Гидразиды 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты, обладающие салидиуретической и диуретической активностями

Патент 1838303

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование: в качестве соединений, обладающих салидиуретической и диуретической активностями. Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к новым бензимидазольным производным общей формулыN R2T6T 4)-Ri N NH-CoX2hC1 50гмнг г где RI - водород, меркаптогруппа, метилтиогруппа, метил, гидроксигруппа; S02NH2 где RI - водород, меркаптогруппа, метилтиогруппа, метил, гидроксигруппа; R2 - карбоксильная группа. Реагент I П IV L где RI и На имеют указанные значения; X - атом хлора или гидроксильная группа, -OCH2CN, метоксигруппа, этоксигруппа, -ОСООСНз. или -ОСООС2Н5; R 2 - водород, каждый из Яз и R4 - водород или совместно образуют группу :СНЫ(СНз)2. и другие способы . 2 табл., 2 ил. R2- карбоксильная группа, метоксикарбонил. водород или сульфамоил, или их натриевые , или калиевые соли, обладающим салидиуретической и диуретической активностями. Известен фуросемид-сильное диуретическое средство. Однако его недостатком является то, что он выводит калиевые соли. Соединения изобретения сопоставляют с дигидрохлортиазидом и фуросемидом на крысах путем испытаний с пероральным введением в дозировке 5 мг/кг. Предложенел С 00 СА) 00 ы о со СА)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1838303 АЗ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) 1. . Гйтй0- ЩИФЕМ4"„, - иьРЙОТенА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

NH CO О С1

6 (21) 4613991/04 (62) 4613207/04 (22) 10,05.89 (23) 30.12.88 (46) 30.08,93; Бюл. ¹ 32 (31) 6131/87 (32) 30.12.87 (33) HU (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Терме кек Дьяра pT(HU) (72) Эндре Палоши, Деже Корбонитш, Эржебет Молнар, Ида Свобода, Ласло Харшинг, Дьердь Шимон, Шандор Вираг, Вера Гергели и Каталин Мармарош (HU) (56) Машковский M.Ä, Лекарственные средства, 1986, ч, 1, с. 482. (54) ГИДРАЗИДЫ 4-ХЛОР-3-СУЛЬФАМОИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ САЛИДИУРЕТИЧЕСКОЙ И

ДИУРЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЯМИ (57) Использование: в качестве соединений, обладающих салидиуретической и диуретической активностями. Сущность изобретения; продукт общей формулы

Изобретение относится к новым бенэимидазольным производным общей формулы

N "г ©i)-p., N нн-со-(о - сг

$QgNHg

"г у о со-х

3-. но р, где R> вЂ” водород, меркаптогруппа, метилтиогруппа, метил, гидроксигруппа; (я)з С 07 0 235/28//А 61 К 31/415

$02 Н2 где R< вЂ” водород, меркаптогруппа, метилтиогруппа, метил, гидроксигруппа: Rz вЂ” карбоксильная группа, 1

Реагент I Реагент И

R N г CCl с о со-х

N p мн ©Р

2 Rg где R> и Rz имеют указанные значения; ХвЂ” атом хлора или гидроксильная группа, -ОСН2СИ, метоксигруппа, этоксигруппа, -ОСООСНЗ, или -OCO0CzH5; R z вЂ” водород, каждый из газ u Rq вЂ” водород или совместно образуют группу =СНИ(СНЗ)2, и другие способы, 2 табл., 2 ил.

Rz- карбоксильная группа, метоксикарбонил, водород или сульфамоил, или их натриевые, или калиевые соли, обладающим салидиуретической и диуретической активностями.

Известен фуросемид вЂ” сильное диуретическое средство. Однако его недостатком является то, что он выводит калиевые соли.

Соединения изобретения сопоставляют с дигидрохлортиазидом и фуросемидом на крысах путем испытаний с пероральным введением в дозировке 5 мг/кг. Предложен1838303 ные соединения оказались особенно выгодными в том, что касается выводимого обаема мочи, а также ионного диуреза, и обладает высоко предпочтительным показателем Na/К.

Особенно выгодным является то, что помимо исключительно высокой эффективности терапевтическая безвредность соединения в соответствии с изобретением оказалась более высокой, чем у веществ с

"высоким предельным уровнем", поскольку начало:и процесс диуреэа и салидиуреза являются не слишком быстрыми и обильными. Их действие продолжается в течение 24 ч после введения в организм, По сравнению с эталонными лекарств ми предложенные соединения не инициир ют ухудшения гл«окозной переносимос даже в высокой дозе (30 мг/кг) и не оказ вают никакого заметного действия на ко центрацию мочевой кислоты ил содержание холестерина в сыворотке.

