Способ получения твердой лекарственной формы

Способ получения твердой лекарственной формы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Область применения: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности . Сущность изобретения: на ядро таблетки, шарика, шаблон для капсул наносят оболочку распылением суспензии, содержащей 10-20% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и 20-45% порообразователя в ацетоне, выбранного из группы формамид, уксусная кислота, глицерол, С1-С4-алканол, водная перекись водорода , поливинилпирролидон и затем проводят фазовую инверсию погружением в водную гасящую ванну v in последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан или сушкой при 25-90 °С. 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл.

союз советских социАлистических

РЕСПУБЛИК (Г9) Г

S (r

ПАТЕНТУ д в

ОО (л)

СО

4 (л)

3 (л) r т з н б к т б х д

P I у а

*.1 (2 (2 (4 (3 (3 (3 (7 (7 б н (5 к (5

СУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ домство сссР

CllATEHT CCCP) ) 4742025/14

) 29,08.89

) 30.08.93. Бюл, М 32

)238371

) 30.08,88

)US

) Пфайзер Инк. (US)

) Джон Роберт Кардинал, Скот Макс Херг, Ричард Вилкер Корсмайер (US), Джилин (TW), Келли Линкольн Смит (US) и Авиш Говинд Томбре (IN)

) Патент US ¹ 4751071,, А 61 J 3/07, 1988.

) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕPCTBЕННОЙ ФОРМЫ

Изобретение относится к химико-фарцевтической промышленности.

Предлагаемый способ предпочтителен я твердых форм с антигипертенэивными ществами, такими как празозин, нифедин, тримазозин, доксаэозин, успокаиваюими средствами, например дроксаэином, сетралином, противосвер вающими веществами, такими как эаергрел, гипогликемическими средствами, пример глипизидом.

Предпочтительно использование изоетения также для таких активных веществ к деконгестант, антигистамин, препарав от простуды и кашля. Предпочтительны омфенирамин, дексбромфенирамин, орфенираминмалеат, фенилэфрин, псевэфедрин хлоргидрат, цетиразин.

Предпочтителен влажный способ, котой включает следующие стадии: покрытие занной сердцевины раствором, содерщим примерно 10-20 мас,% сложного ира целлюлозы или этилцеллюлоэы и про(sl)s А 61 К9/22; А 61 J 3/ОО (57) Область применения: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: на ядро таблетки, шарика, шаблон для капсул наносят оболочку распылением суспензии, содержащей 10-20% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлоэы и 20-45% порообразователя в ацетоне, выбранного из группы формамид, уксусная кислота, глицерол, Ci — С )-алканол, водная перекись водорода, поливинилпирролидон и затем проводят фазовую инверсию погружением в водную гасящую ванну v и последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан или сушкой при 25 — 90 С. 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл. извольно примерно 20-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение покрытой сердцевины в водную гасящую ванну и сушку.

Предпочтительным в настоящем способе является применение ацетата целлюлозы

398/10 в количестве 15 мас.% и в качестве порообразующих веществ формамида, уксусной кислоты, глицерин; .а, (С1-С4) алканолов, ацетата натрия, водной гидроперекиси или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этилового спирта в качестве порообразующего препарата в количестве 30 мас,%.

Другим предпочтительным фазоинверсионным способом получения таблеток является способ, включающий следующие стадии: покрытие указанной сердцевины раствором 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлоэы и примерно

20 — 40 мас,% одного или нескольких порообразующих веществ, в ацетоне: сушку таблеток, 1837873

Предпочтительным в указанном способе является применение ацетата целлюлозы

398-10 в количестве 15 мас. и порообразующих веществ, таких как глицерин, вода, бутанол и этанол, в количествах соответственно 1,90, 2,7%, 11,7 и 21,7%.

