Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью

Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине, т.к. обладают гипотензивной активностью. Сущность изобретения: продукты - амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот фор.мулы I2 (CH2 N-C-A где А - группа WH2)a(CH2k UAU / у соон оон Н1-н,снз,-сн2-снз,-сн(снз)2, -вд,-0 -СН2СН2СеН5, -СН2-СН2-СН2-СбНз; R2 - Н, СНз, -СН2-СНз. -СН(СНз)2. -СН2-СН2-СН3, -СН2-СН(, -СН2-СН2-СН2-СНз , -СН2-СбН5, -СбНб; Рз - Н. СНз, С2Н5, -СН2СеН5, нс-0-c-z.-c-z I II II Y 00 . Y- н, СНз, СН(СНз)а; Z - Н, СНз, С(СНз)з, CH(C2Hs)2, z. О,С1ЧГ) им т 0 или 1; п 1,2. Выход 50-99%. Реагент 1: циклометилен- 1,2-дикарбоновая кислота или ее производное . Реагент 2: аминопроизводное гидроксамовой кислоты. 2 табл. 00 тж& 00 ы 00 ю о

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕ НТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и"

ЙлйМЩКЦ

i иiЭТЕКД

К ПАТЕНТУ где А — группа (снг) л (Щ)

Ц unu < )

СООН С 00Н

СООН

СООТГ (21) 4614855/04 (62) 4613962/04 (23) 11.04.89 (22) 28,08.89 (46) 30.08,93. Бюл. ¹ 32 (31) 20172 А/88 (32) 12.04.88 (ЗЗ) IT (71) Лаборатори Гвидотти С.п.А. (IT) (72) Луиджи Турбанти, Гвидо Чербай и Марко Крискуоли (IT) (56) Патент США № 4077998, кл, С 07 С

83/10, 1978. (54) АМИДЫ ЦИКЛОМЕТИЛЕН-1,2-ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование; в медицине, т.к. обладают гипотензивной активностью. Сущность изобретения: продукты — амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот формулы

И с-сн-(сн,),„-ы-с-л

Изобретение относится к ряду новых амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот с аминогидроксановой кислотой, обладающих антигипертензивной активностью.

Предлагаемые соединения представлены следующей общей формулой 1

3.1 Е

В.i-,O-N I I

p m

С- СН- (СН ) — N-С-A

„„ Ы „„1838294АЗ (я)5 С 07 С 259/08; А 61 К 31/16

R< Н,СНз, СН2 СНз, СН(СНз)2, -><©O — СН2СН2С6Н5, — СН2 — СН2 — CH2-С6Н5;

R2 — Н, СНз, -СН2 — СНз. -СН(СНз)2.

-СНг — СН2 — СНз, — С Нг — СН(СНз)2, — С H2- .

-СН2 — СН2 — СНз, — СН2 С6Н5, С6Н5

Кз — Н, Снз, С2Н5, — СН2С6Н5, ПС-О-С-Z, -С вЂ” z

Y — Н, СНз, CH(CHa)2, Z — Н, СНз, С(СНз)з, СН(С2Н5)г, Q, Cl о; (л

m =О или 1; п=1,2, Выход 50-99 7;. Реа гент 1: цикл ометилен1,2-дикарбоновая кислота или ее производное. Реагент 2: аминопроизводное гидроксамовой кислоты. 2 табл.

6д

ОО

i ф где А— (

MAO

СГ

Й1 — Н, — СНз, -СНг-(Нз, — СН(СНз)г, i % .

-си;Я; -cH "H-: : >,-сн, сн, .- 1 " ), °

1838294

B2 — Н, СНз, -CH2-CÍç, -СН(СНз)2, -СН2 — СН2 — СНз, — С H2 — СН(СНз)2, — С Н2-СН2-СН2 — СНз, -CH2 — С5Н5, — С5 — Н5; Яз — Н;

Я4 — Н, СНЗ, С2Н5, — СН2С6Н5, НС-О-С-Е;-C-Z

Y — Н, — СНз, — СН(СНз)2;

Z Н, -СНз, -С(СНз)з, -СН(С2Н5)2, О " О

Более конкретно соединения изобретения включают ряд амидов циклометилен1,2-дикарбоновых кислот с цис- или транс-конфигурацией, связанных с первичной или вторичной аминогруппой аминогидроксамовой кислоты.

Предлагаемые соединения, исходя из данных, полученных при испытании In vitro, обладают ингибирующим действием против

АСЕ (фермента, посредством которого ангиотензин I превращается в сильный эндогенный агонист давления ангиотензин II) и противогипертензивной (гипотензивной) активностью, которая, как считают, связана с предшествующим действием, которая обнаруживается в случае некоторых соединений у непроизвольно гипертензивных крыс, особенно у животных, бодрствующих или анестезированных, на которых оказывает действие гипертония, индуцированная ангиотензином 1, Известны и широко используются лекарственные препараты, ингибирующие

АСЕ, для лечения некоторых форм артериальной гипертонии, которые также используют для лечения застойной сердечной недостаточности.

