Способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида для инъекций

Способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида для инъекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к медицине. Цель - повышение стабильности. Сущность изобретения заключается в растворении физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не находящейся в форме лиофилизата, в физиологически приемлемом растворителе; путем прибавления физиологически приемлемой кислоты доводят до 2,5-5,0 перед пропусканием результирующего раствора через стерилизующий фильтр. 14 табл.

СОК33 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

is>)s А 61 К 35/78, 9/08

СУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ДОМСТВО СССР

ОСПАТЕНТ СССР) 1 4са®юани

В TBII йе.лир; „:

ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПАТЕНТУ т е е

1 ! (1) 4027713/14 (2) 27.06,86 (6) 30.08.93. Бюл. N 32 (1) 8519452 (2) 02.08.85 (3)GB (1) Фармиталиа Карло Эрба С,р.Л (IT) (2) Глетано Гатти, Диего Олдани, Джузеппе оттони, Карло Конфалоньери, Лучьяно мбини и Роберто Де Понти (IT) (6) Chemistry Industry hul July 4, 1983, 488.

Изобретение относится к способу поления стабильного готового к использоваию раствора, который может вводиться нутривенной инъекцией и содержит протиоопухолевый антрациклиновый гликозид, апример доксорубицин, а также к получеию этого раствора в герметизированном онтейнере и к способу лечения опухолей с спользованием указанного готового к потреблению раствора, В соответствии с изобретением предлается стерильный, непирогенный раствор нтрациклинового гликозида, раствореную в физиологически приемлемом раствориеле, и который, следовательно, не должен случаться разбавлением лиофилиэата и меет рН 2,5-6,5.

Раствор по изобретению предпочтиельно получают в герметиэированных конйнерах.

Антрациклиновый гликозид предпочтильно выбирают из группы, включающий ксорубицин, 4 -эпи-доксорубицин (т.е.

ÄÄ5UÄÄ 1837883 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОГО, НЕПИРОГЕННОГО РАСТВОРААНТРАЦИКЛИНОВОГО ГЛИКОЗИДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (57) Изобретение относится к медицине, Цель — повышение стабильности. Сущность изобретения заключается в растворении физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не находящейся в форме лиофилизата, в физиологически приемлемом растворителе; путем прибавления физиологически приемлемой кислоты доводят до 2,5 — 5,0 перед пропусканием результирующего раствора через стерилизующий фильтр. 14 табл.

Vl эпирубицин), 4 -дезоксидоксорубицин (т.е, аэорубицин), 4 -дезокси-4 - иододоксорубицин, даунорубицин и 4-деметоксидаунорубицин (т.е, идарубицин).

Особенно предпочтительным антрациклиновым гликоэидом является доксорубицин.

Любая физиологически приемлемая соль антрациклинового гликоэида может быть использована для получения раствора по данному изобретению. Примерами подходящих солей могут быть, например, соли с минеральными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная и т.п., и соли с некоторыми органическими кислотами, такими как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бенэойная кислоты, метансульфокислота. этансульфокислота и т,п. Соль, образованная с хлористоводородной кислотой, является особенно предпочтительной

1837883

55 ющие тоничность и консерванты могут r солью, особенно если антрациклиновый гликозид представляет собой доксорубицин.

Можно использовать любой растворитель, который физиологически приемлем и способен растворять соль антрациклинового гликоэида. Раствор по данному изобретению может также содержать один или больше дополнительный компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент (который может быть таким же. как растворитель), "0 регулирующий тоничность агент и консервант. Примеры растворителей, ко-солюбилизирующих агентов, агентов регулирующих тоничность и консервантов, которые могут быть использованы для получения растворов антрациклинового гликозида по данному изобретению, описываются ниже.