Изобретением также раскрывается получение капсул с контролируемым выделением одного или нескольких активных веществ в применяемую среду, причем указанная капсула включает сердцевину из активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии; покрытие шаблонного изделия, по размерам и форме, соответствующего внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10—

20 мас. сложного эфира, целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно

20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в цетоне; погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну; сушку; удаление оболочки капсулы с изделия; заполнение оболочки капсулы материалом, составляющим сердцевину; запаивание капсулы, В соответствии с описанным способом предпочтительно применение ацетата целлюлозы 398 — 10 в количестве 16 мас. и в качестве порообразующего вещества формамида, уксусной кислоты, глицерина, (С вЂ”

С4) спирта, ацетата натрия, водной перекиси водорода или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно в настоящем способе применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количестве 28 и 8 мас. соответственно. Также особо предпочтительно применение глицерина в качестве порообразующего вещества в количестве 10 мас.%.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения шариков для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду и эти шарики содержат сердцевину из указанных активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и вмещающую оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазовоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, включающий следующие стадии. струевую сушку пульпы из укаэанных активных препаратов в виде шариков, покрытых раствором примерно 10-20 мас, сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20 — 40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, и эту сушку осуществляют в камере при температуре примерно 25-95ОС; отделение высушенных шариков от избыточного количества полимера на ситах или в циклонах, В соответствии с данным способом предпочтительно применение порообразующей смеси, в сумме составляющей 38 мас. и состоящей из 57 мас. этанола, 31 мас. бутанола, 7 мас,% воды и 5 мас. глицерина, и использование в качестве сложного эфира целлюлозы ацетата целлюлозы

398 — 10 в количестве 15 мас.%. Особо предпочтительна струевая сушка под давлением

0,7-7 атм, изб. (10 — 100 фунтов — кв,дюйм) в камере при атмосферном давлении.

Получение шариков также может осуществляться влажным способом, который включает следующие стадии: нанесение на укаэанную сердцевину из активных веществ в форме шариков раствора, содержащего примерно 10 — 20 мас. этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произ25 вольно примерно 20 — 40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение шариков с оболочкой в водную гасящую ванну; удаление шариков после отверждения мембраны и сушку, В соответствии с описанным способом предпочтительно применять ацетат целлюлозы 398 — 10 в количестве 15 и в качестве порообразующего вещества этанол в количестве 33 мас. .

Изобретение также относится к способу, в соответствии с которым осуществляют покрытие указанного изделия в струе суспензированием в потоке воздуха при регулируемой температуре псевдоожиженной системы, используя 5 — 10 мас, этирефированной целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 35-40 мас, одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, вплоть до нанесения требуемого числа асимметричных мембран. Особо предпочтительно использование этанола в качестве порообразующего вещества и ацетата целлюлозы

398 — 10 в качестве материала мембраны.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения таблеток для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, причем укаэанные таблетки имеют сердцевину из активных веществ с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричных мембран, причем мембрану получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют струевое покрытие сердцевины раствором примерно

1837873

10 15 мас.% этирифицированной целлюлозы ли этилацетата и примерно 20-40 мас.% од ого или нескольких порообразующих веще тв в ацетоне, причем покрытие проводят в а парате с перфорированным чаном. Особо предпочтительно совместное применени ацетата целлюлозы 398-10 и глицерина, во ы. бутанола и этанола в качестве порообра ователя в количестве 2, 2,8, 12,4 и 22 ма,% соответственно.

На фиг. 1 приведена скорость выделени энтигипертензивного препарата, трима озина, из таблетки с покрытием в виде ас мметричной мембраны и из аналогичной та летки, с оболочкой из плотной мембраны с о верстием; на фиг. 2 — скорость осматиче кого выделения антигипертенэивного пр парата, тримазозина, из таблетки с ас мметричной мембраной; на фиг. 3 — влиян е концентрации порообразовэтеля форма ида на скорость выделения из таблетки с симметричной мембраной; на фиг. 4— вл яние осматического давления матрицы се дцевины на скорость выделения энтигипе тензивного препарата доксаэозина из та летки с асимметричной мембраной; на фи . 5 — влияние осмотического давления на ск рость выделения доксазозина из капсул с симметричной мембраной; на фиг. 6— ск рость выделения доксазозина шариками с о ной — тремя асимметричными мембрана и; на фиг, 7 — скорость выделения доксазо ина шариками с тройной асимметричной ме браной в растворы, имеющие различны осмотические давления; на фиг. 8 — скоро ть выделения тримазоэина шариками, покрытыми асимметричной мембраной, в аа у и а раста ар супя фата маса ия (мамбрана приготовлена в соответствии с влажнь:м фазойнверсионным способом); на фиг, 9 — водны потоки и соответствующие скорости вы еления различными капсулами с асимме ричными мембранами; на фиг. 10 — скоро ть выделения капсулами активного ве ества с асимметричными мембранами пр разных соотношениях плэстифмкаторо .