В качестве основного и главного АСЕ- 40 ингибирующего лекарственного препарата использовали и используют в настоящее время 1-(3-меркапто-2-метилп ропионил)-1пирролидин-2-карбоновую кислоту, известную также под нехимическим названием 45 (DCI) как каптоприл и представленную форСН 5 соОЯ (Ш

НВ

СН С

2. 1

В настоящее время кроме каптоприла к другим АСЕ ингибирующим средствам, ши- 55 роко используемым в фармацевтической области, относятся эналаприл и лизиноприл, Терапевтическое действие укаэанных соединений, как полагают, происходит главным образом через ингибиравание (Сй.) л. (CHg) rt, .л, С COOH CI I C00H

ll

I б

СН N— - I- I-I

С сООН.

Вследствие этой химической особенности, которая является общей для всех предлагаемых соединений, заявленные соединения кроме новизны имеют явное преимущество в структуре по сравнению с известными соединениями, благодаря которой они обладают преимуществом также в отношении фармакологических и терапевтических свойств.

С фармакологической точки зрения предлагаемые соединения, как уже указывафермента превращения ангиотензина 1 как в плазматической, так и в определенныхтканевых системах, сопровождаемое снижением концентраций сильного эндогенного прессорного антагониста ангиотензина II.

С другой стороны, благодаря тому, что

АСЕ-ингибирование приводит также к снижению метаболизма брадикинина, повышение уровней этого сосудорасширяющего и диуретического агента должно в некоторой степени разъяснить гипотензивное действие указанных лекарственных веществ, В случаях гипертензии в сочетании с низкими уровнями ангиотензина 1(эффект

АСЕ-ингибиторов можно было бы отнести за счет косвенного действия из-эа вмешательства нейрогенной констрикции сосудов(при которой облегчается нервно-симпатическая трансмиссия), Соединения изобретения отличаются от указанных соединений и других ингибиторов АСЕ, описанных в литературе, тем, что их карбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с определенными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида циклометилен-1,2-бикарбоновой кислоты (см. формулу Illa), в то время как во всех известных

ACE-ингибиторах указанный участок состоит из амида циклических или линейных аминокислот (формулы Illb и lilc), 1838294 лось, обладаются АСЕ-ингибирующему действию, установленному в испытаниях In

vitro, во время которых при исследовании функциональной активности обнаружен легко возникающий и пролонгированный гипотензивный эффект.

Соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью ряда способов.

В соответствии с первым способом циклометилен-1,2-дикарбоновую кислоту, особенно ее кислотную часть, конденсируют с аминопроизводным, содержащим эамещенную бензилом или алкилом гидроксамовую группу.

Продукт конденсации, в свою очередь, если замещающей группой является бензил, подвергается каталитическому гидрированию для удаления бензильной группы с получением в результате этого соединения формулы i, где Вз и R4 — водород. В пределах данного способа стадию конденсации можно проводить двумя методами, а именно: метод а) с помощью реакции указанного аминопроиэводного с ангидридом циклометилен-1,2-дикарбоновой кислоты; метод Ь) по реакции укаэанного аминопроизводного с дикарбоновой кислотой в присутствии конде нсирующе го агента. Конденсирующим агентом может быть любой из известных, но предпочтительно использование либо атил-N -(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) или дициклогексилкарбодиимида (DCC).

B соответствии с вторым способом конденсацию осуществляют исходя из сложных аминоэфиров по методике первого способа, в результате чего получаются соответствующие амидопроиэводные, а затем они превращаются в соотв.тствующее производное гидроксамовой кислоты взаимодействием с гидроксиламином или N-алкилгидроксиламином, где алкил — метил и атил.

B данном случае также предусмотрены оба указанных метода а) и b) реакции конденсации, Согласно третьему способу получения соединений изобретения формулы 1, где m =

1, ангидрид дикарбоновой кислоты или саму циклометилен-1,2-дикарбоновую кислоту непосредственно конденсируют с аминсодержащей гидроксамовой кислотой.

Согласно четвертому способу получения предлагаемых соединений алкиловый моноэфир циклометилен-1,2-дикарбоновой кислоты конденсируют с аминопроизводным. содержащим гидроксамовую группу, защищенную бензильной группой.

Полученный в результате сложный ами5 доэфир альтернативно подвергают: с) каталитическому гидрированию для удаления бензильной группы с получением соединений формулы 1, где Rs — метил, атил;

d) щелочному гидролиэу и последующе10 му каталитическому гидрированию с получением соединений формулы 1, где з = R4 = Rs-H.

Амидогидроксамовые кислоты, полученные в соответствии с раскрытыми

15 вкратце укаэанными способами, можно испольэовать в качестве исходных соединений для получения дополнительного ряда производных, представленных общей формулой 1 при взаимодействии с ангидридом

20 формулы (z — с-) o

О где Z имеет указанные значения, с получе25 нием соединений формулы 1, где Вз и/или R4 означает

30 Если, наоборот, промежуточное амидосоединение, полученное до удаления защитной бензильной группы подвергается взаимодействию с ацилоксиметилгалогенидом, получают промежуточное соединение, 35 которое в результате каталитического гидрирования для удаления бензильной группы приводит к образе ванию амидопроизводного формулы I, где

R — HC — 0— - C— -

Т О где Y u Z имеют указанные значения.

