-трибромфенильная, 3,4,5-трибромфенильная, 2,5,6трихлорфенильная, 2,4,6-трихлорфенильная, 1-фтор- а-нафтильная, 2-фтор-а-нафтильная, 3-фтор- а-нафтильная, 1-хлор/3-нафтильная, 2-хлор- а-нафтильная, 3-бром- а-нафтильная, 3,8-дифтор- а-нафтильная. 2,3-дифтор- а-нафтил ьная, 7,8-диф1836378

10 тор- а-нафти