Как ранее указывалось, асимметричная ме брэна включает две области или мембра ные стали, Подструктура представляет со ой относительно тонкую и сильно порист ю по своей природе структуру. Поверх та ой структуры находится очень плотная то кая оболочка.

Асимметричные мембраны по изобретению изготавливают из производных целлюло ы. В частности. они включают сложные эф ры и простые эфиры целлюлозы, а именно оно-, ди-, и три-ацельные сложные эфиры в которых ацильная группа содержит

45 два-четыре атома углерода, и низшие апкильные простые эфиры целлюлозы, с алкильными группами, содержащими 1 — 4 атома углерода. Сложные эфиры целлюлозы также включают смешанные сложные эфиры, такие как бутират эцетоцеллюлозы или смесь сложных эфиров целлюлозы. Возможны аналогичные вариации с простыми эфирами целлюлозы, в том числе смеси сложных и простых эфиров целлюлозы, могуг использоваться при изготовлении асимметричных мембран по изобретению, могут применяться такие производные целлюлозы которые используются в мембранах с обратными осмосом, например, нитрат целлюлозы, ацетальдегидодиметилцеллюлоза, этилкарбамат ацетоцеллюлоза, фталат ацетоцеллюлозы, метилкэрбамат ацетоцеллюлозы, сукцинат ацетоцеллюлозы, хлорацетат ацетоцеллюлозы, этилоксалат ацетоцеллюлозы: этилоксалат ацетоцеллюлозы, метилсульфонат ацетоцелл юлозы, бутилсульфонат ацетоцеллюлозы, пара-толуолсульфонат ацетоцеллюлозы, цианоацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетоцеллюлозы и метакрилаты целлюлозы.

Перечисленные вещества могут быть получены ацилированием целлюлозы соответствующим ацилангидридом или ацилгалогенидом. Некоторые и.= обычных сложных эфиров целлюлозы являются товарными продуктами. Например, ацетаты целлюлозы марок 394 — 60, 398 — 10 и 400-25, которые содержат ацетила, соответственно 39,4, 39,8 и

40% производятся фирмой Истман Кемикл

Ко, Кингспорт, Тенн, Помимо производных целлюлозы при изготовлении асимметричных мембран могут применяться такие материалы. как полисульфонаты, полиамиды, полиуретан, полипропилен, этиленвинилацетэт, поливинилхлорид, поливиниловый спирт, этиленвиниловый спирт, поливинилденфторид, полиметилметакрилат, а также многие другие вещества, Мембраны формируются фазоинверсионным способом. В соответствии с указанным способом осуществляют определенным образом фазовое разделение полимерного раствора, в результате чего получают структурированную сплошную полимерную фазу. При изготовлении мембран в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться либо влажный либо сухой процесс. При осуществлении влажного способа полимер растворяют в растворяющей системе состоящей из одного или нескольких растворителей. Пленку этого раствора наносят на выделяющее изделие, в частности, на таблетки, шарики или

1837873 капсулы, и затем в течение определенного промежутка времени проводят сушку на воздухе, после чего покрытые изделия погружают в гасящую ванну, с растворителем в котором полимер нерастворим но растворяющим первоначальную полимерную растворяющую систему. Гасящая ванна экстрагирует растворитель или растворители из пленки покрывающего полимерного раствора, в результате чего происходит осаждение полимера в виде структурированной мембраны на изделии; Во влажном способе возможно применение нескольких ванн, причем осаждение полимера протекает в первой ванне, а следующие предназначены для усиления сушки мембраны.

Во влажном способе также возможно применение порообразующих веществ или вещества с целью придать пористость подструктуре мембраны. Такие порообраэующие вещества, как правило, являются плохими растворителями для полимера и обычно удаляются в охлаждающей ванне во время осаждения полимера.

Асимметричные мембраны также могут быть получены сухим способом. В соответствии с таким способом применяют растворяющую систему для полимера и порообразователя, причем последний не является растворителем для полимера. Как и во влажном способе, изделие покрывают раствором полимера и порообразователя, однако, в сухом способе растворитель полностью удаляют испарением, Для успешного получения асимметричной мембраны сухим способом необходимо испарять растворитель или растворители быстрее, чем порообразователь. Крометого, порообразователь не должен растворять полимер.