Наконец, если соединение формулы I, где Rs-СНз, СгНь, С6Нь-СНг, вз. имодейст45 вуют с ацилоксиметилгалогенидом и из полученного промежуточного соединения удаляют защитную группу у исходной функции этерифицированной карбоновой кислоты, то получают соединения формулы I, где

R НС-О-С-Z

ll

Y 0

B приводимых ниже схемах проиллюстрированы укаэанные способы синтеза предлагаемых соединений.

1838294

Схема 1

R) 3.( р,;она . -cH-(сН )„=,5

Enact 5 «С CH (СН )— с00Н (сн )

COOH,<сн,i (C15), К р () "-7 „„,„Я, )., c-сн- сн,)-м-с ооон — И вЂ” С С00Н. схема 7

К1 К1 К1 бЬ Г 2 н,лоос-сп-(сн,); ын, . n-,ñoîñ-сн-<сн, „; аосо5 Ь . и (СН2)п р (СН )д

К Rg

R7 7 — — c-сн- сн,)„-ы-с соон

0 схема 3 (CHz )и

HOW

-с-сН- сН -Ы-с ССЮН

ОФ 2 щ !1

H0HN

R1 ,С-СН-(СН )щ БН (О схема 4

R 1

Кг сООК7 ..С-СК-Ссщ„- ХН

С6Н0-CH P-HN (СН,»

C0OH

СОН (-Hz-0-НУС—

0 (, -цг»((.

E(0-КН с-сн-(сн,)Д- N-с С00К7 (сне), НО -NH R2

1 1 (- 8 — ((.H2) -N — с соон

i! о (СНг) н к к, () с сН (снг)„— И-С С00Н

z с=о (с Н2)((.

R1 RZ

Z- С-0-М (;СН вЂ” (СНг)„- И-С (- OOH

СхеМа б СН2) :

К гщ(»ген С0Н5-СНг-0 HN ,. 31 с-сн-(сн (:и-с:.. coon -с

0Ф ° zm (I 0

0 (СИй)л

4( но-нм (,7-, -.0 Щ (0Д ) -N-C.

m ((0 схема 7

К К2 Hl

HO HN Р гптен Н5 0 НЯ

0 с-сн-(сн,(-н-с сссн, с-сн-(сн,(—

ll

0 (СН2) (СН2) д.

R 3.1

oooo, с- сн-(сн (m c coon где m, и, R1-R5 имеют укаэанные выше значения;

86 -CH2 -C6H5, -СИЗ, -СгН5: R7 -Н1 -СНЭ, -C2H5 (снг), Ri Кг — сн (сн(! м-с coo((7 схема 5 (Снг

Н К, Rz

" " с-сн-(сн,) к-с сооп ((!H )р(.

Х,-! — СН-(СН2)п —.М-С .. (!00=3.0 (СИг) ((.

Xi Rz() (>

1838294

При осуществлении первого способа реакцию конденсации можно проводить в растворителе, выбранном из таких растворителей, как вода, алифатические спирты, например метанол, этанол, бутанолы, и хлорированные алифатические растворители, например хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан, при температуре в интервале от -5 до 60 С, причем следует соблюдать осторожность, проводя процесс при низкой температуре (в интервале от-5 С до комнатной температуры), если в качестве растворителя используют воду или водную смесь, Стадию каталитического гидрирования осуществля}от в алифатических спиртах, таких как метанол или этанол, с использованием водорода при нормальном давлении и ком}}атной температуре в присутствии стандартного катализатора, такого как палладий на yr c:. . При проведении второго способа конденсацию осуществляют в условиях, указанных выше, однако следующая реакция с гидроксиламином предполагает использование спиртов в виде воды и растворителя и протекает при комнатной температуре.

В третьем способе реакцию конденсации проводят в водно-щелочной среде при температуре не выше 40 С, как правило при комнатной температуре.

По схеме 4 в данном описании перву}о стадию проводят при таких же условиях, как уже указывалось для первого способа (схема 1, метод Ь).

Каталитическое гидрирование проводят аналогичным методом, тогда как для альтернативного варианта, включающего щелочной гидролиз, условия для его проведения должны быть мягкими (то есть реакцию проводят при комнатной температуре в течение

2 ч, используя воду в качестве растворителя), На схемах 5-7 показан синтез производных формулы } с использованием в качестве исходного материала конечных и промежуточных соединений, полученных согласно способам схем 1 — 4, учитывая значения, указанные для замещающих групп.

Более конкретно, на схеме 5 показано получение производных формулы i, 0-ацилированных у гидроксамовой группы; в этом случае реакцию с ангидридом осуществляют при низкой температуре (ниже 20 С), по крайней мере в начальной стадии, в присутствии каталитических количеств N,N äèìåтиламинопиридина.