Острая токсичность соединений в соо ветствии с изобретением ниже таковой эт лонных лекарств, которые используют д сравнения, вследствие чего показатели « терапевтической безвредности значител но лучше.

Антигипертоническое действие предл гаемых соединений проверяют на самк крыс с самопроизвольной гипертонией (С с использованием дозы 5 мг/кг. По истеч нии 12 ч после введения в организм соед нения примера 1 достигается снижени давления на 21,1 оь. Фуросемид, который и пользуют в качестве эталонного лекарств инициирует аналогичное снижение давл ния в дозировке 100 мг/кг.

Для перорального применения в сост ве таблеток для терапии человека можн использовать драже или капсулы, которы содержат 1 вЂ” 100 мг активности действующег вещества совместно с обычными носителям или основами для приготовления лекарст

Для внутривенного введения в организм мо но использовать водные растворы для инъе ций, которые активно действующее веществ содержат в форме водорастворимой соли, частности такой, как соли щелочных мета лов, например натриевая соль.

Предложеннь«е соединения получаю известными в химии методами, в частност путем взаимодействия 2-аминофенилгидр зинового производного общей формулы ау- где значения символов R, R«и Rz определети ны выше, в щелочной среде удаляют защиты- ную группу, получая соединение общей н- формулы ,20 Р, 0 а ти

2 ля gg вЂ” СО 0 С1 õ ь- 932МН г где значения символов Я и Ry определены а- выше. ах Соединения в соответствии с изобретеГ) 30 нием обладают исключительно сильным сае- лидиуретическим действием, которое и- проявляется спустя 1 вЂ” 2 ч после введения в е организм, достигая максимума в период с- между 3-м и 5-м часами и продолжаясь в а, 35 течение 24 ч, благодаря чему обеспечиваете- ся пролонгированный и мягкий диурез. Особое достоинство этих новых соединений а- состоит в предпочтительном показателе нао трий/калий и их слабом влиянии на уровень е 40 холестерина в сыворотке. Соединения изоо бретения особенно полезны при их внутрени нем введении в организм. в. Для внутреннего введения в организм ж- при терапевтическом лечении людей иск- 45 пользуют водные растворы для инъекций, о содержащие в качестве активно действуюв щего компонента 0,1 вЂ” 100 мг соли щелочнол- го металла соединения в соответствии с изобретением. Для перорального введения т 50 в организм можно применять таблетки, драи же и капсулы, содержащие 1-300 мг активно а- действующего компонента совместно с фармацевтическими носителями и/или другими основаниями для приготовления лекарств.

55 Существо изобретения подробно проиллюстрировано с помощью нижеследующих неограничивающих примеров..

Пример 1, 105 мл сероуглерода добавляют в суспензию, которая содержит 100

r 2-амино-4-метоксикарбонил-4-N-(4-хлор-3Р, г 2 (Wb)

NHCO 0 с1 в

0 г Ъ

Мг« - р ц

R3 водород или Вз и R4 Группа=

=СНN(CНз)2, где значения символов R, Я вЂ” R4 определены выше, с сероуглеродом, этилксантатом

5 калия или тиофосгеном и, кроме того, в том случае, когда получают соединение общей формулы

Я N

N 2

NH CQ 0 С1 М

$0г =СНМ(СНЙ2

1838303 сульфамоилбензоил)-фенил гидразина в 400 мл метанола, а затем по каплям в реакционную смесь при температуре ниже 20 С с перемешиванием и охлаждением холодной водой добавляют гидрат окиси калия, растворенный в 190 мл абсолютированного этанола. После завершения операции добавления смесь кипятят с обратным холодильником с перемешиванием в течение 1 ч, а затем прозрачный коричневый раствор выдерживают в течение ночи. На следующий день в раствор добавляют 145 мл уксусной кислоты, раствор перемешивают в течение 1 ч, а затем выпаривают до половины объема. Остаток выливают в 1500 мл воды с перемешиванием. Бежевый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушат. Сырой продукт растворяют в кипящей смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1, горячий раствор осветляют активированным углем и профильтровывают в горячем состоянии.