Выше уже указывалось, что порообразователь предназначен для регулирования пористости подструктуры асимметричной мембраны. Паровые каналы в подструктуре полимера могут проходить через плотную оболочку, что приводит к появлению макропор или группы отверстия на внешней обо лочке изделия. Так, повышая содержание порообразователя, можно получить как изделия с пористой подструктурой и неперфорированной оболочкой, так и изделие с высокоперфорированной оболочкой, В качестве порообразователей во влажном способе применяют формамид, уксусную кислоту, глицерин, спирт с числом атомов углерода 1-4, 10 водную перекись водорода и поливинилпирролидон или смесь указанных веществ. В качестве порообразователя возможно применение ацетата натрия или других неорганических солей, так как они нерастворимы в полимерных

20 несовместимых полимеров. Количество пар

50 на поверхности можно регулировать соотношением концентраций несовместимых

45 растворителях и удаляются растворением иэ осажденного полимера при использовании водных гасящих ванн, в результате чего образуются макропоры в плотной мембране или оболочке. К числу приемлемых порообразователей при осуществлении сухого способа относятся глицерин, вода, спирты, масла, поверхностно-активные вещества, гликоли или их смеси. Быстрый сброс давления при осаждении полимера так же может приводить к усилению порообраэования при осуществлении сухого способа. Например, струевая сушка шариков, покрытых полимерных растворов под давлением, в камере при пониженном давлении может сопровождаться образованием макропор.

Если изделие предназначено для применения в терапии или в ветеринарной практике, порообразователь должет быть фэрмацевтически приемлемым. Следует иметь ввиду, что для некоторых полимеров, используемых в качестве асимметричных мембран, предпочтительнее применять малые коли-. чества порообразователя или вообще не применять порообраэователь.

Получение асимметричных мембранных покрытий с макропорами на внешней поверхности (перфорированные мембранные покрытия) также возможно путем регулирования режима гашения в ванне. Если повышать температуру ванны до температуры близкой точки кипения растворителя, используемого в растворе полимера для покрытия, это будет приводить к быстрому испарению растворителя и образованию макропор при осаждении полимера в гасящей ванне. Возможно добавление в ванну других нерастворителей, таких как этанол, чтобы стимулировать образование макропор в мембранной оболочке. Таким образом, в зависимости от состава и температурного режима гасящей ванны получают либо перфорированные, либо неперфорированные мембраны.

Мэкропоры на внешней поверхности асимметричных мембран также можно получить, используя в качестве материала мембраны два или большее число полимеров. Таким образом, структура внешней поверхности мембраны может получаться . перфорированной или неперфорированной в зависимости от природы применяемых полимеров и их концентраций в растворе для покрытия.

Возможно образование макропор на месте прорывом плотной оболочки в местах, расположенных непосредственно над кана1837873

10 . л и р е и с л к

В м с и с р м о и л н в т м с т

P и с и к д т э и в с ми подструктуры. В результате получают неперфорированной мембраны перфорованную при применении. Выделение из изделий по настоящему и обретению активных субстанций и наполн телей осуществляется либо путем диффуз и, либо осмоса, либо за счет обоих э фектов.

Диффузионное выделение представлясобой пассивный процесс, при котором ток активных веществ направлен из облаи высоких концентраций (внутренней обсти изделия) в область низких нцентраций (внешняя область изделия). деление под действием осмоса применик различным осмотически эффективным единениям, заключаемым в сердцевине делия. Такие осмотические эффективные единения являются движущей силой устйства и обуславливают повышенное остическое давление внутри изделия носительно окружающей среды, которая и терапевтическом использовании для чения людей перорально является водй. В качестве осматически эффективных ществ используются сахара, такие как остниковый сахар, лактоза, фруктоза, ннит и тому подобные, водорастворимые ли, такие как хлорид натрия, карбонат наия, хлорид калия, хлорид кальция и суль- т натрия, водорастворимые кислоты, с ирты, поверхностно-активные вещества и т му подобные, если изделия по настоящеизобретению предназначены для медиц нской или ветеринарной практики, и епараты, усиливающие осмос, должны б ть фармацевтически приемлемыми.