На схемах 6 и 7 реакцию с ацетилоксиметилгалогенидом проводят при низкой температуре (ниже 20 С), по крайней мере в начальной стадии, в безводных условиях в атмосфере азота, Следующие примеры иллюстрируют получение нескольких соединений изобре5 тения, следует иметь в виду, что указанные примеры. не предполагают ограничение объема изобретения.

Точки плавления определялись на приборе Кофлера и являются не скорректиро10 ванными.

Все соединения имеют ИК- и Н ЯМР } спектры, согласующиеся с приписанными им структурами, и данные элементного анализа с отклонениями в пределах +0,4% от

15 расчетных значений, если не оговорено особо, Некоторые растворители и реагенты указаны в традиционно используемых сокращениях; ТГФ вЂ” тетрагидрофуран, ДСС—

20 дициклогексилкарбодимид, ACOEt — этилацетат, WSC — этил-N, -(3-диметиламинопропил)карбодиимид, П р и и е р 1. цис-2((N-(2-(Гидроксиамино)-2- оксоэтил)амино}карбонил)циклогек25 санкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему 1,2 r (4.07 ммоль) 0-бензиламиноацетоксигидроксамовой кислоты трифторацетат в 30 мл HzO, прибавляют 1,0 мл 4 í, NaOH с осаждением

55 кристаллического продукта.

К полученной суспензии прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,628 г (4,07 ммоль) ангидрида 1,2циклогександикарбонов0й кислоты }} 1,02 мл 4 í. NaOH по каплям в течение 1 ч с поддержанием рН 1,0 реакционной смеси в течение всего периода введен:.:я. Реакционную смесь, имеющую опалесцирующую окраску, выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, прозрачный раствор подкисляютдо рН 1 10%-ной НС:: при Охлаждении льдом, в результате происходит осаждение 0-бензилированного амидопроизводного в виде крисгаллов цвета слоновой кости, 0,9 г, выход 66%, т.пл. 141 — 143 С, 0,7 г(2,09 ммоль) указанного 0-бензилированного промежуточного соединения, растворенного в этаноле, гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия .на угле.

Примерно через 4 ч поглощается вычисленное количество водорода, 51 мл. Этанольный раствор после отфильтрования катализатора выпаривается досуха, и остаток, состоящий из гигроскопичных кристаллов, очищается с помощью кристаллизации из ацетона, давая ожидаемое амидопроизводное, 0,27 r, выход 53%, т.пл, 133-135 С (с разложением).

1838 я

10

35

Пример 2. транс-2((N-t2-(гидроксиамино)-?- оксоэтил)-N-этиламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему б г (45,7 ммоль) этилового эфира этиламиноуксусной кислоты в 130 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании при 5 С 7,05 r (45,7 ммоль) ангидрида транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч.

После серии промывок 40 мл 5 -ной

HCl и двумя по 40 мл порциями насыщенного водного раствора хлористого натрия реакционный раствор дегидратируют с 15 использованием безводного сульфата натрия и упаривают досуха в вакууме с получением 13 г (выход 99%) хроматографически

<истого, твердого продукта белого цвета, состоя щего из транс-2((N-(2-(гид роксиамино)-2-оксоэтил)-N- этиламино}карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Метил-К-этил-карбамоил-1-циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему .6 г (21,03 ммоль) указанной кислоты в 30 мл метанола, прибавляют при перемешивании при 5 С

2,77 г (69,4 ммоль) NaOH в 30 мл метанола, а затем 1,6 г (23,1 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина.

Полученную суспензию выдерживают при интенсивном перемешивании при 15 С в течение 4 ч, а затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, получая 9,8 r смолообразного, бесцветного остатка. Указанный остаток растворяют при перемешивэнии в 10 мл воды и полученный прозрачный раствор подкисляют до рН 6 HCI, подсаливают до насыщения хлористым натрием и затем экстрагируют порциями по 20 и 10 мл этилацетата, Объединенные органические экстрактыдегидратируют над сульфатом магния и после упаривания досуха в вакууме получают

5,59 r бесцветного кристаллического продукта, Полученный продукт смешивают с 50 мл хлороформа и полученную суспензию фильтруют в вакууме, а остаток обрабатывают 90 мл 1,2-дихлорэтана с образованием суспензии, которую выдерживают при комнатной температуре без перемешивания.

После фильтрования в вакууме получают

4,58 г (выход 80%) требуемого продукта в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 137—

139 С (по Кофлеру).

Пример 3, цис-2-((N-(2-Бензил-3-(гидроксиамино) -3-оксопропил)амино}карбонил)циклогексановая кислота.

К раствору. содержащему 4 г (20,0 ммоль) 2-бензил-3-аминопропионовой-гид- роксамовой кислоты (полученной при взаимодействии ™етилового эфира

2-бензил -3-аминопропионовой кислоты;. гидроксиламином) в 70 мл HzO и 6 мл 4 .

NaOH, прибавляю - зи перемешивании пр«

20 — 25 С в течен 1е 1 ч одновременно 3,1 г (20,0 ммоль) ангидрида 1,2-циклогександикарбоновой кислоты и 4 мл 4 í. NaOH npu поддержании рН реакционной смеси при 11 в течение всего времени введения реактивов.