Подходящие растворители и ко-солюбилизирующие агенты могут быть например следующими: вода; физиологический соле- 20 вой раствор; алифатические амиды, например N,N-диметилацетамид, N-окси-2-этиллактамид и т.п.; спирты, например этанол, бензиловый спирт и т.п.; гликоли и полиспирты, например пропиленгликоль, глице- 25 рин и т.п.; сложные эфиры полиспиртов, например диацетин, триацетин и т.п„ полигликоли и простые полиэфиры, например полиэтиленгликоль 400, простые метиловые эфиры пропиленгликоля и т.п„ диоксоланы, например изопропилиденглицерин и т.n.; диметилизосорбит;пирролидоновые производные, например 2-пирролидон, N-метил2-пирролидон, поливинилпирролидон (только ко-солюбилизирующий агент) и т.п.; 35 поликосиэтиленированные жирные спирты, например Brij и т.п.; сложные эфиры полиоксиэтиленированных жирных кислот, например Chemophor, Myrj и т.п,; полисорбаты, например TweensR, полиоксизтилено- 40 вые производные полипропиленгликолей, например Pluronics .

Особенно предпочтительным ко-солюбилизирующим агентом является поливин ил пи рролидон. 45

Подходящие регулирующие тоничность агенты могут представлять собой, например, физиологически приемлемые неорганические хлориды, например хлорид натрия, декстрозу, лактозу,маннит и т,п.

Пригодные для физиологического введения консерванты могут представлять собой, например, сложные эфиры пара-оксибенэойной кислоты (например, метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый эфиры или их смеси), хлоркрезол и т.п.

Вышеупомянутые растворители и ко-солюбилиэирующие агенты, агенты, регулируиспользоваться либо индивидуально, либо в виде смеси двух и более компонентов.

Примерами предпочтительных растворителей являются вода, этанол, полиэтиленгликоль и диметилацетамид, а также смеси этих растворителей. взятых в различных соотношениях. Особенно предпочтительным растворителем является вода.

Для доведения рН в интервале от 2,5 до приблизительно 5,0 при желании может быть добавлена физиологически приемлемая кислота. Кислота может представлять собой физиологически приемлемую кислоту, например неорганическую минеральную кислоту, такую как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная азотная кислоты и т,п., либо органическую кислоту, такую как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т,п., а также кислотный физиологически приемлемый буферный раствор, например хлоридный буфер, ацететный буфер, фосфатный буфер и т:и, Для получения рН в интервале приблизительно 5-5,5 как правило нет необходимости прибавлять кислоту, а при необходимости может потребоваться прибавление лишь физиологически приемлемого буферного раствора, например одного из указанных выше.

Для получения рН в интервале приблизительно 5,5-6,5 необхоидимо прибавлять физиологически приемлемый подщелачивающий агент, такой как гидроокись натрия, моно-, ди- или триэтаноламин и т,п., либо, предпочтительно, буферный раствор, такой как фосфатный буфер, Трис-буфер и т,п.

Предпочтительный интервал рН готового к использованию раствора по данному изобретению равен 2,5 — 5,5, в частности приблизительно 3 — 5,2, причем особенно предпочтительными значениями рН являются рН приблизительно 3 и 5.

В растворах по данному изобретению концентрация антрациклинового гликозида может варьироваться в широких пределах, предпочтительно в интервале

0,1 — 100 мг/мл, особенно 0,1-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 1 — 20 мг/мл.

Предпочтительные интервалы концентрации могут слабо различаться для различных антрациклиновых гликозидов. Так например, предпочтительные концентрации для доксорубицина лежат в интервале приблизительно 2 — 50 мг/мл, предпочтительно 2 — 20 мг/мл, а особенно подходящие значения равны 2 мг/мл и 5 мг/мл, Аналоичные концентрации предпочтительны так1837883 для 4 -эпи-доксорубицина-4 -деэоксисорубицина и 4 -деэокси-4 - иододоксоицина. Предпочтительные интервалы центрации для даунорубицина и 4-демесидаунорубицина равны 0.1-50 мг/мл, 5 дпочтительно 1-20 мг/мл, а особенно ходящими являются концентрации 1 мл и 5 мг/мл.

