Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли

Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт-производные глутаровой кислоты или ее основная соль ф-лы 1, приведенной в описании изобретений где R2-H, замещенный алкокси (Сг-Сб) алкокси (С 1-Се). Rs-алкил Ci-Ce. Выход от 78 до 98,7% R - 0,17-0,44 кремнезем, гексан/этилацетат. Реагент 1: соединение ф-лы 2, приведенной в описании изобретений R- алкил , фенил, алкокси - группа Ci-Gj. Реагент 2: с источником перекисных ионов, выбранных из НаО или лерокси (С1-С4) алкановой кислоты или пербората натрия или его гидрата или перкарбоната натрия. Условия реакции: 0-55°С. при необходимости, продукт переводят в соль.

CO(03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИ (Е СКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, К ПАТЕНТУ..: -7,, Тс .; .. .(и!

HQQ (21) 4743590/04 (22) 04,04.90 (46) 30.08.93. Бюл. N 32 (31) 8907704.4 (32) 05,04.89 (33) GB (71) Пфайзер Инк, (US) (72) Стефан Чэлленджер (GB) (56) EP N 0274234, кл. С 07 С 103/737, опублик. 1986, KrystaI ete. Synthesis, 107, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ОСНОВНОЙ СОЛИ

Изобретение относится к способу получения производных глутаровой кислоты, а именно к способу получения производных

1 (2-(ал ко кси карбон ил)-этил)-1-циклоп ентан карбоновой кислоты, которые служат промежуточными продуктами при получении некоторых замещенных глутарамидных мочегонных агентов, которые используют при лечении гипертонии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и других заболеваний.

Цель изобретения заключается в упрощении процесса.

Поставленная цель достигается за счет предлагаемого способа получения соединений общей формулы: 2 Ы, 1838292 АЗ. — Ce) алкокси (С(— Сб). Кз — алкил С1 — C(». Выход от 78 до 98,7% R — 0,17 — 0,44 кремнезем, гексан/этилацетат, Реагент 1: соединение ф-лы

2, приведенной в описании изобретений Rалкил С(-С4, фенил, алкокси — группа C< — С4.

Реагент 2: с источником перекисных ионов, выбранных из Н20 или,перокси (С1 — С4) алка" новой кислоты или пербората натрия или его гидрата или перкарбоната натрия. Условия реакции: 0-55 С. при необходимости, продукт переводят в соль. или его основной соли, где Rz — водород или алкил C(— Св, замещенный алкокси (С(— C6) алкокси (С(— Сб) группой в Яз-алкил С1 — Сб ( или бензил, причем указанная бензильная (ъ группа возможно замещена в к льце 1-2 Ор нитро- или алкокси (С(— C4)-заместителями; путем взаимодействия соединения формуО В О о Фl ®„о, I

: (, ) где Rl — алкил Cl — С4, фенил или алкоксигруппа.Cl-С4, а значения символов Rz и Кз определены выше для соединен(. я формулы (I), источником перекисных ионов, выбранных из перекиси водорода или перокси (С(—

С4) алкановой кислоты, пербората натрия

1838292

15

35 калия

45

55 или его гидрата или перкарбоната натрия, и процесс проводят в присутствии воды при температуре 0 — 55 С, при необходимости с последующим переводом полученного продукта в соль. При этом обычно процесс проводят в среде органического растворителя, например, третбутилбутанола и/или в присутствии кислоты, например минеральной или уксусной или в присутствии основания, например, гидрата окиси или бикарбоната натрия или калия.

Эту реакцию предпочтительнее проводить в среде приемлемого растворителя в присутствии кислоты или основания. Хотя эта реакция в нейтральных условиях протекает с низкой скоростью, кислые или основные условия, как было установлено, ее ускоряют.

Класс приемлемых растворителей для проведения такой реакции охватывает спирты C) Св и толуол.

Наиболее предпочтительный растворител ь и редставляет собой трет.бута нол, В том случае, когда реакцию проводят в присутствии кислоты, класс предпочтительных кислот охватывает минеральные кислоты и алкановые кислоты С вЂ” С4.

В том случае, когда эту реакцию проводят в присутствии основания, класс предпочтительных оснований охватывает гидраты окиси, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия.

Предпочтительным основанием является гидрат окиси или бикарбоната натрия или

Бикарбонат натрия представляет собой основной сам по себе реагент и его обычно не используют в присутствии кислоты или дополнительного основания.