После 2 ч перемешивания при 20-25 С смесь подкисляют до рН 1 10%-ной HCI » экстрагируют СНС!з, СНОз выпаривают и .после кристаллизации остатка цвета слоновой кости из ацетона получают целевое соединение в виде белых кристаллов, 1,48 г, выход 26,6%, т, ил. 1? 1 — 175 С.

Пример 4. цис-2-((N-(2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил)-2- N-метиламино}карбонил) циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты (1,60 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота прибавляют раствор, содержащий трифторацетат О-бензилсаркозингидроксамовой кислоты (3,08 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл. 21," ммоль) в дихлорэтане (30 мл). Полученную смесь про-. мывают охлажденным 5%-ным раствором

HCl (10 см х 2), нейтрализуют 10%-ным раствором йа Н СОз и сушат Mg 504. Растворитель упаривают при пониженном давлении и после кристаллизации остатка из смеси ацетон/простой эфир получают промежуточный "О-бензилированный амид" (3,40 r, 95%) в виде белых кристаллов, т.пл, 130 С, Это соединение (2,35 г, 6,75 ммоль) гидрируют в метаноле (30 мл) в присутствии 10% палладия на угле в течение 2 ч. После упаривания растворителей при пониженном давлении при, 5 С полученный родукт кристаллизуют в дихлорметане с получением названного соединения (1,25 г, 71%) r виде белых кристаллов; т.пл. 131 — 133 С.

Пример 5, цис-2-((й-(2-(Гидроксиамино)-2-оксоэтил) -N-фениламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему 1,32 r (33 ммоль) NaOH в 32 мл метанола, прибавляют при перемешивании при 10 С 3,19 г (10 ммоль) цис-2-((М-(2-(метокси)-2-оксоэтил)-Мфен илами но}карбон ил) циклоге ксан кг рбоновой кислоты (полученной из ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и метилового эфира N-фениламиноуксусной кислоты по аналогичной методике, описанной в примере 2, а затем 0,764 г (11 ммоль) 1838294 хлоргидрата гидроксиламина. Полученную суспенэию выдерживают при 15 С при перемешивании в течение 6 ч, а затем оставляют стоять в течение ночи.

После упаривания досуха в вакууме остаток растворяют в 5 мл воды, суспензию обрабатывают "норитом", фильтруют и в конце подкисляют до рН 3 охлажденной

10%-ной HCI, Смолистый осадок экстрагируют двумя порциями по 60 мл хлористого метилена, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. После дегидратации над безводным сульфатом натрия и упаривания в вакууме получают 2,7 г (выход

84%) бесцветного смолистого твердого про-. дукта. Полученный продукт очищают при растворении его в 27 мл ацетона. После продолжительного выдерживания при 0 С для повторного осаждения получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов, т,пл. 160 — 161 С.

Пример 6, транс-2((N-(2-(Гидроксиамино)-2- оксоэтил)-N-метиламино)кзрбонил)циклопентанкарбоновая кислота.

1,16 г (7,34 ммоль) транс-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты солюбилиэируют в растворе вода/трет-бутанол, К полученному раствору прибавляют 1,42 r(7,,34 ммоль)

0-бензил-N- метиламиноацетогидроксамовой кислоты и доводят рН до 4,5, используя

1 н. NaOH. Затем прибавляют порциями

1,30 г (7,34 ммоль) атил-N 3-диметиламинопропилкарбодиимида при поддержава-. нии рН при 4 5, Через 22 ч при перемешивании при комнатной температуре реакционный раствор экстрагируют тремя порциями СНС!з. После выпаривания хлороформа получают 0-бепзилированное амидопроизводное в виде белых кристаллов, 1,15 r (выход 47%). Полученный таким образом продукт растворяют в 10 мл метанола и осуществляют каталитическое гидрирование при 20 С в присутствии 10% палладия на угле при обычном давлении, в результате получают ожидаемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл, 107 — 111 С, 0,7 г, выход 83%.

Соединения, которые перечислены далее, получают по методикам предыдущих примеров, но в целях сокращения обьема описания их получение не приведено, а указаны только химические характеристики некоторых соединений.

Приводимые далее примеры 7-13 осуществляют по методике примера 4.

Примеры 14, 15 и 16 выполняют по аналогичным методикам примеров 1, 5 и 2.

Пример 7. транс-(1R,2R)-2-((N-(2-(Оксоамино)-2- оксоэтил)-N-этиламино)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему, 2,0 г (11,6 ммоль) (1R,2R)(-)-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и 1,52 г (11,6 ммоль) этилового эфира N ýòèëàìèíoóêñóñной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана при

5ОС, прибавляют 2,38 г (11,6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционный раствор перемешивают при 5 С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи.

Осажденную дициклогексилмочевину отфильтровывают, а растворитель упаривают.

Полученное масло растворяют в CH2CI2, промывают водой (10 мл), а затем 15 мл

5%-ного водного раствора МаНСОз.