Подходящей упаковкой для раствора рациклинового гликозида могут быть лю- 10 е известные контейнеры, предназначене для парэнтерального использования, ие как пластиковые и стеклянные коннеры, готовые к использованию шприцы .п. Предпочтительным контейнером явля- 15 я герметиэированный стеклянный коннер, например, пузырек или ампула, В соответствии с особенно предпочтиьным вариантом изобретения предлагая стерильный, непирогенный раствор 20 ксорубицина, состоящий в основном иэ зиологически приемлемой соли доксоруцина, растворенной в физиологически иемлемом растворителе, который не полен из лиофилизата и имеет рН 2,5-6,5. 25

В указанном предпочтительном ваанте изобретения физиологически иемлемая соль доксорубицина может едставлять собой, например, соль минельной неорганической кислоты, такой как 30 ооистоводородная, бромистоводородя, серная, фосфорная, азотная кислоты и ., или соли органической кислоты, такой к уксусная, янтарная, винная, аскорбиноя, лимонная, глутаминовая, бензойная 35 слоты, метансульфокислота, этансульфослота и т,п. Особенно предпочтительной л ью я вля ется хлористоводородная соль.

В указанном растворе, представляюем собой предпочтительный вариант 40 нного изобретения, подходящие расорители, ко-солюбилизирующие агенты, енты регулирующие тоничность и консернты могут быть такими же, как описано в же до ру ко то пр по мг ан б н та те и ет те

П и р х н т к в к

А т а

A т нном описании. Особенно предпочти- 45 льным растворителем является вода.

Кроме того, при необходимости можно бавить одну из вышеперечисленных фиологически приемлемых кислот для довения рН приблизительно до 2,5 — 5 или один 50 д э д из указанных выше подщелачивающих а ентов для доведения рН приблизительно до 5,5-6,5. Если желательно довести рН вышеуказанного предпочтительного раствора до значения от 2,5 до приблизительно 5, то 55 обенно предпочтительной кислотой являся хлористоводородная кислота. Предчтительные значения рН вышеуказанных едпочтительных растворов по данному обретению лежат в интервале, 2,5 — 5,5,.в частности в интервале приблизительно 35,2, а особенно предпочтительны значения рН. равные 3 и 5.

Хотя концентрация доксорубицина в вышеуказанном предпочтительном варианте может варьироваться в широких пределах 0,1 — 100 мг/мл, однако предпочтительные концентрации лежат в интервале

2 — 50 мгlмл, наиболее предпочтительно 2—

20 мгlмл, примерами особенно предпочтительных концентраций доксорубицина являются 2 мг/мл и 5 мг/мл.

В изобретении предлагается также способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида с рН=2,5 — 6,5, включающий растворение физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не имеющей формы лиофилизата, в физиологически приемлемом растворителе; необязательное добавление физиологически приемлемых кислот или буферов для доведения рН до значения, лежащего в укаэанном желательном интервале; и пропускание результирующего рас.твора через стерилиэующий фильтр.

Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть прибавлен один или больше дополнительный компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент, агент, регулирующий тоничность и консервант, например относящийся к описанному выше типу.

В растворах по изобретению можно получать композиции, имеющие очень высокую концентрацию антрациклинового гликозидного активного соединения, даже до

50 мг/мл и выше. Это является значительным преимуществом по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами, где высокие концентрации антрациклинового гликозида могут быть получены лишь с значительными трудностями, обусловленными трудностью солюбилизации при разведении, которое проводится в основном с помощью солевого раствора. Присутствие в лиофилизованном поро«е фармацевтического инертного носителя, например лактозы, и то, что его содержание, как правило, превышает содержание активного соединения и равно до 5 частей носителя на 1 часть активного соединения, оказывает отрицательное влияние на растворимость, в результате чего могут возникать затруднения при растворении лиофилизованно о препарата, особенно при получении концентраций антрациклинового гликозида, превышающих 2 мг/мл.

Растворы по изобретению отли.аются хорошей стабильностью, Бь ло уста онлено, что растворы, полученные с разят ными

1837883 растворителями, имеющие различные рН и концентрации, стабильны в течение значительного времени при температурах, используемых для хранения фармацевтических препаратов, Это иллюстрируется в представленных примерах, Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклиновых гликозидных активных лекарственных соединений фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения опухолей как у людей, так и у животных, Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются саркомы, включая остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей, карциномы, например карционома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома щитовидной железы. карцинома простаты и яичниковая карцинома, лимфомы, включая годкинсовскую и не-годкинсовскую лимфомы, нейробластомы, меланомы, миеломы, опухоль Вилмса и лейкемии, включая лимфобластическую острую лейкемию и острую миелобластическую лейкемию.