Реакционные условия и, в частности., растворитель, и природу и/или концентрацию кислоты или основания, которые применяют при осуществлении способа настоящего изобретения, выбирают таким образом, что реакция безопасно протекает с достижением выгодной скорости без гидролиза или трансэтерификации сло>кноэфирной группы в исходном веществе II или продукте (I).

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) или его основной соли, при осуществлении которого предусматривается реакция соединения формулы !! с (а) водным раствором перекиси водорода в среде приемлемого органического растворителя в присутствии кислоты; (Il) приемлемого органического растворителя в присутствии основания или (III) алкановой кислоты С1 С ; (в) перборатом натрия или его гидратом в среде алкановой кислоты или (с) перкарбонатом натрия в среде приемлемого органического растворителя в присутствии воды, причем после осуществления указанного способа возможно проводят конверсию соединения формулы (I) в его основную соль, где значения символов R<—

Йз определены выше для соединений формул (!) и (II), В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) или его основной соли, при осуществлении которого предусматривается реакция соединения формулы (п) с (а) водным раствором перекиси водорода в среде трет.бутанола или толуола в присутствии каталитического количества серной кислоты; либо трет.бутанола в присутствии бикарбоната натрия или калия, либо метанола в присутствии гидрата окиси натрия, или уксусной кислоты; (в) тетрагидратом пербората натрия в среде уксусной кислоты или (c) перкарбонатом натрия в среде трет.бутанола в присутствии воды, причем возможно после осуществления упомянутого способа проводят конверсию соединения формулы (I) в его основную соль, где значения символов p -p, определены выше для соединений формул (!) и (!!).

Перборат натрия является технически доступным продуктом в нескольких различных гидратных формах, хотя для тех целей, которые преследуются в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительным является тетрагидрат.

Алкильные и алкоксигруппы, содержащие 3 или более углеродных атомов, и алкановые кислоты С! могут иметь прямые или разветвленные цепи.

Спвсоб, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть осуществлен согласно нижеследующим вариантом, 1. В ходе обычной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (II) в среде приемлемого растворителя, например, трет.бутанола или толуола, осторожно обрабатывают водным раствором (обычно концентрацией приблизительно 30 вес.%) перекиси водорода и каталити4еским количеством приемлемой кислоты, например серной кислоты, предпочтительнее поддерживая реакционную температуру на уровне

1838292 ниже 50 С, наиболее предпочтительное примерно при комнатной температуре, в ходе всей операции добавления. Далее эту реакционную смесь перемешивают при комнаткой температуре в течение до 24 час, хотя может потребоваться для реакции еще больше времени. Продукт формулы (!) выделяют и очищают в соответствии с обычной технологией.

2, В ходе обычной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (II) в среде приемлемогс органического растворителя, например алканола С! — С4, в частности третичного бутанола или метанола, осторожно обрабатывают приемлемым основанием, например, гидратом окиси или бикарбонатом натрия или калия, и водным (обычной концентрацией приблизительно

30 вес.%) раствором перекиси водорода, поддерживая реакционную температуру в интервале от 0 до 50 С в течение всей операции добавления. Далее реакционную смесь перемешива ат при температуре от комнатной до 50 С в течение до 24 ч или, если необходи"î,,дольше. Продукт формулы (!) выделя ат и очища:от по обычной технологии.

3, В ходе типичной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (II) в алкановой кислоте С! — С4, например, в уксусной кислоте, осторожно обрабатывают водным (концентрацией приблизительно

30 вес.%) раствором перекиси водорода, поддерживая реакционную температуру ниже 40 С в тсчение всего времени добавления с целыа избежать гидролиза по функциональной сложно-эфирной группе. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течен 1е да 24 ч. Продукт формулы (i) выделяют и очищают в соответствии с обычной технологией.

4. В ходе типичной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (I!) в алканавой кислоте С1 — Cl, например, в уксус:.ой кислоте, обрабатывают отдельными порциями тетрагидрата пербората натрия, поддерживая температуру ниже 20ОС в течение всего времени добавления. Далее смесь перемешивают при комнатнойтемпературе и течение 48 ч. Продукт формулы (!) пь деля.ат и ci÷èщBioT в соответствии с обычfoll те::нологией.