После охлаждения кристаллический бежевый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушат при 100 С и пониженном давлении, в результате получают 75 r (60%-ный выход) 1-(4-хлор-3-сул ьфамоилбензол)-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с т. пл. 242-245 С (c разложением).

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1;2 его т.пл., составляет 252-261 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

C16H13CIN205S2:

Вычислено, %: С 43,59; Н 2,97; N 12.71; CI 8,04; S 14,55.

Найдено.%:С43.80; Н2.78; N12,57; CI8,62; S14,60.

48,4 r сложного эфира, полученного как описано, перемешивают с 330 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при 50 С в течение 4 ч. Прозрачный желтый раствор охлаждают и подкисляют до величины рН

3-4 добавлением 2 н, соляной кислоты, Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С.

Полученный сырой продукт перекристаллизовываютиз смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 с осветлением раствора активированным углем. Таким образом получают 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-ами но-5-карбоксибензимидазол-2-тион, содержавший 1 молекулу диметилформамида, в форме снежно-белых очень мелких кристаллов.

Этот продукт, содержавший диметилформамид, кипятят с 430 мл дистиллированной воды в течение 30 мин. После охлаждения в вакууме отфильтруют белые кристаллы, которые промывают водой и высушивают при 80 С и пониженном давлении, .в результате в виде снежно-белых кристаллов получают 37,4 r (выход 76,5%)

1-(4-хлор-3-сульфамоил бензоил)-амино-5карбоксибензимидазол-2-тионмоногидрата с т.пл. 320-322 С.

Данные элементного анализа для

С15Н11СИч4О5$2 Н20:

В ычисл ено, %: С 40,50. Н 2,94; N 12,59; Cl 7,97; $14,41.

НайдЕнО, %: С 40,22; Н 2,80; 1ч 12,20; CI 7,70; $14,65.

Получение исходного материала

А) 80 мл гидразингидрата выливают в суспензию 172,5 г метил-4-хлор-3-нитробензоата в 1600 мл абсолютированного спирта с перемешиванием, а затем реакционную

20 смесь подвергают кипячению с обратным холодильником с перемешиванием в течение 45 мин. Исходный материал растворяют с последующим выпадением в осадок продукта. После охлаждения продукт отфильтровывают в вакууме и подвергают последовательной промывке абсолютным этанолом и водой до полного освобождения, гидразина с т.пл. 169-171 С.

Данные элементного анализа для

С8Н91ч304:

Вычислено, %: С 45.49; Н 4,29; N 19,89.

Найдено, : С 45,58: Н 4,31; N 20,33.

В) 127 г 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида (полученного в соответствии с изложенным в J..Med.Chem, 11, 970, 1968), растворенного в 500 мл диоксана, добавляют в суспензию 105 г фенилгидразинового производного, полученного по изложенному в и. А) в 1 л диоксана с перемешиванием, а затем в смесь добавляют 26,5 г безводного карбоната натрия и эту смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильни45 ком на бане с горячей водой в течение 5 ч.

После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением в виде остатка смолоподобной массы, которую перемешивают совместно с 1500 мл воды до тех пор, пока она не превращается в порошок, после чего этот последний фильтруют в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получив в виде желтого порошка 203 г (выход

94,7%) 4-метоксикарбонил-2-нитро-N-(4 хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-фен ил гидразина с т.пл. 144 вЂ” 147 С, Данные элементного анализа для

C15H13CIN4OZS: от ионов хлора, Таким образом в виде желтых кристаллов получают 143,6 r (85%-ный

30 выход) 4-метоксикарбонил-2-нитрофенил1838303

Вычисленоо, %: С 42,01. Н 3,05; N 13.07; CI 8,27; S 7.48.

Найдено, %: С 41.71; К 3,38; N 13,06; CI 8,01; $7,86.

С) 10 г никеля Ренея в качестве катализатора добавляют в раствор, который содержит 60 г нитросоединения, полученного в соответствии с изложенным в п,В), в 500 мл метоксиэтанола (этиленгликольмонометиловый эфир), температуру которого поддерживают на уровне 70 С, а затем смесь подвергают гидрогенизации при температуре 70 С под давлением 10 атм в машине для встряхивания. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охла>кдают и фильтруют от катализатора.

Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаточную смолоподобную массу перемешивают в 500 мл воды до ее разрушения и превращения в фильтруемый порошок. Продукт отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при

80 С, в результате получают 52 г (91%-ный выход) 2-амино-4-метоксикарбонил-N-(4хлор-3-сульфамоилбензоил)-фен ил гидразина в виде бежевого порошка с т,пл. 214215 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С15Н15С! М405$:

Вычислено,%: С45,17; Н3,79; N14,05; С18,89, S8,04.

Найдено, %; С 45,72; Н 3,17; И 13,75; Cl 9,29; S 7,94, Пример 2. 42 мл сероуглерода выливают в суспензию 38,5 г 2-амино-4-карбокси-N-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)фенилгидразина в 160 мл метанола, а затем по каплям в укаэанную смесь при перемешивании добавляют 20,72 r гидрата окисикалия, растворенного в 105 мл абсолютированного этанола. Приготовленный раствор кипятят в течение 1 ч, а затем охлаждают и величину рН доводят до 4 вЂ” 5 добавлением 2 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают и высушивают при

80 С, в результате получают 31,8 r (75%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)амина-5-карбоксибензимидазол-2-тиона в виде бежевого порошка с т.пл. 290-295 С (с разложением). После очистки в соответствии с изложенным в примере 1 продукт идентичен продукту примера 1.

Получение исходногд материала.

А) 25,7, r 4-метоксикарбонил-2-нитро-N(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгид разина перемешивают со 120 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия при 50 С в течение 4 ч. После охлаждения величину рН темно-фиолетового раствора доводят до 5 добавлением 2 н. соляной кислоты. Желтый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получив в виде желтого порошка 23 r (выход 92,5%)

4-карбокси-2-нитро-N-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-2-фенилгидразина с т,л, 273-275 С.

Данные элементного анализа для

С14 Н «CIN407$:

Вычислено, %: С 40,53; Н 2,67; N 13,50; CI 8,50; S 7,70;

Найдено, ; С 40,23; Н 2,78; N 13,76; CI 8,54; $7,66.

В) 4 r 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора добавляют в суспензию

41,4 r нитросоединения, полученного по изложенному в и. А) примера 2, в 500 мл 96%ного этанола, а затем реакционную смесь нагревают с перемешиванием до температуры от 60 до 70 С и по каплям 150 мл

30 -ного водного раствора гипофосфата натрия добавляют со скоростью, позволяющей избегать интенсивного пенообразования. После охлаждения смесь отфильтровывают и фильтровальный пирог перемешивают с 70 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Отфильтровывают катализатор и величину рН фильтрата доводят до

5добавлением 2 н. соляной кислоты, Осадок фильтруют в вакууме, промывают водой и высушивают при 80ОС, в результате получают 32 r (83%-ный выход) 2-амина-4-карбокси-N-(4-хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с т.пл; 240 вЂ” 244 С (с разло>кением).

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2 т.пл. этого продукта составляет 245 вЂ” 246 C (с разложением).

Данные элементного анализа для

C14H1gCIN40S:

Вычислено, : С 43,70, Н 3,40. и 14,56; Ct 9,21; $8,33.

Найдено, %: C43,83; Н 3,40; N 14,21; Cl 8,94; S 8,10%.

Пример 3. Смесь, содержавшую 8 г 2 а мино-мето кси кар бонил-N-(4 -хлор-3 -сул ь фамоилбензоил)-фенилгидразина и 3,2 r этилксантата калия в 30 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего пиридин выпаривают при пониженном давлении. После растворения остатка в 40 мл ледяной уксусной кислоты раствор выливают в 160 мл воды, Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, в результате чего в виде розового порошка получают 8,2

r (93 -ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с т,пл. 258 вЂ” 261 С (с разложением) с предварительной перекристалли1838303

10 зации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Пример 4. 0,85 мл тиофосгена по каплям добавляют в раствор, который содержит 4 г 2-амино-4-метоксикарбонил-N (4- 5

-хлор-3 -сул ьфамо ил бен зоил)-фен ил гидра зина в 22 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4

10 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения величину рН смеси доводят до 7 добавлением нормального раствора бикар боната натря, перемешивают в течение 30 мин, а затем величину рН доводят до 6 добавлением уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают в вакууме. промывают водой и высушивают при 80 С, получив в виде бежевого порошка 4,35 r (выход 98 5%) 20

1-(4 -хлор-3 -сул ьфа моил бе н зоил)-ам и но-5

-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 258 вЂ” 261ОС (с разложением) после предварительной кристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1;2. 25

Пример 5. 2,54 г 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида добавляют при перемешивании в виде небольших порций s раствор 2,2 г 1-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона в 8 мл диме- 30 тилформамида и 1,4 мл триэтиламина.

Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, затем величину рН доводят до 5 добавлением уксусной кислоты и разбавляют смесь 100 мл воды. Выделившийся 35 смолоподобный продукт разрушают до порошкообразного состояния, который отфильтровывают в вакууме, промывают Водой и высушивают при 80 С. Полученный сырой продукт кипятят с 10 мл ледяной ук- 40 сусной кислоты в течение 30 мин, а затем выливают в 50 мл воды. Выделившаяся смолоподобная масса при перемешивании разрушается с образованием порошка. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают во- 45 дой и высушивают при 80 С, в результате в виде бежевого порошка получают 2,4 г (выход 54,5%) 1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил) амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2тиона с т.пл. 258-261 С (с разложением) по- 50 сле предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Получение исходного материала

А) После кипячения 105,6 r 4-метокси- 55 карбонил-2-нитрофенилгидразина с 1 л ледяной уксусной кислоты в течение 1 ч прозрачный оранжево-красный раствор выпаривают при пониженном давлении.

Остаток перемешивают s 1500 мл воды, кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получив в виде желтых порошкообраэных кристаллов 123 г (97%-ный выход)

4-метоксикарбонил-2-нитро-N-ацетилфенилгидразина с т.пл. 182 вЂ” 185 С, а после перекристаллизации иэ водного раствора этанола его т.пл. составляет 190-192 С;

Данные элементного анализа для

C10H 11N3O5:

Вычислено, %: С 47,43; Н 4,38; N 16,59;

Найдено, %: С 47,55; Н 4,73; N 16,58.

В) 107,7 г производного бензойной кислоты, полученного по изложенному в п. А) примера 5, кипятят с обратным холодильником в 425 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 10 мни, а затем раствор фильтруют, получив прозрачный темнокрасный раствор, который подкисляют до величины рН 3 вЂ” 5 добавлением уксусной кислоты. Кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме промывают водой и высушивают при 80 С, получая 98 г (выход

96,4%) 4-карбокси-2-нитро-N-ацетилфенилгидразина в виде желтого твердого кристаллического вещества с т.пл. 262 вЂ” 263 С.

После перекристаллизации из 50%-íoro водного раствора этанола т.пл, повышают до 272 вЂ” 274 С (с разложением).

С) Раствор 116,3 г нитросоединения, полученного по изложенному в и. В) примера 5, в 490 мл нормального раствора бикарбоната натрия фильтруют, получив прозрачный раствор, который затем подвергают гидрогенизации в присутствии 10 г

10%-ного палладия на угле в качестве катализатора до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора фильтрат подкисляют до величины рН 4 добавлением 5 н. соляной кислоты. Кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получив в виде бежевого твердого кристаллического продукта

80,9 г (выход 79,6%) 2-амино-4-карбокси-Nацетилфенилгидразина с т.пл. 145-150 С (с разложением). После перекристаллизации из абсолютированного этанола удается повысить т,пл. до 156 вЂ” 158 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С9Н11КЗОЗ;

Вычислено, %: С 51,67; Н 5,30; N20,09:

Найдено, %: С 51,31; Н 5,49; N 19,79.

Д) 62,75 г аминового соединения, полученного по изложенному в и. С) примера 5, растворяют в растворе 35 r гидрата окиси калия в 450 мл абсолютированного этанола, а затем добавляют 20,5 мл сероуглерода и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании втечение 5ч. Выпадает

1838303 желтый твердый кристаллический осадок. В смесь добавляют 250 мл горячей воды, полученный раствор осветляют активированным углем, фильтруют и из фипьтрата под пониженным давлением отгоняют около

200 мп этанола. К оставшейся части раствора добавляют 65 мл уксусной кислоты, отфильтровывают в вакууме желтый кристаллический осадок, промывают его водой и высушивают при 80 С, получая в виде 10 белого кристаллического твердого вещества 46 r (61%-ный выход) 1-ацетиламино-5карбоксибензимидазол-2-тиона с т.пл.

334-338 С после предварительной перекристаллизации из 50%-ного водного рас- "5 твора этанола.

Данные элементного анализа для

СЮН9N303$

Вычислено, %; С48,00; Н3,61; N l6,72; S12,76.