Примерами конкретных опухолей, которые могут быть подвергнуты обработке, яв-. ляются вирус саркомы Молони, асциты саркомы 180, твердая саркома 180, большая трансплантируемая лейкемия, лейкемия L

1210 и лимфоцитарная лейкемия P 388, Таким образом, в изобретении предлагается также способ ингибирования роста опухоли, в частности одной иэ перечисленных выше опухолей, включающий в себя введение пациенту, страдающему указанным опухолевым заболеванием, инъекционного раствора по данному изобретению, содержащего активное лекарственное соединение в количестве, достаточном для ингибирования роста указанной опухоли.

Инъекционные растворы по изобретению вводятся быстрой внутривенной инъекцией или инфузией в соответствии с различными возможными графиками ввода доэ. Подходящим графиком доэирования для доксорубицина может быть, например, введение 60-75 мг активного лекарственного соединения на м поверхности тела, одной быстрой инфузией, повторяемой через

21 день; по другой схеме каждые 28 дней в течение 3 дней внутривенно вводится доза

30 мг/м2 в день. Подходящим графиком дозирования для 4 -эпи- доксорубицина и 4 дезокси-доксорубицина может являться, например, введение 75-90 мг/м в виде единичной инфузии, повторяемой через 21 день и аналогичное дозирование может применяться для 4 -деэокси-4 -иодо-доксорубицина.

Идарубицин, т,е. 4-диметоксидаунорубицин может вводиться, например, внутри5 венно при единичной дозе 13 — 15 мг/м каждый 21 день при лечении твердых опухолей, а при лечении лейкемий предпочтительное дозирование включает в себя, например, для даунорубицина.

10 Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

В примерах контроль стабильности готовых к употреблению растворов проводят с помощью жидкостной хроматографии вы15 сокого давления (ЖХВД) при следующих экспериментальных условиях.

Жидкостный хроматограф; Varlan, модель 5010.

Спектрофотометрический детектор

20 Knaner, модель 8700.

Интегрирующий самописец: Varlan, модель С 401.

Клапан ввода образца: Rheodyne, модель 7125, снабженный петлей для ввода

25 образца объемом 10 мкл.

Хроматографическая колонка: Waters

М-Bondafak С18 (длина 300 мм, внутренний диаметр 3,9 мм, средний размер частиц

10 мкм).

30 Температура колонки. комнатная (около

22+2 С).

Подвижная фаза: вода: ацетонитрил (69:31 по объему), доведена до рН-2 фосфорной кислотой, отфильтрована (стеклян35 ный фильтр, пористость 1 мкм и меньше) и деазрирована.

Скорость потока подвижной фазы:

1,5 мл/мин, Аналитическая длина волны: 254+1 нм.

40 Чувствительность интегрирующего самописца: 512.

Скорость диаграммной бумаги; 1 см/мин.

При этих условиях пик антрациклинового гликоэида наблюдается при времени

45 удерживания около 6 мин.

Полученные результаты представлены в примерах в виде таблиц.

Экстраполяцию аналитических данных для определения времени, при котором

50 можно ожидать 90 (, первоначального определения (значение tgo) проводят по зависимости Аррениуса.

Пример 1.

Состав:, На 80

55 пузырьков На 1 пузырек

Доксорубицин HCl 0,8 г 10 мг

Вода для инъекций, доведение до 0,4 л . 5мл

1837883

На 80 На 1 пузырек пузырьков

Доксорубицин. HCI 10 мг

Количество 0,1 N хлористоводородной ! ! кислоты, нужное для доведения до рН=З рН=ЗКоличество воды, ! нужное для довео ! дения до 04л 5 мл

Доксорубицин,HCI (0,8 г) растворяют в

90 количества воды для иньекций, деаэриованной барботированием азота. рН раст ора доводят до 3, по каплям прибавляя х ористоводородную кислоту. Затем добавляют добавочное количество деаэрированой воды для инъекций и доводят раствор до онечного обьема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропоритую мембрану с порами 0,22 мкм под давением азота. Раствор объемами по 5 мл ереносят в бесцветные стеклянные пу0,8 r

Моногидрохлорид доксорубицина (0,8 г) ра творяют в 90 количестве воды для ин екций, деэрированной барботирование азота. рН раствора не изменяют. Затем доравляют остальное количество воды дланя инъекций, из которой удален воздух, и до!водят раствор до его конечного объема (О, л).