Водный экстракт промывают хлористым метиленом (10 мл), подкисляют 6 н. соляной кислотой, затем экстрагируют 20 мл хлористого метилена и экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая промежуточный "сложный амидоэфир"; 1,9

r, 58;(выход, маслянистые кристаллы.

Промежуточный амидоэфир обрабатывают хлоригидратом гидроксиламина по методике, описанной в примере 2, получая 1,38 г (87%) чистого целевого соединения в виде белоготвердого продукта: (а)о =10,7(С=

==1,5, этанол).

Пример 8. цис-2-({N-(1-(2-Фенилэтил)2-(гидроксиамино) -2-оксозтил)-И-метиламино)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему 1,24 г (8,0 ммол;,) ан, цгада цис-циклогександикарбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена, медленно прибавляют при комнатной гемпературе раствор

С IzClz, содержащий 2,24 (8,0 ммоль) 0-бенэил-2-метиламино-4- фенилбутангидроксамовой кислоты и 0,81 r (8,0 ммоль) триэтиламина, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, а полученный осадок растворяют в водном 5%-ном растворе NaOH; после подкисления раствора концентрированным раствором HCI получают 2,5 r (68%) промежуточного

0-бенэилировагн ого амида, который гидрируют в 20 мл метанола с использованием

0,24 r 10% палладия на угле при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 2 ч.

После отфильтровывания катализатора и упаривания растворителя в вакууме получают осадок, который растворяют в 10 мл горячего ацетона, Затем ацетоновый рас1838294

50

55 теор охлаждают. а осажденную первую порцию продукта (0,1 r) отфильтровывают.

Раствор выдерживают 4 дня при 0 С, после чего начинает осаждаться вторая порция кристаллов; твердый продукт отфильтровывают (0,27 г) и обрабатывают горячим ацетоном (20 мл) при перемешивании в течение 0,5 ч. После фильтрования горячей суспенэии получают твердый белый продукт (т,пл. 165 — 169 С), соответствующий одному из двух рецематов, указанных в заголовке химическим наименованием..

Ацетоновый фильтрат упаривают с получением осадка, который после перекристаплизации из СНС!здаеттвердый продукт белого цвета, соответствующий второму рацемическому соединению, указанному химическим названием целевого соединения.

Пример 9. цис-(1S,2R)-2-({N-(2-(Гидроксиамино) -2-оксоэтил)-N-метиламино)карбонил)цикпоreксановая кислота.

2-Метоксикарбонил-(1R,2$) -циклогексанкарбоновую кислоту получают по м етоди ке, описанной в литературе (P. Mohr et al., Helv. Chlm, Acta, 1983 r, вып. 66, с. 2501). (a) saba =+4,23, (С = 5,5, этанол), маслянистый продукт, выход 63,1%.

Образец неполного эфира (2,7 r, 14,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждают примерно до 0 С, Затем к полученному раствору последовательно прибавляют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензипсаркозингидроксамовой кислоты (4,47 г, 14,5 ммоль) и триэтиламин (2 мп, 14,5 ммоль) в СНС!з (10 мл), 1-гидроксибензотриазол (16,20% воды, 2,45 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и дициклогексипкарбодиимид (3,29 г, 14,65 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Раствор перемешивают при 0 С в течение 1 ч, а затем при комнатнои температуре в течение ночи. После отфильтровывания дициклогексилмочевины и упаривания растворителей остаток растворяют в этилацетате, После отфильтровывания оставшейся дициклогексилмочевины раствор промывают последовательно . водой (2х20 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (Зх20 мл), водой (20 мл), 5%-ным раствором !ча НСОз (Зх20 мл) и водой (20 мл).

Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло очищают с помощью мгновенной хроматографии (смесь этилацетат/петролейный эфир, 80/20). Маслянистый продукт (2,55 г, 45%) имеет (а ) "57в =. +14,89 С (С = 6,2, этанол). Полученное масло (2,27 г-, 6,27 ммоль) растворяют в 1М водном растворе

NaOH (50 мл) и смесь перемешивают в тече5

45 ние 2 ч п ри комнатной темпеоатчое. Раствор подкисляют 10%-ной HCI при 0 С и экстрагируют СНС!з (ЗхЗО мл), Органический слой экстрагируют 5%-ным раствором

ИаНСОз (Зх20 мл), основной раствор подкисляют 10%-но НС! при 0 С и экстрагируют СНС!з (3x20 мл). Органический слой сушат над MQS04 и упаривают в вакууме, После кристаллизации остатка из ацетона получают белый твердый продукт (1,42 г, 65 ), т.пл. 110-113 С; (а ф амтв = +12,7 (С =

=5,0, этанол). Предшествующее соединение (0,82 r, 2,36 ммоль) гидрируют с использованием 10% палладия на угле (100 мг) в метаноле (40 мл), затем фильтруют, а растворитель отгоняют в вакууме. После кристаллизации остатка из смеси метанол/простой эфир получают белый твердый продукт (300 мг, 50 ), т.пл, 127 — 128 С, (а) 57в =+ 26,1 (С = 1,5, этанол).