К числу других наполнителей, которые гут использоваться в изделиях по настояему изобретению, относятся такие водоастворимые связующие, как лиэтиленгликоль, желатина, агар, карбокцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, полвиниловый спирт, водорастворимый ахмал, поливинилпирролидон и тому побные, водонерастворимые связующие, кие как ацетат целлюлозы, полиуретан оксиды и тому подобные соединения. Налнители могут включать также смазочные щества; такие как стеарат магния, лаурил, льфат натрия и тальк, а также органические кислоты и неорганические и ганические основания, которые облегчат солюбилизацию активных веществ при делении.

Область применения достаточно широи включает употребление изделий челоком и животными, а также внесение их в чву, на поверхность растений, ввод в возх, в водную среду и пищу и напитки, 10

20 воязвенные, гипнотическое, седативное, транквилизатор, анестезирующие мышечные релаксанты, противосудрожные, анти25

35

Что касается активных препаратов. то возможно использование веществ существенно разной природы. Это могут быть лекарства, питательные вещества, регуляторы роста растений, удобрения, биоциды, инсектицидины, пестициды, феромоны, гермициды, а также вещества бытового назначения, такие как комнатные деодоранты, отдушки, репелленты от насекомых, хлорирующие препараты для плавательных бассейнов, ароматиэаторы.

В том случае, когда активной субстанцией является лекарственный препарат, то в этом случае могут использоваться антигепертенэивное вещество, успокаивающие. противовоспалительное вещество, бронходилятор, гипогликемический препарат, препараты от кашля, и простуды, антигистамин, деконгестант, противоопухолевые, протидепрессанты, антибиотики, анальгетики, противовирусные и тому подобные. Более того, такие лекарства могут быть в виде раствора, дисперсии, пасты, крема, порошка, гранулы, эмульсии, суспензии или частицы.

Формы изделий по настоящему изобретению могут быть существенно различными

Это могут быть таблетки капсулы, шарики, предназначенные для использования в качестве медицинских препаратов при лечении людей, или в случае капсул иметь достаточно большие размеры, чтобы использоваться в качестве больших пилюль при введении медицинских препаратов жвачным животным. Помимо того, возможно использование таблеток достаточно больших размеров для хлорирования бассейновой воды в течение длительного периода времени, и для введения больших количеств других активных веществ.

Скорость выделения активных субстанций из изделий по настоящему изобретению может регулироваться за счет механизма выделения, проницаемости мембраны, природы наполнителей, размера изделия и размера и числа макропор на поверхности мембраны. Обычно, выделение активных веществ путем осмоса протекает быстрее; чем путем диффузии, при постоянстве других факторов. Наполнители, которые предназначены для солюбилизации активных веществ, ускоряют выделение из изделия, К числу других факторов, которые могут влиять на скорость выделения, относятся толщина мембраны и число слоев мембраны на изделии. B случае использования изделий в виде шариков с многослойными покрытиями выделение активных веществ

1837873

12 протекает медленно. Наличие в материале, используемом для изготовления мембран, одного или нескольких пластификаторов может усиливать проницаемость указанных мембран и следовательно увеличивать скорость выделения активного препарата.

Обычно проницаемость и скорость выделения увеличиваются в присутствии гидрофильных пластификаторов, такого как глицерин, в то время как гидрофобные нластификэторы, например, триэтилцитрат, вызывают уменьшение проницаемости и скорости выделения.

Приведенные примеры иллюстрируют изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничение изобретения.

Пример 1. Изготовление покрытия нэ таблетке из асимметричной мембраны— влажный процесс, Покрывающий раствором готовили из

15 мас, ацетата целлюлозы 398 — 10(фирмы

Истман Кемикл продуктс) и 14 мас. формамиде растворением в ацетоне, и раствор хранили в запаянной емкости при комнатной температуре до момента использования.

Стандартным способом прессования готЪвили таблетки с тримазозином при содержании последнего 50 мас, Авицела

РН101 (фирмы FMC) 58 мас. (, и стеэрата магния 2 мас., (суммарный вес 280 мг) и погружали их в приготовленный раствор, а затем медленно (примерно в течение 3 с до полного извлечения) извлекали из раствора, Таблеки затем сушили на воздухе при комнатной температуре в течение 5 с и погружали в водяную гасящую ванну на 3 мин.