Раствор фильтруют через микропорист ю мембрану с порами 0,22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл р спределяют по бесцветным стеклянным п зырькам типа 1, имеющим объем 5 — 7 мл.

3 тем пузырьки закрывают резиновыми к ышками иэ хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми к лпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на с бильность. Пузырьки хранят при темпер турах 55,45 и 35 С (экспресс — контроль с абильности) и при 4 С до 3 недель (55 С), 4 едель (45 и 35 С) и 12 недель (4 С).

Данные по стабильности, полученные с и мощью жидкостной хроматографии высок го давления для определения пригоднос и, представлены в табл, 1, Сходные данные по стабильности могут б ть получены также для аналогичных раст оров, содержащих либо гидрохлорид док орубицина в концентрации 5 мг/мл, либо

4 эпи-доксорубицин, 4 -дезоксидоксорубиц н, 4 -дезокси-4 -иододоксорубицин, даун рубицин или 4-деметоксидаунорубицин в ф рме гидрохлоридных солей в концентрац и 2 мг/мл и 5 Mr/ìë.

Пример 2.

Состав: !

На 80 На 1 пузырек пузырьков

Доксорубицин НС! 8,0 г 100 мг

Количество

0,1N хлорис30 товодородной кислоты, нужное для доведения до рН=З рН=З

Количество воды для инъекций, нуж35 ное для доведения до 04л 5 мл

Доксорубицин,HCI (8 г) растворяют в

900 количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха барботированием

40 азота. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3, Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций и доводят раствор до конечно45 го объема (0,4 л).

Раствор фильтруют !ерез микропористую мембрану с порами 0,22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл переносят в бесцветные стеклянные пу50 зырьки типа 1 емкостью 5 — 7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на

55 стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35 С (экспресс-контроль на стабильность) и при 4 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35 С) и 12 недель(4 С), Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии в Icoзырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

5 Испытывают растворы в пузырьках на стабильность, Пузырьки хранят при температурах 55,45 и 35 С (экспресс — контроль стабильности) и при 4 С в течение 3 недель (55 С), 4 недел ь (45 и 35 С) и 12 недель (4 С).

10 Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл, 2, Схожие данные по стабильности могут

15 быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мг/мл, либо хлористоводородные соли 4 - эпидоксорубицина, 4 -дезоксидоксорубицина, 4 -дезок20 си-4 - иододоксорубицина. даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации 2 мг/мл или 5 мг/мл.

Пример 3.

Состав:

1837883

Доксорубицин.НО 10 мг

Поливинилпирролидон 20,0 r 250 мг

Количество воды для инъекций, - нужное для доведения до 0,4л 5мл

Доксорубицин.HCI (0,8 г) растворяют в

907ь количества воды для инъекции и дегаэируют от воздуха пропусканием азота рН раствора не доводят. Прибавляют поливинилпирролидон и растворяют его при перемешивании и пропускании азота. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций и доводят раствор до его конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 ил переносят в бесцветные стеклянные пузырьки емкостью 5-7 мл. Пузырьки закрывают резиновыми крышками иэ хлорбутилтефлона тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35 С (экспресс-контроль стабильности) и при 40 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35 С) и 8 недель (4 С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 4.

Схожие данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мг/мл, либо гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -дезоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 -иододоксирубицина, даунорубицина или

4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2 мг/мл так и 5 мг/мл.

Пример 5.

Состав:

0,8г

На 80 пузырьков

На 1 пузырек

Доксорубицин,НС!