5. Входе типичной процедуры премешиваемый раствор соединения формулы (II) в приемлемом органическом растворителе, например, в алканале С1 — С4, в частности, в трет, бута ноле, обрабатывают перборатам натрия или те лпературе, приблизительно равной комнатной. Реакционную смесь перемешивают при те. ературе от комнатной да 60 С в течение приблизительно 24 ч, Продукт формулы (I) выделяют и очищают и соответствии с обычной техкологией, За ходом реакции можно следить и со5 ответствии в обычными методами, на пример, с пом щью танкаслойкого хроматографи- еского анализа.

Исходные материалы формулы (I !) ма,". быть получены реакцией присоединения

10 Михаэля, как это показано на схемс i, .; реакциокных условиях, сопоставимых с p»â€” акциаккыми условиями.

Способ, предлагаемый и саотватстви. ь настоящим изобретением, проилл аст(зирю15 ван с помощью нижеследующих пояснительных примеров, Пример 1. 1-(2-,трет,бутоксикарб :нил)-атил)-1- циклопентаккарбановая кислота

H,0,,H",t3uQ 8

30 ъ

f„ Oar Р--ЕП (СН

В раствор 42 г (0,15 мол.) сырого: -аце35 тил-2-(2-(трет.бутаксикарбони.-:-этил1-цикла гексанона (см.примеры получения 1 и 2) в 8- мл трет.бутаноле астора>кна добавили 2 1f fм.; (0,187 мл) 30%-го водного раствора переки си водорода и 0,25 мл 98%-ной по весу, 40 серной кислоты при комнатной тек"пературе, причем температуру реакционнаи ..-.си во врем добавления паддерживэгп-: ка уровне ниже 50 С. Смесь пере: шивали при комнатной температуре в течение 18 ч, 45 разделили между слоями в 100 мл дихлорметана и 100 мл воды, а затем образом.-шиеся слои разделили. Этот дихлорметакавый слой промыли 50 MA 5% кого Co

50 фатам ма-кия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным с получением 43 г бледна-желтого твердого вещесТВВ. 3То твердое вещество при стоянии в течение ночи частично кристаллизс палась, а

55 после сбора и промывки пентана;, главу кили

15,5 г соединения, указаккого в заголовке примера.

Маточные раствсры скокцентр разали и очистили хроматаграфической обработка в колонке на сил:.::;:,а:ле. элю .руя с осью

1838292

Н,О,, Н, пи@од этилэцвтатэ с гексаном в соотношении 1:10, в результате чего после совмещения и выпаривания соответствующих фракций получили дополнительно 14,47 г соединения, указанного в заголовке примера (объединенный выход составил 29,97 r (78%).

1Н-ЯМР-спектрограма (300 мггц, СОС!з, д); 1,45 (с.,9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (м„4Н) 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,11—

2,21 (м., 2 Н) 2,21-2,33(М., 2 Н) ч, (1000000 ч.), Пример 2, 1-(2-трет.бутоксикарбонилэтил)-1- циклопентанкарбоновая кислота

®02 (0Щ н,0 в

К

Н000 Е=СОФФЩ, В раствор 2,0 г (8,45 ммол.) 2-ацетил-2(2-(трет. буто к си ка р6 он ил)-этил)-цикл о ге ксанона (см,примеры получения 1 и 2) и 1 капли концентрированной серной кислоты (98%ной по весу) в 6,0 мл толуола при комнатной температуре по каплям добавили 1,05 мл (9 31 ммол.) 30%-ного водного раствора перекиси водорода. Смесь далее перемешивали в течение 68 часов при комнатной температуре, обработали дополнительно количеством в 0,4 мл (3,72 ммол,) 30%-ного водного раствора перекиси водорода и перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре, Эту смесь разделили между слоями в 25 мл толуола и

5%-го водного раствора сульфита натрия, а затем слои разделили. Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 4 порции по 25 мл), Объединенные водные экстракты промыли

25 мл толуола, подкислили до величины рН, равной 2 — 3, добавлением 5,0 н. водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл толуола. Обьединенные толуольные экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, получив 1,11 r (61%-ный выход) маслоподобного продукта.

Сырой продукт кристаллизовали из пентана из расчета 7,5 мл/г, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получили соединение, указанное в заголовке примера. Rf; 0,28 кремнезем, гексан) этилацетат в соотношении 2:1).