Сразу же после извлечения таблеток из ванны их погружали на 3 мин в ванну с иэопропанолом, а затем еще на 3 мин в ванну с гексаном, Затем таблетки сушили на воздухе по крайней мере в течение 12 ч при комнатной температуре.

Полученные таким путем покрытия по внешнему виду являются асимметричными.

Покрытие включает пористый слой, примыкающий к таблетке, и по толщине равный практически полной толщине покрытия, снаружи образуется плотная оболочка, неперфорированная до использования. Полная толщина покрытия составляла приблизительно 200 мкм, и толщина полной внешней оболочки была меньше 1 мкм.

Пример 2. Изготовление покрытия на таблетки в виде асимметричной мембраны — влажный способ.

Готовили раствор для покрытия из 15 мас.$ ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

Истман Кемикл продуктс) и 14 мас. формэмида в ацетоне. Полученный раствор храни45

50

40 ли в герметичной емкости при комнатной температуре вплоть до момента использования.

Тримазозиновые таблетки покрывали погружением и гасили в водяной ванне аналогично тому, как описано в примере 1. 3атем таблетки сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч.

Полученное покрытие по внешнему виду было асимметричным. Покрытие включало пористый слой, примыкающий к таблетке и занимающий практически всю толщину покрытия, и наружную плотную оболочку, перед употреблением не перфорированную. Полная толщина покрытия составляла примерно 200 мкм, толщина плотной наружной оболочки — меньше 1 мкм.

Пример 3. Изготовление покрытия таблеток из асимметричных мембран — сухой способ.

Раствор для покрытия готовили из 15 мас., ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

Истман Кемикл продуктс), 1,9 мас, j(, глицерина, 2,7 мас. воды, 11,7 мас. бутанола и 21,7 зтанола в ацетоне. Раствор хранили в герметично укупоренной емкости при комнатной температуре до момента применения, Таблетки с тримазозином покрывали мембраной. Покрытия затем сушили при комнатной температуре на воздухе. Аналогично примерам 1 и 2 мембранное покрытие в основном состояло из пористой подложки с тонкой внешней плотной оболочкой. Полная толщина мембраны — примерно 125 мкм, толщина внешнего слоя — примерно 1 мкм. Наружный слой до употребления неперфорированный.

Il р и м е р 4. Осмотическое выделение из таблеток с покрытием из асимметрической мембраны и плотной мембраны, На отдельные таблетки с тримээозином массой 265 мг, содержащие 64 мас,% тримаэозина, 21 мас. микрокристаллической целлюлозы, 13 мас, крахмала и 5 мас. смазочного вещества, наносили покрытие в виде асимметричной мембраны из ацетата целлюлозы аналогично методике примера 1, и покрытие из плотной ацетатцеллюлоэной мембраны, Раствор для покрытия в виде асимметричной мембраны готовили иэ 15 мас. $ ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман

Кемикл продуктс) 27 мас. (, формамида в ацетоне при комнатной температуре, После покрытия погружением таблетки сушили на воздухе в течение 30 с, а затем погружали в водную гасящую ванну на 3 мин. Как и в примере 1, таблетки затем погружали в ван14

1837873

5

20

30

50

55 и, ю с изопропанолом на 3 мин, затем в в нну с гексаном также на 3 мин, после чего с шили при комнатной температуре до полного высыхания. Средние массы таких пок ытий составляли 13,3 «+ 2,5 мг, Исходя из проведенных ранее измерений, полная толина покрытия этих таблеток должна сос авлять примерно 250 мкм. В покрытии из асимметричной мембраны механически росверливали отверстие диаметром 340 км, служившее окном для истечения лекарс ва.

Раствор для покрытия в виде плотной ембраны готовили из 15 мас.% ацетата еллюлоэы 398 — 10 в ацетоне при комнатной мпературе. Таблетки покрывали погружеием, сушили на воздухе, повторно погруали в раствор для наращивания толщины окрытия. Средняя масса таких покрытий оставляла 25,0 «+ 2,2 мг, т.е. почти удвоеную величину по сравнению с покрытиями з асимметричных мембран. Толщина плотых покрытий, составляющая примерно 100 км (менее половины толщины покрытия в иде асимметричной мембраны), определе а расчетом из средней массы покрытия, измеренной площади поверхности и извест ой плотности ацетата целлюлозы 398-10. лотномембранные покрытия содержат римерно вдвое больше ацетата целлюлозы мчого тоньше чем покрытия l13 асимметичных мембран. Поскольку плотные мембаны относительно тонкие, для получения рочного покрытия необходимо больше порывающего вещества. В плотном покрытии еханически сверлят отверстия диаметром

40 мкм, которое обеспечивает проход для екарства.