Пример 10. цис-2({N-(1-Бензил-2-(Метоксиамино)-2-оксоэтил) -И-метипамиíî)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанной суспензии, содержащей 1,28 г (8,32 ммоль) ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты в 50 мл

СН2С!р, прибавляют по каплям 120 мл раствора хлористого метипена, содержащего 2

r (8,3 ммоль) N-метил-0- метилфенилаланилгидроксамовой кислоты (соль муравьиной кислоты) и 0,84 г (8,32 ммоль) триэтипамина с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь промывают дважды 5%-ным раствором HCI и водой, азатем экстрагируют 10%-ным водным раствором йаНСОз. Экстракты охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой с получением твердого продукта, после кристаллизации которого иэ метанола получают названное соединение в аиде белых кристаллов, т,пп. 168-1710С.

Пример 11. транс-2-({й-(2-(N -Гидрокси-N -метиламино)-2-оксозтип)-N-этиламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему 4,28 r (15 ммоль) транс-2-({N-(2-(этокси)-2-о ксоэтил1-й-атил а мино) кар бан ил) ци клогексанкарбоновой кислоты (промежуточный амидоэфир, описанный в примере 2) в

21 мл метанола прибавляют при 5 С 2,0 r (49.5 ммоль) NaOH, растворенного в 21 мл метанола, а затем 1,38 г (16,5 ммоль} хлоргидрата N-метилгидроксиламина. После перемешивания смеси при 10 С в течение 4 ч растворитель отгоняют ва вакууме, а остаток растворяют в 10 мл водь. и 10 мл этипа1838294

20 цетата. Перемешанную смесь медленно подкисляют 5%-ным раствором HCI, органический слой отделяют, водный раствор экстрагируют повторно 10 мл этилацетата.

Экстракты сушат (NazS04) растворитель отгоняют при пониженном давлении с осаждением осадка, после рекристаллизации которого из простого эфира получают 3,4 г (79%) названного соединения в виде. белого твердого вещества, т..пл. 132 С. . Пример 12. Метиловый эфир цис-((N= (2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил)-N- метиламино)карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты.

2-Метоксикарбонилциклогекса н ка рбоновую кислоту (1,5 г, 8,06 ммоль) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и прибавляют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензилсаркозингидроксамовой кислоты (2,48 г, 8,06 ммоль) и триэтиламин (1,1 мл, 8,06 ммоль). Полученный раствор охлаждают до

0 С, при быстром перемешивании прибавляют дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 8,06 ммоль), растворенный в хлористом метилене(20 мл), После выдерживания реакционного раствора при 0 С в течение 0,5 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с образованием дициклогексилмочевины, которую затем отделяют фильтрованием. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате и после отфильтровывания остаточной дициклогексилмочевины (ДЦМ) промывают последовательно водой (30 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (Зх20 мл), водой, 5%-ным раствором гав НСОз (Зх20 мл) и водой (30 мл), Органический слой сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Получают маслянистый продукт (1,85 г, 62%), Предшествующее соединение (1,57 г,4,34 ммоль) гидрируют в метаноле(50 мл) с использованием 10% Pd на активном угле (0,15 г).

После отфильтровывания ката изатора раствор упаривают в вакууме и полученное масло кристаллизуют из смеси ацетон/диэтиловый эфир. Г1олучают белое твердое вещество (0,71 г, 60%), т.пл. 102 С.

Пример 13, транс-2((N (2-(Ацетилоксиамино)-2- оксоэтил)-N-этилач но)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанной суспензии, содержащей 2,0 г (7,3 ммоль) транс-2((N-(2-гидроксиамино)-2-оксоэтил)-N-этиламино) карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (пример 2) в 20 мл хлористого метилена, при

5 C прибавляют 2,1 г (21,2 ммоль) уксусного ангидрида, а затем по каплям 1,48 r (14,7 ммоль) триэтиламина. К полученному раствору затем прибавляют 0,4 r (0,36 ммоль) 5

N,N-диметиламинопиридина и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают дважды

10 мл 5%-ного водного раствора HCI, затем насыщенным водным раствором NaCI (10 мл), сушат (СаClz) и отгоняют растворитель, Остаточное масло промывают простым эфиром и после его перекристаллизации и смеси простой эфир/хлористый метилен (2:1) получают названное соединение в виде белых кристаллов, т,пл, 140 — 141 С.

Пример 14. цис-2((N-(1-Метил-2-(N (-ацетокси-N -ацетиламино)-2 -оксоэтил)-Nметиламино)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему соединение, полученное в примере 4 (330 мг; 1,28 ммоль), триэтиламин (0,55 мл, 3,95 ммоль) и N,N"äèметиламинопиридин (10 мг) в дихлорметане (10 мл), перемешанному в атмосфере азота и охлажденному до 0 С, прибавляют уксусный ангидрид (270 мг, 2,65 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, а для проверки окончательного ацилирования гидроксамового остатка некоторое количество em проверяют с использованием треххлористого железа (3). Затем смесь промывают последовательно 10%-ным раствором HCI (2х10 мл), 5%-ным раствором йаНСОз (2x10 мл), водой и сушат с использованием MgSO4, Растворитель отгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре с выходом сырого продукта, после кристаллизации которого из диэтилового эфира получают твердое вещество белого цвета (306 мг, 70%), т,п, 108-109 С, Пример 15. Ацетоксиметиловый эфир цис-2-((N-(2-(гидро ксиами но-2-оке озтил)-N