N,N-диметилацетамид

0,800 г . 10,00 мг

0,060 л

0,75 мл кого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 3, Схожие данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих хлористоводородную соль 4 -эпи- доксорубицина или 4 -дезоксидоксорубицина в той же концентрации 20 мг/мл.

Пример 4.

Состав: На 80 На 1 пузырек пузырьков

0,048 л

0,012 л

На.80 На 1 пузырек пузырьков

Доксорубицин,HCI

Поливинилпирролидон:

Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для дове08 r 100 мг

20,0 г 250 0 мг

Пропиленгликоль 0,60 мл

Этанол 0,15 мл

Количество

50,,1 N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до рН=З рН=З

Количество воды

10 для инъекций, нужное для доведения объема до 0,400 л 5,00 мл

Доксорубицин.HCI (0,8 r) растворяют в

90 количества воды для инъекций, дегаэи15 рованной от воздуха пропусканием азота.

При перемешивании и пропускании азота прибавляют затем N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль и этанол. После этого по каплям прибавляют хлористоводородную

20 кислоту, доводя рН раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегаэированной воды для инъекций и доводят раствор до его конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропори25 стую мембрану с.порами 0,22 мкм под дав.лением азота. Раствор распределяют объемами по 5 мл в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5- 7 мл, Затем пузырьки закрывают резиновыми пробками

30 из хлорбутил-тефлона тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность, Пузырьки хранят при 55,45 и

35 С (зкспресс — контроль стабильности) и

35 при 4 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35 С) и 8 недель(4 С).

Данные по стабильности, полученные для определения эффективности с помощью жидкостной хроматографии высокого дав40 ления (ЖХВД), представлены в табл, 5.

Такие же данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, .содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мгlмл, либо

45 гидрохлориды 4 -зпи-доксорубицина, 4 -дезоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 -вододоксорубицина, даунорубицина или

4-деметоксидаунорубицина при концентра° ции как 2 мг/мл, так и 5 мг/мл.

50 Пример 6.

Состав:

14

1837883

13 рН=З рН=З

P

П л с

P т д о с л р и и к п, и

На 80 На 1 пузырек пузырьков а

80,00 r 100,0 мг

Доксорубицин. HCI

N,N-диметилацетамид

Количество

0,1 N хлористоводородной кислоты, необходимое для доведения до

Количество воды для инъекции, необходимое для доведения до

0.12 л 1,5 мл рН=З рН=З

040л 50мл дения до

Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до 0,4 л 5,0 мл

Доксорубицин,HCI (0,8 г) растворяют в

7; количества воды для инъекций, дегазиванной от воздуха пропусканием азота. и перемешивании и пропускании азота ибавляют и растворяют поливинилпирродон, Затем по каплям прибавляют хлориоводородную кислоту, доводя рН створа до 3. Затем прибавляют. дополнильное количество дегазированной воды я инъекций, доводя раствор до кЬнечного ъема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропориую мембрану с порами 0,22 мкм под давнием азота. Раствор объемами по 5 мл спределяют в бесцветные стеклянные зырьки типа 1 емкостью 5 — 7 мл. Затем зырьки закрывают резиновыми крышми из хлорбутил-тефлона, тефлоном к зырьку, и уплотняют алюминиевыми колчками, Растворы в пузырьках испытывают на абильность. Пузырьки хранят при темпетурах 55,45 и 35 С (экспресс-контроль абильности) и при 4 С до 3 недель (55 С), недель (45 и 35 С) и 8 недель (4 С).

Данные по стабильности, полученные с мощью жидкостной хроматографии высого давления (ЖХВД) для определения эфктивности, представлены в табл. 6.

Такие же данные по стабильности могут ть получены для аналогичных растворов, держащих либо гидрохлорид доксорубиц на в концентрации 5 мг/мл, либо гидроорида 4 -эпи-доксорубицина, 4 -дезоксиксорубицина, 4 -дезокси-4 -иододоксоруцина, даунорубицина или 4-деметоксидаорубицина в концентрации как 2 мг/мл, к и 5 мг/мл.

Пример 7.