1Н-ЯMP-спектрограмма (300 мггц, СОС!з, д): 1,45 (с„9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (м., 4Н), 1,92-1,99 (м., 2Н), 2,11—

2,21 (м., 2Н), 2,21 — 2,33 (м„2Н) ч./1000000 ч.

5 Данные элементарного анализа для

С13 Н2 204:

Вычислено, % С 64,44, 9,15, Найдено, : С 64.26, Н 9,27.

Пример 3. 1-(2-(бензилоксикарбо10 нил)атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота

®НЗ

О ÀÐ Н,О,Н,tBu(jH соан, го нАн, оцон нооо н = ао,сн; ) В раствор 19,7 г (0,065 мол. (2-ацетил-225 (2-(бензилоксикарбонил) -атил)-циклогексанона (см.пример получения 3) в 35 мл трет.бутанола при комнатной температуре осторожно, в течение 30 мин, добавили 8,8 мл (0,078 мол.) 30-го водного раствора пере30 киси водорода и 0,25 мл (98%-ной по весу) концентрированной серной кислоты, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, разделили между слоями в

100 мл дихлорэтана и 100 мл воды и обра35 зовавшиеся слои разделили. Дихлорметановый слой промыли 50 мл 5%-ного водного раствора сульфита натрия, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением.

40 В результате очистки остатка хроматографической обработкой на силикагале, элюируя вначале смесью этилацетата с гексаном в соотношении, которое сначала было равным 1:2, а затем — 1:1, а затем чистым этила45 цетатом на последних стадиях, после сочетания и выпаривания соответствующих фракций получили 12,17 r (72% ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, в виде желтого маслоподобного

50 продукта, Rf, 0,17 кремнезем, гексан(этилацетат)уксусная кислота в соотношении 74:25;1, ИК-спектрограмма (в тонкой пленке, v);

55 3800-2400, 1735; 1695, 1450 см

Данные элементарного анализа для

С16Н2004.

Найдено, %: С 69,70, Н 7,18.

Вычислено, %; 69,55, Н 7,29.

183829с

Пример 4. 1-(2-(этоксикарбонил)атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота .Q H

0 3 Н О1,Н tBHOH

OOtOÍ,LH, ÎÅH

H202,H 1ВаОН к=со,e(e,), В раствор 50 мг (0,14 ммол.} 2-ацетил-2Н,О„H tBHOH 10 (2-(трет.бутоксикарбонил) -3-{2-метоксиэтокси)-пропил)-циклогексанона (см. примеры получения 5 и 11) в 0,5 мл трет.бу) = Щ ЩСН такала добавили при комнатной температуре О,Р2 мл (0,168 ммол,) 30%-ro водного

В раствор 40 г (0,16 мол.) -ацетил-2-(2- 15 раствора перекиси водорода и одну каплю (этоксикарбонил)-атил)- циклогексанона концентрированной серной кислоты. Эт (см.пример получения 4) в 85 мл трет,бута- смесь перемешивали при комнатнойтемпенола при комнатной температуре по каплям ратуре в течение 4 ч, затем разделили между добавили 21,7 мл (0,19 мол,) 30%-ного вод- слоями из 10 мл дихлорметана и 10 мл воды

98 /-ной и в ного раствора перекиси водорода и 0,25 мл 20 и образовавшиеся слои разделили. Во н (,-ной по весу) серной кислоты. Далее эту слой подвергли экстракционной обработке смесь перемешивали в течение 24 ч. разде- 2 порциями по 10 мл дихлорметана, органилили между двумя слоями в 100 мл дихлор- ческие экстракты объединили, высушили метана и 100 мл дистиллированной воды и над сульфатом магния, профильтровали и образовавшиеся слои разделили. Дихлор- 25 сконцентрировали под пониженным давлеметановый слой промыли 5%-ным водным нием, в результате чего получили 49 мгсоераствором сульфита натрия, высушили над динения, указанного в заголовке примера. сульфатом магния профильтровали и скон-. Rf: 0,36 кремнезем. этилацетат, центрировали под пониженным давлением, 1Н-ЯМР (300 мггц, СОС)з, д): 1,43 (с., в результате чего получили 34,35 г желтого 30 9Н), 1,43-1,60 (м., 2Н), 1,61 — 1,65 (м., 4Н), 1,78 маслоподобного продукта. В результате (д,л., 1Н), 2,0 (д.д, 1Н), 2,08 — 2,20 (м., 2Н), очистки этого материала хроматографиче- 2,59 — 2,7 (м., 1Н), 3,38 (с., ЗН), 3,48-3,65 ( ской обработкой на силикагеле, элюируя 6Н) ч./1000000 ч. вначале смесью этилацетата с гексаном (сначала соотношение — 1:2, а затем — 1:1), 35 нил)-3-(2-метоксиэтокси) -пропил)-1после чего чистыим этилацетатом на заклю- ц и кл о и е н та н к а р ба нкар оновая кислота,. чительных стадиях, после сочетания и выпа- изопропиламиновая соль (1:1) ривания соответствующих фракций в виде СНЗ желтого маслоподобного продукта получи- о о,. ли 22,96 r (67%-ный выход) соединения, ука- 40 ® e(Л занного в заголовке примера, Rf 0,28