Найдено, С 48,70; Н 3,50; N 16,70; S 12,74. 20

Е) 25,1 г бензимидазольного производного, полученного в соответствии с изложенным в и. Д) примера 5 кипятят со 100 мл

2 н. соляной кислоты при перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения кристаллы 25 отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получал в виде бежевого твердого кристаллического продукта 20,5 r (98%-ный выход) 1-амино-5-кар- . боксибензимидазол-2-тиона с т.пл. 30

301-304 С (с разложением), Данные элементного анализа длл

С8Н7Й02$:

Вычислено, %: С45,92; Н 3,37; N 20,08; S 15,30.

Найдено, %: С 45,40; Н 3,34: N 19,92; S 15,70, 35

F) Суспензию, содержащую 20,5 г карбоновой кислоты, полученной в соответствии а изложенным в и. Е) примера 5, в 250 мл метанола насыщают газообразным хлористым водородом, а затем кипятят с обрат- 40 ным холодильником при перемешивании в течение 30 мин, постепенно вводят газообразный хлористый водород. После охлаждения кристаллы отфильтровывают в вакууме и добавляют во влажном состоянии к 80 мп нормального раствора бикарбоната натрия. при интенсивном перемешивании. После перемешивания в течение 30 мин кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 50

80 С, Таким образом в виде кристаллов костяной окраски получают 19,9 г (91%ный выход) 1-амино-5-иетоксикарбонилбензимидазоп-2-тиона с т.пл. 239 С (с разложением) после предварительной пе- 55 рекристаллизации из смеси диметипформамида с водой в соотношении 2;1.

Данные элементного анализа для

С9Н91ч 302 $:

Вычислено, %: С 48,42; Н 4,06; N 18,82; S14,36.

Найдено, % С 48,16; Н 3,94; N 1850; $14,61.

Пример 6. 12,7 г безводного карбоната натрия, растворенного в 200 мл воды, добавляют в суспензию 44,6 1-амино-5-метоксикарбонилбензимидазоп-2-тиона в 400 мл диоксана, затем по каплям в указанную смесь при перемешивании и охлаждении водой до 15-20 С добавляют раствор, который содержит 68 г 4-хлор-3-(N-диметиламинометип иден)-суп ьфамоилбензоилхлорида в 400 мл диоксана. После завершения операции добавления реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 2 ч, а затем ее фильтруют с получением прозрачного раствора, Фипьтрат разбавляют 2 л воды, кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, 84,5 г полученного сырого продукта растворяют с кипячением в 355 мл ледяной уксусной кислоты и затем разбавляют в горячем виде 1 л воды при интенсивном перемешивании. После охлаждения кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при

80 С, получая в виде белого порошка 74,4 r (выход 75,5%) 1- (4 -хлор-3 -(N-диметипаминометилиден)-сульфамоипбензоил)-амино

-4-метоксикарбонилбензимидазоп-2-тиона с т.пл. 238-239 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С19Н )g CINg05$, Вычислено,%: С45,92;Н3,85:N1410;С!7,13;S1290.

Найдено, %: С 45,45 ; H3 59 N 13 95 Cl 7.10; $13,16.

86.8 г соединения, полученного по изложенному, перемешивают в 500 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при 50 С в течение 8 ч, а затем раствор осветляют активированным углем, фильтруют и величину рН фипьтрата добавляют до 6 добавлением

2 н. соляной кислоты с одновременным охлаждением и интенсивным перемешиванием. После добавления 100 мл этанола выпавший осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при

80 С с получением 60,8 r (выход 81,4%) 1 (4

-хлор-3 -суп ьфамоилбензоил)-амино-5-кар боксибензимидазол-2-тиона с т,пл, 285290 С (c разложением) После очистки аналогично изложенному в примере 1 оба вещества совершенно идентичны, Пример 7. После добавления 3,66 г

N,N-ди-(метоксикарбонил)-S-(метилизомочевины в раствор 2,06 г 2-амино-4-метоксикарбонип-N-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина в 10 мл диметил- формамида полученный раствор кипятят в течение

3 ч, а затем выпаривают при пониженном

1838303

55 давлении. Остаток раствоояют в 10 мл теплой ледяной уксусной кислоты, осветляют активированным углем, фильтруют, фильтрат выливают в 100 мл воды. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С,в результате получают 3,7 r (87%-ный выход)

1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амина-5метоксикарбонилбензимидазолона с т,пл.

210 вЂ” 216 С (с разложением).