Состав:

На 80 На 1 пузырек пузырьков

Докcopyбицин. Н CI 10,0 мг

Эта нол 1,5 мл

40 Количество

0,1 N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до рН=З рН=З

45 Количество воды для инъекций, нужное для доведения до 0,40 л 5,0 мл

Доксорубицин,HCI {0,8 r) растворяют в

50 90 количества воды для иньекций. дегазированной от воздуха пропусканием азота.

При геремешивании и пропускании азота прибавляют зтанол, Затем по каплям прибавляют 0,1 N хлористоводородную кислоту

55 и доводят рН раствора до 3. В конце пр:,бавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций. доводят раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под дэвленк.". азо0,80 r

0,12 л

Доксорубицин,HCI (8 г) растворяют в

90 количества воды для инъекции, дегазированной от воздуха пропусканием азота.

При перемешивании и пропускании азота

5 прибавляют N.N-диметилацетамид. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту. доводят рН раствора до 3. Прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций, доводя

10 раствор до конечного объема (0,4 л), Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота, Раствор объемами по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1

15 емкостью 5 — 7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми пробками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на

20 стабильность, Пузырьки хранят при 55,45 и

35 С (экспресс-контроль стабильности) и при 45 Сдо 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35"С) и 8 недель (4 С).

Данные по стабильности, полученные с

25 помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 7.

Аналогичные результаты по стабильности могут быть получены для аналогичных

30 растворов, содержащих хлористоводородную соль 4 -эпидоксоруб .дина или 4 -дезоксидоксорубицина в такой же концентрации, равной 20 мг!мл.

Пример 8, 35 Состав:

1837883

Доксорубицин. H Cl 8,000 г 100;00 мг

N,N-диметил- 30 ацетамид:

Пропиленгликоль 0,048 л 0,60 ма

Эта нол 0,012 л 0,15 мл

Количество 0,1 N 35 хлористоводородной кислоты, нужное для доведения рН до рН-3 рН-3

Количество воды 40 для инъекций, нужное для доведения до 0,400 л 5,00 мл

0,060 л 0,75 мл

Доксорубицин.HO (8 г) растворяют в

90 количества воды для инъекций, дегази- 45 рованной от воздуха пропусканием азота.

Затем при перемешивании и пропускании азота прибавляют N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль и этанол. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кис- 50 лоту, доводя рН раствора до 3. ПоСле этого . прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для иньекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л). 55

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывата. Раствор объемами по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутил-тефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотня- 5 ют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35 С (экспресс-контроль стабильности) и при 4 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и 10

35 С) и 12 недель (4 С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 8. 15

Схожие данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мг/мл, либо гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -де- 20 зоксидоксорубици на, 4 -дезокси-4 -иододоксорубицина, даунорубицина или

4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2 мг/мл, так и 5 мгlмл;

Пример 9, 25

Состав- На 80 На 1 пузырек пузырьков

80r 100мг

Растворы в пузырьках испытывают на стабильность, Пузырьки хранят при 55,45 и

35ОС (экспресс-контроль стабильности) и при 4 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35 C) и 8 недель (4 C). Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высоют резиновыми хлорбутил-тефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35ОС (экспресс-контроль стабильности) и при 4 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35 C) и 8 недель (4 C).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл, 9, Сходные данные по стабильности могут быть получены для аналогичных растворов гидрохлорида 4 -эпи-доксорубицина или 4 дезоксидоксорубицина при той же концентрации 20 мг/мл.

Пример 10.

Состав: На 80 На 1 пузырек пузырьков

Доксорубицин.HCI

Поливинилпирролидон 20,0 г 250 мг

Количество

0,1 N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до рН-3 рН-3

Количество воды для инъекции, нужное для доведения до 04л 5мл

Доксорубицин.HO (8 г) растворяют в

907 количества воды для инъекции, дегазированной от воздуха пропусканием азота.

При перемешивании и пропускании азота прибавляют и растворяют поливинилпирролидон. Затем по каплям пробавляют хлористоводородную кислоту и доводят рН раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют по бесцветным стеклянным пузырькам типа

1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутил-тефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

1837883

Ф

ro давления (ЖХВД) для определения эфктивности, представлены в табл. 10, Сходные данные по стабильности можполучить для аналогичных растворов. держащих гидрохлорид 4 -эпи-доксоруцина или 4 - дезоксидоксорубицина при кой же концентрации 20 мг/мл.