Ог НЗ 3 кремнезем, этилацетат/гексан в соотноше- ОСИ нии 1:1.

o w

1 Н-ЯМ Р-сп ектро грамма (300 мггц, СОС!з, д): 1,31 (т., ЗН) 1,47 — 1,62 (м., 2Н), 45

1,62 — 1,82 (м., 4Н), 1,92 — 2,08 (м., 2Н), 2,10—

2,27 (м„2Н), 2,32 — 2,46 (м., 2Н), 4,19 (к„2Н) 1)Н2Од, 1,В О ч./1000000 ч.

Обн

1ÇO-ЛМР-спектрогррима (75,Н мггц, СЭС(з, д): 14, 26, 25, 15, 31, 21, 33, 56, 36, 50

15, 53, 21, 60, 49, 173, 38, 183, 52 ч./1000000 ч. н006 t"oi Ф .), Пример 5, 1-(2-(трет.бутоксикарбо- В раствор 5,45 г(0,015 мол.) 2-ацетил-2нил)-3-(2-метоксиэтокси- пропил)-1-цикло- (2-трет.бутоксикарбонил) -3-(2-метоксиэтокпентанкарбоновая кислота си)-пропил)-циклогексанона (см. гримеры д g Щ 55 получения 5 и 11) в 10,9 мл трет,Гутанола и

1 KBf1lle концентрированной серной кислоте з д 2 Ь при комнатной температуре добавили 2,1 мл (0,018 мол) 30%-ного водного раствора

6 ()(3 перекиси водорода. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24

1838292

О2,C, Hz

Н2()2 H ) ч„разделили между слоями из 20 мл дихлорметана и 20 мл 2,0 M водного раствора гидрата окиси натрия и образовавшиеся слои разделили. Дихлорметановый слой промыли 10 мл воды, объединенные водные экстракты подкислили до величины рН, равной

2, добавлением 5,0 M водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 2 порциями по 20 мл н-гексана.

Объединенные н-гексановые экстракты промыли 5 мл воды, сконцентрировали под пониженным давлением и подвергли азеотропной сушке совместно с этилацетатом, в результате чего получили 3,99 г кислоты, укаэанной в головке примера (96%-ный выход, газо-хро латографическая нормализация). Rf: 0,44 (кремнезем, этилацетат, 1% ная уксусная кислота).

13С-ЯМР-спектрограмма (75,5 мгги.

СОС1э, д): 24,44,24,80,27,82,34,97,36,51,.

37, 29, 44, 43, 53, 35. 58, 84, 70, 06, 71, 72, 73, 20, 80, 44, 173, 88, 185, 33 ч,/1000000 ч, 3,4 г (0,01 мол) сырого продукта растворили в 54 мл н-гексана и при комнатной температуре добавили 0,61 г (0,01 мол) изопропиламина. Выпавшую в осадок соль охладили до температуры 0 С, гранулировали в течение 2 ч и собрали, получив 3,57 г (общий выход — 72,1%; жидкостной хроматографический анализ с высокой разрешающей способностью и основной полосой; 98,7%) соединения, указанного в заголовке прлмера, с температурой плавления 84-87 С, 1Н вЂ” ЯМР (300 мггц, СОС1з, д ); 1,23 (д„ б Н), 1,45 (с., 9 Н), 1,35 — 1,50 (м, 2 Н), 1,58-1,70 (м„4Н), 1,78 (д.д., 1Н), 1,88 (д.д., 1Н), 2,052,19 (м., 2Н), 2,60 — 2,69 (м., 1Н), 3,28 (гептет, 1Н), 3,36 (С., ЗН), 3,48 — 3,62 (м., 6Н), 5,98 (широкий С., ЗН) ч/1000000 ч.