Эксперименты по определению скороти выделения проводили путем помещения аблеток с асимметричными мембранными плотномембранными покрытиями в воду ри 37 С. Таблетки обоих типов характеоиуются постоянными скоростями выделеия, как ожидается из осмотических одающих систем. Постоянная скорость выеления из таблеток с покрытием из асиметричных мембран примерно в 65 раз

ыше, чем из таких же таблеток, которые меют покрытие из плотных мембран. Это видетельствует о более высокой проницаемости воды через асимметричную мембрану и, следовательно, более высоких скоростях выделения по сравнению с плотными покрытия ли из того же материала. Воэможность выделения с более высокими скоростями в случае покрытия из асимметричной мембраны представляет собой определенное преимущество в том случае, когда необходимы повышенные скорости выделения лекарства.

Пример 5. Осмотические таблетки с покрытием из асимметричной мембраны — с или без отверстия, просверленного в покрытии.

Таблетки с тримазозином, содержащие

40 мас.% тримазоэина, 58 мас,% Авицела

РН102 (ГМС корп.) и 2 мас.% стеарата магния, масой 350 мг, покрывали оболочкой из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны аналогично тому, как описано в примере 1. На части из этих таблеток в оболочке сверлили отверстие диаметром 340 мкм, Наружная оболочка покрытия была сплошной за исключением просверленного отверстия.

Эти таблетки испытывали на скорость выделения в воде при 37 С. Скорость выделения не зависит от наличия в покрытии просверленного отверстия. Средняя скорость выделения из таблеток с отверстием составляет 4,4+ 0,1 мг/ч против 4.7 + 0,4 кг/ч для таблеток без отверстия в симметричной мембране. Для всех таблеток задержка выделения лекарства меньше 1 ч. Для таблеток с просверленными отверстиями задержка выделения составляет примерно половину от наблюдаемой у таблеток без просверленного в оболочке отверстия. Полученные данные свидетельствуют ле. арства поступают через поры в асимметричной мембране и нет необходимости в отдельной стадии процесса получения таблеток по созданию каналов подачи лекарства, как это требуется в случае стандартных осмотических таблеток с плотными покрытиями.

П р и м е.р 6; Осмотическое выделение из таблеток, имеющих оболочку в виде асимметричной мембрачы.

Следуя процедуре примера 1, таблетки, содержащие 40% тримазозина, 58 мас,%

Авицела РН102 и 2 мас.% стеарата магния, массой по 350 мг) покрывали асимметричной ацетатцеллюлозной мембраной.

Определяли скорости выделения из таблеток, погружая их в раствор сульфата магния (2,4 мас.%) и в воду, Осмотическое давление раствора сульфата магния равно примерно 6 атм, в то время как осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина и других наполнителей в таблетке равно примерно 3 атм, Таким образом, осмос не является движущей силой для тримазозина в раствор сульфата магния, Растворимость тримазозина в растворе сульфата магния аналогична растворимос-ги три лазозина в воде, Поэтому любые различия в скоростях выделения из таблетки в растворе. сульфата магния и в -оде не могут быть отнесены эа счет

1837873

15

25

35

45 (50

55 разницы в градиентах концентрации на мембране. Таблетки сначала помещали в перемешиваемый раствор 2,4 мас.% сульфата магния при 37 С. Спустя примерно 3,5 ч, таблетки переносили из раствора сульфата магния в воду (у которой осмотическое давление равно 0 атм), где выдерживали таблетки в течение примерно 3 ч, а затем вновь помещали в свежий раствор стеарата магния той же концентрации, что и первый

Скорости выделения тримаэоэина в двух растворах отличались примерно на порядок. Как и следует ожидать, скорость выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделение тримэзоэина в этом случае протекает эа счет диффузии, скорость выделения в воду существенно выше благодаря осмотическому вытеснению тримазозина из таблетки. Как только движущая сила за счет осмоса устраняется (что происходит при возвращении таблеток в раствор стеарата магния), скорость движения падает, убедительно доказывая роль осмоса в транспорте лекарства из таблеток с покрытием, Если бы скорость выделения определялись диффузией, то они были одинаковыми в воду и в раствор сульфата магния.