Пример 11.

Состав: На 80 На 1 пузырек пузырьков

Доксорубицин. HCI 0,80 г 10,0 мг

N,N-диметилацетамид 0,12 л 1,5 мл

Количество 0,1 N . хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до

Количество воды для инъекций, нужное для доведения до 0,40л 5,0мл рН=З рНЗ и и р к

А к

Доксорубицин.HCI (0,8 г) растворяют в количества воды для инъекций, дегаэиванной от воздуха пропусканием азота. и перемешивании и пропускании. азота ибавляют N,N-диметилацетамид. Затем каплям прибавляют 0,1 N хлористовододную кислоту, доводя рН раствора до 3. В нце прибавляют дегаэированную от возха воду для инъекций, доводя раствор до нечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропорию мембрану с порами 0,22 мкм под давнием азота. Раствор объемами по 5 мл спределяют в бесцветные стеклянные пу рьки типа.1 емкостью 5-7 мл, Затем пу рьки закрывают хлорбутилтефлоновыми зиновыми пробками, тефлоном к пурьку, и уплотняют алюминиевыми колачками.

Растворы в пузырьках испытывают на абильность. Пузырьки хранят при 55,45 и С (экспресс-контроль стабильности) и ри 4 С до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

С) и 8 недель (4 С).

Данные по стабильности, полученные с омощью жидкостной хроматографии высо-, го давления (ЖХВД) для определения зфективности, представлены в табл. 11.

Сходные данные по стабильности могут

ыть получены для аналогичных растворов, одержащих либо гидрохлорид доксоруицина в концентрации 5 мг/мл, либо идрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -деоксидоксорубицина, 4 -эпи-деэокси-4 ододоксорубицина, даунорубицина или

-деметоксидаунорубицина в концентрации ак 2 мгlмл так и 5 мг/мл.

Пример 12.

Состав: На 80 Ня 1 пузырек пузырьков

012 л 15мл

Пример 13.

55 ..Состав.

На 80 На 1 пузырек пузырьков

Дохсорубицин. HCI

Полиэтиленгликоль 400

080 г 10 мг

0,12 л 1,5 мл

Доксору5 бицин.HCI . 0,80 г 10,0 мг

Пропиленгликоль

Количество 0,1 N хлористоводо10 родной кислоты, нужное для доведения до рН-3 рН-3

Количество воды для инъекций, 15 нужное для дове дения до 0,40 л 5,0 мл

Доксорубицин.HCI (0,8 r) растворяют в

90 количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота.

20 При перемешивании и пропускании азота прибавляют пропиленгликоль, Затем по каплям прибавляют 0,1 N хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воз25 духа воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 м км-мембрану под давлением азота. Раствор по 5 мл распределяют в

30 бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилтефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками, 35 Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55; 45 и

35ОС (экспресс-контроль стабильности) и при 4оС до 3 недель (55 С), 4 недель (45 и

35 С) и 4 недель (4 С).

40 Данные по стабильности, полученные с помощью хроматографии высокого давления для определения эффективности, представлены в табл. 12.

Сходные данные по стабильности мож45 но получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мг/мл,. либо гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 - дезоксидоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 50 иододоксорубицина, даунорубицина или

4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2 мг/мл, так и 5 мг/мл.

1837883

5

1 пузырек

На 80 На пузырьков

ДОкСорубицин.НС!

КОЛичество хлористоводородной кислоты (0,1 N), нужное для доведения до

Количество воды для иньекций, нужное для дове10 мг

О,В г рН=З рН=З

Количество 0,1 N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до рН=З рН=З

Количество воды для иньекций, нужное для доведения до 0,40 л 5,0 мл

Доксорубицин.HCl (0,8 г) растворяют в

90 (раствора дегазированной от воздуха пропусканием азота воды для инъекции.

При перемешивании и пропускании азота прибавляют полиэтиленгликоль 400. Затем по каплям прибавляют 0,1 N хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. B конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного обьема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22