13С-ЯМР-спектрограмма (75 мгсц, СОСlз, д); 21, 99, 24, 57, 24, 97, 27, 86, 34, 64, 37, 14, 37, 98, 43, 05, 44, 94, 54, 57, 69, 91, 71, 68, 73, 48, 79, 98, 174, 79, 183, 22 ч/1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С2ОН39МОб:

Найдено, %: С 61,64, Н 10,30, М 3,46.

Вычислено, %: С 61,67, Н 10,09, М 3,60, Пример 7, 1-(2-(4-нитробе I.:íëîêñèкарбонил)-атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота () ц

С0фН2 — ()г

В раствор 1,68 r (4,85 ммол) 2-ацетил-2(2-(4-нитробензил- оксикарбонил)-атил)циклогексанона (см. пример получения 8) в

3,3 мл трет.бутанола по каплям при комнатной температуре добавили 0,65 мл (5,82 ммол) 30%-ного водного раствора перекиси водорода одну каплю концентрированной серной кислоты (98%-ной концентрации по весу), Эту смесь перемешивали в течение 48 ч., разделили между двумя слоями из 25 мл толуола и 5-го водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разделили, Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл). Объединенные водные экстракты промыли 25 мл толуола, подкислили до величины рН, равной 2-3, добавлением

5,0 н, водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл. Объединенные толуольные экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлениегл с получением 0,96 г (выход — 61,9% маслоподобного продукта, который при стоянии затвердел.

Сырой продукт перекристалл:,зовали из смеси этилацетата с гекса, ом в соотношении 1:1 из расчета 3 мл/г, в результате,его получали кислоту, указанную в заголовке примера, с температурой плавления 78—

80 С Rf: 0,27(кремнезем, гексан) этилацетат в соотношении 2:1 + 1% уксусной кислоты, t Í-ЯМ Р-спектрограмма (30 мггц, СОС13,с ): 1,49 — 1,61, (гл„2Н), 1,63 — 1,78 (м., 4Н), 1,97 — 2,06 (м., "И), 2,11 — 2,22 (м., 2Н), 2,42 — 2,50 (м., 2Н), 5,22 (с„2Н), 7,55 (д., 2Н).

8,23 (д., 2Н) ч,/1000000 ч.

13С-ЯМР-спектрограмма (75 мггц, СОС1з, д): 24, 98, 30, 80, 33, 12, 36, 03, 52, 86, 64, 71, 123, 68, 128, 30, 143, 08, 147, 67, 172, 71, 183, 79 ч,/1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С76Н79МОВ

Найдено, %, С 59 71% Н 5 86% К 4 44.

Вычислено, %: С 59,81, Н 5,96, 1 1 4,36.

Пример 8, 1-(2-(4-метоксибензилоксикарбонил)-атил) -1-циклопентанкарбоновая кислота

14

1838292 20Я|ЙООНуб пЗОН

Осн3

R п 000 К=СОгС(Сн з

О,еХ, "уОг, H,1Воан

Н00С

В раствор 2,16 г (5,47 ммол.) 2-бензоил- 15

2-(2-(4- метоксибензилоксикарбонил)-атил)циклогексанона (см. пример получения в 4,3 мл трет.бутанола при комнатной температуре по каплям добавили 0,7 мл (6,56 ммол.)

30 -го водного раствора перекиси водоро- 20 да и одну каплю 98 -ной по весу серной кислоты. Эту смесь перемешивали втечение

48 ч„разделили между слоями из 25 мл толуола и 5 -ного водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разде- 25 лили. Толуольный слой промыли разбавлением водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 4 порции по 25 мл), Объединенные водные экстракты промыли 25 мл 30 толуола, подкислили до величины рН, равной 2 — 3, добавлением 5,0 водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3, порциями по 25 мл толуола.

Объединенные толуольные экстракты высу- .35 шили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, получив в виде маслоподобного продукта 0,746 г (выход — 44,6 ) в виде соединения, указанного в заголовке приме- 40 ра. P: 0,16 кремнезем, гексан/этилацетат в соотношении 2:1), 1Н-ЯМР-спектрограмма (300 мггц, CDClg, д) 1,45 — 1,59 (м., 2Н), 1,65-1,78 (м„

4Н), 1,98 — 2,06 (м., 2Н), 2,12 — 2,22 (м., 2Н), 45

2,34 — 2,46 (м., 2Н), 3,84 (с„ЗН), 5,06 (с., 2Н), 6,91 (д., 2Н), 7,31 (д., 2Н), ч./1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С17Н2205:

Найдено, /: С 67,05, Н 7,18. 50

Вычислено, /, С 66,65, Н 7,24.