-метиламино) карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Смесь, состоящую из пргчежутп ного

0-бензилизированного амида, полученного в примере 4 (4,5 г, 13 ммоль), и триэтиламина (1,8 мл, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), прибавляют по каплям в атмосфере азота к раствору, содержащему иодметилацетат (3,0 r, 15 ммоль) в растворителе (20 мл), охлажденному до -5 С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры. Осажденное белое вещество отфильтровывают, а фильтратупаривают в вакууме. Полученный осадок растворяют в этилацетате (20 мл), промывают

5%-ным раствором МаСОз (2х20 мл), водой и сушат (MgSO4), После отгонки растворителя при пониженном давлении получают промежуточный

0-бензилированный ацетоксиметиламид

1838294

40

50 (3,88 r, 71%) в виде желтого вязкого масла, после гидрирования которого в течение 6 ч в тетрэгидрофуране (30 мл) в присутствии

10% палладия на угле получают названное соединение (количественный выход в виде белого стеклообразного продукта.

Пример 16. Метиловый эфир цис-2-((N(2-(а цето ксиметил окси) ами но-2-оксозтил)-Nметилэмино}карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты.

К перемешанной смеси, содержащей соединение примера 12 (1 r, 3,6 ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), прибавляют иодметилацетат (0,74 г, 3,6 ммоль) в растворителе (10 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 98 ч, Осажденное твердое вещество отфильтровывают и большую часть растворителя упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном и охлажденным 5%-ным водным раствором HCI, органический слой промывают 5 -ным раствором HCI, 10%-ным раствором йаНСОз, водой и сушат над MgSO4.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая названное соединение (0,9 . г, 79%) в виде масла бледно-желтого цвета, В приводимых ниже примерах: соединения 17-23, 27-34, получены по методике примера 4, используя соответствующие исходные соединения, соединение 24 получено по методике примера 1, соединения 25, 26, 37 — 41 получены по методике примера 2, соединение 47 по методике примера 10, соединения 43 — 45 по методике примера 11, соединение 35 по методике примера 8.

Пример 17. цис-2((й-(2-Тидроксиамино)-2-оксоп ропил) амино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл, 145 — 148 С.

Пример 18. цис-2((N-(1-Бензил-2-(гидроксиэмино)-2-оксоэтил) амино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т,пл. 115 — 118 С, Пример 19. цис-2((N-(1-(2-Фенилэтил)-2-(гидроксиамино)-2- оксоэтил)амин о}ка рбон ил)цикл о ге ксан карбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 83-85 С.

Пример 20. цис-2({N-(1-(3-Фенилпропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил) аминокарбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл, 148 — 150 С.

Пример 21. транс-2-({N-(2-(Гидроксиамино)-2-оксоэтил)-N- метиламино)карбонип)циклогексэнкэрбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл, 172 — 174 С.

Пример 22, цис-2-((Щ1-(2-Фенилзтил)-2-(гидроксиамино) -2-оксозтил)ами5

35 но}карбонил)циклопентэнкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл. 147 — 148 С, Пример 23, цис-2-((Щ1 (3-Фенилпропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил)амино}карбонил)циклопентанкарбоновэя кислота. Белые к исталлы, т.пл. 122 — 126"С.

Пример 24. цис-2-((й-(2-Бензил-3-(плдрэксиамино) -3-аксопропил)амино}карбо ул)циклопентанкарбоновая кислота. Кристаллы цвето слоновой кости, т.пл, 143 — 146 С.

Пример 25. транс-2-({й-(2-(Гидроксиамино)-2-оксоэтил) -й-фениламино}карбонил) циклогексанкарбоновая кисло а.

Белые кристаллы, т,пл. 151 — 152 С.

Пример 26. цис-2-((N-(2-(Гидроксиамино)-2-оксоэтил1-N- этиламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т. пл. 172-174 С, Пример 27, цис-2-((Щ1-Метил-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил) -К-метиламино}карбонил)циклогексанкарбоновэя кислота, Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл, 83 — 84ОС,)

Пример 28, транс-2-({й-(1-Метил-2(гидроксиамино)-2- оксоэтил)-N-метиламино)карбонил)цикпогвксанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл. 132 — 134 С.

Пример 29, цис-2-((N-(1-Бензил-2(гидроксиамино)-2- оксозтил)-И-метиламино}карбонил)цикпогексэн кэрбоновая кислота. Вязкое масло.

Пример 30. транс 2-({Щ1-Бензил-2 гидроксиамино) -2-оксоэтил}-й-метиламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 144 — 147 С.

Пример 31. транс-2 ({N-(1-(2-Фенилэтил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил)-N-метиламино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Вязкое масло, Пример 32, цис-2-((N-(1-(3-Фенилпропил)-2-(гидроксиэмино) -2-оксоэтил)-Nметила