Пример 7. Выделение под действием осмоса из таблеток с покрытием из асимметричной мембраны.

На таблетки доксээоэина, содержащие помимо 0,5 мас. активного препарата 10 мас. адипиновой кислоты, 10 мас.% ПЭГ

3350 и 79,5 мас,% лэктозы (полная масса

500 мг), наносили покрытия иэ асимметричных мембран и помещали их в перемешиваемый и в "неперемешиваемый" желудочный сок — буфер, и в "неперемешиваемый" кишечный буфер (оба "неперемешиваемых" раствора перемешивали в течение 20 секунд каждый час перед отбором проб).

Асимметричные покрытия наносили аналогично тому, как описано в примере 2. ,Раствор для покрытия включал 15 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 (фирмы Истман

Кемикл продактс) и 33 мас.% этанола в ацетоне при комантной температуре, Таблетки покрывали погружением, в течение пяти секунд сушили на воздухе, затем погружали в водную ванну на четыре минуты и затем сушили досуха при комнатной температуре.

Все растворы и весь процесс нанесения покрытия осуществляли при комнатной температуре.

Экспериментальное измерение скорости выделения проводили желудочном и кишечном буферах при 37 С. Один эксперимент проводили с перемешиваемым (со скоростью примерно 150 об/мин) желудочным соком, а два других — в практически неперемешиваемых желудочном и кишечном буферах. Неперемешиваемые растворы не перемешивали в течение эксперимента по определению скорости выделения за исключением 20 с каждый час перед отбором проб. Желудочный буфер содержит хлористый натрий, соляную кислоту и едкий натр и имеет рН 1,5 и осмотическое давление 7 атм, Кишечный буфер включает фосфат калия, одноосновный, и едкий натр и имеет рН 7,5 и осмотическое давление 700 атм. Растворимость доксазоэина в желудочном буфере примерно 250 млн. долей, в кишечном буфере меньше 10 млн, долей.

Скорость выделения иэ таблеток в перемешиваемом (примерно при 150 об/мин) желудочном буфере 0,17 — 0,01 мг/ч, в том же неперемешиваемом буфере 0,17 1 = 0,01 мг/ч, Практически отсутствует задержка выделения лекарства из любой из таблеток и для всех регистрируются постоянные скорости выделения в течение всего эксперимента (в течение 8 ч). Теоретически предполагается, что выделение из осмотических изделий не зависит от растворимости лекарства в рецепторном растворе и скорости перемешивания, пока не возникают пограничные слои вне осмотического изделия, Одинаковые скорости выделения иэ доксазозиновых таблеток в разных рецепторных растворах указывают на осмотическую природу выделения при использовании асимметричных мембранных покрытий.

Пример 8, Иллюстрация изменения проницаемости асимметричных мембран на таблетках с покрытием.

На тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас. Авицела РН102 (фирмы ГМС) и 2 мас.% стеарата магния массой 350 мг, наносили покрытие погружением и гасили в водной ванне, затем помещали в обменные ванны в соответствии с процедурой примера 1. Растворы для покрытия включали 15 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 (фирмы Истман Кемикл

Продактс) и 7 — 35 мас.% формамида в ацетоне. Асимметричные мембранные оболочки, полученные из этих растворов, имели толщину 150 — 250 мкм, причем толщина покрытия пропорциональна содержанию в растворе формамида.

Проверены эксперименты для определения скоростей выделения при разных значениях относительной проницаемости покрытий, дпя приготовления которых используются растворы с разным содержани17

1837873 ем ли во ф

П м и ет з

rl со ук

ro е

Ф б в д и с м н и с т

f формамида. Покрытие таблетки помещав воду при 37 С.,Скорость выделения растает при повышении концентрации рмамида вплоть до примерно 20 мас.%. и более высоких концентрациях формада скорость выделения уменьшается и нее воспроизводима, Точка на графике и концентрации формамида 27% отвечав действительности таблеткам с тримазонам массой 280 мг и по площади верхности соответствует таблеткам масй 350 мг, Повышение скорости выделения зывает; что проницаемость мемб