Пример 9. 1-(2-(трет.бутоксикарбонил)-этил)-1- циклопентанкарбоновая кислота. лота

Сй, 0

Йп ООз ЙН2ОЙ

0 Снз

/! H 0 l46GH,OH QH

ea, /Сн,1, "

В раствор 2,0 г (7,45 ммол.) 2-ацетил-2 (2-(трут, бутокси кар бон ил)-этил)-ци кло гексанона (см.примеры получения 1 и 2) в 4,0 мл

00x, ОСн

В раствор 2,06 r (7,67 ммол,) 2-ацетил-2(2- (трет.бутоксикарбонил)этил}-циклогексанона (см.примеры) получения 1 и 2) в 8,0 мл метанола при комнатной температуре по каплям добавили 1,04 мл (9,21 ммол.) 30 ного водного раствора перекиси водорода.

Смесь охладили до температуры 0 С и по каплям в нее добавили 1,0 мл 20 -го водного рас гвора гидрата окиси натрия. Эту смесь перемешивали в течение 24 ч. при комнатной температуре, разделили между слоями из 25 мл толуола и 5 -ного водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разделили. Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды,4 порции по 25 мл), Объединенные водные экстракты подкислили до величины рН, равной 2-3, добавлением 5 0 н. водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл толуола.

Объединенные толуольные экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением с получением в виде бесцветного маслоподобного продукта 0,81

r (44%-ный выход) кислоты, указанной в заголовке примера. Rf: 0,24 кремнезем, гексан/зтилацетат в соотношении 2:1).

1Н-ЙМР-спектрограмма (300 мггц, СОС!з, д): 1,45 (с., 9Н), 1,45-1,60 (м., 2Н), 1,62-1,78 (м., 4Н), 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,112,21 (м., 2Н), 2,21-2,33 (м., 2Н), ч./1000000 ч.

Пример 10. 1-(2-(трет.бутоксикарбонил)-атил)-1- циклопентанкарбоновая кисI.

eofeleH3l3 КафО Ю/2Н О

43uQH

Е нООО z=ea ele l

1838292

О } сс,сфи,), 35 со,с}сн,), йаВО, gg,g

40 трет.бутанола при комнатной температур в виде одной порции добавили 0,935 г(5,96 ммол.) перкарбоната натрия. Эту смесь выдержали в течение 8 ч при температуре 5055 С, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разделили между слоями 25 мл толуола и 5%-ro водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разделили, Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 4 порции по 25 мл), Обьединенные водные экстракты подкисли.ли до величины рН, равной 2-3, добавлением 5,0 и, водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл толуола, Объединенные толуольные экстракты высушили над сульфатол| магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, получив в виде бесцветного маслоподобного продукта 1, }19 г (62% íûé выход) кислоты, указанный в заголовке примера, которая при стоянии затвердевала, Rf; 0,25 кремнезем, гексан/этилацетат в соотношении 2;1).

1Н-RMP-спектрограмма (300 мггц, СОС}з, д ), 1,45 (с., 9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (м., 4Н), 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,11-2,21 (м„2Н), 2,21 — 2,33 (м„2Н), ч,/1000000 ч.

Пример 11, 1-(2-(трет-бутоксикэрбонил)-атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота СЦ

О. г

НО06 =с ИМЮ, В раствор 1,0 г(3,72 ммол> 2-ацетил-2-(2трет,бутоксикарбонил) -атил)-циклогексанона в 10 мл уксусной кислоты при температуре 15 С в виде одной порции добавили 0,57 r (3,72 ммол.) тетрагидрата пербората натрия. Смесь механически перемешивали в течение 1 ч. и за этот период внутренняя температура повысилась до

18 С, Затем добавили дополнительную порцию (0,57 г., 3,72 ммол.) тетрагидрата пербората натрия и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. По истечении указанного промежутка времени добавили заключительную порцию из 0,57 г (3,72 ммол,) тетрагидрата пербората натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь профильтровали и удалили из нее твер5 дые вещества, после чего фильтровальный пирог промыли 2 порциями по 25 мл этилацетата. Обьединенные фильтрат и промывную жидкость промыли 2 порциями по 50 мл

5%-ного водного раствора сульфига натрия, 10 высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением с получением 0,92 r бесцветного маслоподобного продукта.

Этот сырой продукт кристаллизовали на

15 пентане из расчета 4 мл/г, в результате чего получили 0,617 г (выход — 68,5%) кислоты, указанной в заголовке примера: Rf; 0,3 кремнезем, гексан/этилацетат, 2:1.

1Н-HMP-спектрограмма (300 мггц, 20 СОС}з, д): 1,45 (с., 9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (л0., 4Н), 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,11—

2,21 (м., 2Н), 2,21 — 2,33 (м„2Н) ч./1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С13Н2201 .

25 Найдено, %: С 64,32%, Н 9,03

Начислено, %, С 64,44, Н 9,15.

Пример 12, 1-(2-(трет.бутоксикэрбонил)-этил)-1- циклопентанкарбоновая кислота

H(0g,NaHOO,tBuOH

H0OO R.GO,C!j 2ll,l

В суспензию 1,0 r (3,35 мл0ол) 2-(грет,бу

45 токсикарбонил)-этил)-2- этоксикарбонилциклогексанона (см, пример получения 10) и 0,281 г (3,35 ммол.) первичного кисгого карбоната натрия в 2,0 мл трет,бутэнола в течение 1,5 ч при температуре 40 С в виде

50 четырех порций добавили 4х0,11 мл (4,0 ммол,) 30%-ro водного раствора перекиси водорода, Эту смесь перемешивали пр:. температуре 40 С в течение 20 ч. Затем добавили пятую порцию (0,11 мм) 30%-ного

55 водного раствора перекиси водорода и дополнительное количество (0,281 г, 3,35 ммол) первичного кислого карбоната натрия, после чего смесь перемешивали при температуре 40" С в течение 8 ч. Далее смесь разделяли между слоями на 40 мл гексана и

1838292

18 с целью упрощения процесса, осуществляют взаимодействие соединения формулы И 02 3

НОО или ее основной соли, где R2 — водород или C1 — Св-алкил, замещенный одной алкокси С1-С6 (алкокси С1 — С6) группой; Вз — С1 — Св алкил или бенэил, причем указанная бензильная группа возможно замещена в кольце одним нитро- или алкокси (С1— - C4) заместителем, отличающийся тем. что, Составитель Е, Уткина

Техред М.Моргентал Корректор M. Керецман

Редактор

Заказ 2899 . Тираж .Подписное

ВНИИПИ Государственного комйтета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

25 мл 5 водного раствора сульфита натрия и слои разделили. Гексановый слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 5 порций по 40 мл), Объединенные водные экстракты подкислили до величины рН, равной 2 — 3, добавлением 5,0 водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл дихлорметана. Объединенные дихлорметановые экстракты промыли 25 мл дистиллированной воды, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получают

0,362 г (выход — 44,6%) соединения, указанного в заголовке примера, в виде маслоподобного продукта, Rf: 0,29 кремнезем, гексан/этилацетат, 2:1, Данные элементарного анализа для

С13Н2204:

Найдено, %: С 64,78% Н 9.39.

Вычислено, %; С 64,44; Н 9,15.

Формула изобретения

Способ получения производных глутаровой кислоты формулы где R1 — С1 — С4-алкил. фенил или алкоксигруппа С1 С4;

Rg и Вэ определены выше, 15 для соединения формулы 1c источником перекисных ионов, выбранным из Н202, или перокси (С1 — С4)алкановой кислоты, или пербората натрия, или его гидрата, или перкарбоната натрия, в присутствии воды при

20 0-55 С, при необходимости с последующим переводом полученного продукта в соль.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в среде приемлемого органического растворителя и в

25 присутствии кислоты или основания.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют трет.бута нол.

4, Способ по пп.2 и 3. о тл и ч а ю щ и й30 с я тем, что в качестве кислоты используют минеральную кислоту.

5. Способпоп4,отл ичающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту.

35 6. Способ по п.1, отличающийся тем. что процесс осуществляют в.среде ук-. сусной кислоты.

7. Способ по пп 2 и 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что основание представляет собой

40 гидрат окиси или бикарбонат натрия или калия.