3,7 г бензимидазольного производного, полученного по изложенному, перемешивают в 37 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при 60 С в течение 5 ч, а затем смесь осветляют активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой. Кристаллический осадок от- фильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом в виде бежевого твердого кристаллического продукта получают 2,6 г (72%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)амина-5-карбоксибензимидазолона с т.пл. после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола 339 С.

Данные элементного анализа для

С 15Н11CIN406S:

Вычислено, %: С 43,85; Н 2,70; N 13,64; S 7,80.

Найдено,%; С 43,57; Н 2,86; N 13,58; S 7,42.

Пример 8, 11 г 1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-амина-5-метоксикарбонилбен зимидазол-2-тиона растворяют в растворе, который готовят из 0,58 r металлического натрия и 10 мл метанола, После добавления

1,56 мл иодистого метила раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем метанол выпаривают и остаток растирают в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получают 10,8 г (95%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбенэоил)-амина-5-метоксикарбонил-2-мет илтиобензимидазола с т.пл. 186 вЂ” 188 С (с разложением), Данные элементного анализа для

С17Н 15С!й!405$2:

Вычислено, %: С 44,88; Н 3,32; N 12,32; С! 7,79; S 14,10.

Найдено,%: С44,75; Н 3,68; N12,50; С!7,60; S13.91.

Пример 9. 10 г сложного эфира, полученного в соответствии с изложенным в примере 8, гидролизуют с использованием

50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия аналогично изложенному в примере 1. Таким образом получают 9 г (94%-ный выход)

1-(4 -хлор-3 -сул ьфамоилбензоил)-амина-6карбокси-2-метилтиобензимидазола, который перекристаллизовывают из 50%-ного водного раствора этанола, в результате получают вещество с 1,5 молекулы кристаллогидратной влаги и т.пл, 214 вЂ” 222 С (с разложением).

Данные элементарного анализа для

С16Н 13CIN405$2 5H20:

В ычислено,%: С41,06; Н3,44; N11.97; С!7,57; S13,07.

Найдено, :.С 41,00; Н 3,35; N 11,71; CI 7,11; $13,15.

Пример 10. 6,6 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амина-5-метоксикарбанилб ензимидазол-2-тиана растворяют в растворе, приготовленном из 0,35 г металлического натрия и 60 мл метанола. После добавления 2 мл хлористого бензоила реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают в воде, твердый продукт отфильтровывают и подвергают после сушки хроматографической обработке в колонке. В качестве сорбента используют силикагель, а в качестве элюента вЂ” смесь бензала с ацетоном в соотношении 2:1. Таким образом в виде белого порошкообразного твердого продукта получают 5,3 г (67,8%-н ы и выход) 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3

-сульфамоилбензоил)-амина-5-метоксикар бонилбензимидазола с т.пл. 111-118 С (c разложением), Величина Rr этого продукта равна 0,90, как это определено тонкослой ной хроматографией {ТСХ) с использованием для проявления системы хлороформ-уксусная кислота-метанол, Данные элементного анализа для

С23 Н 19 С Й4 05 $2, Вычислена, %: С52,02; Н3,61; N10,55; CI6,68; S12,08

Найдено.%: С52,32; Н 4,00; N9,90; С! 6,00; $12,00.

Пример 11. Суспензию, которая содержит 5,3 г 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 сульфамоилбензоил)-амина-5-метоксикарбонилбензимидазола в 30 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия, перемешивают в течение 4 ч при 50 С. Тем временем растворяется большая часть исходного вещества.

После фильтрования нерастворимой части фильтрат нейтрализуют добавлением 30 мл

2 н. соляной кислоты. Белый осадок отфильтровывают B вакууме, промывают водой и высушивают с получением 4.9 г (выход

94,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 -сульфамоил)-амина-5-карбоксибензимидазола с т.пл, 190-196 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С23Н 19С N405$2

1838303

Вычислено,%: С51,10: Н 3,31; N10,84; С! 6,86; $12,40.

Найдено, %: С 49,23; Н 3,77; N 11,00; CI 6,84; $11,40.

Пример 12. 3,85 мл 35%-ного раствора перекиси водорода по каплям при 20 С добавляют в суспензию 9 г 1-(4 -хлор-3 -суль фамоилбензоил)-амина-2-метилтио-5-метоксикарбонилбензимидаэола в 20 мл ледяной уксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают в горячей воде в течение 90 мин. После охлаждения твердый продукт отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением в виде белого порошка 6,4 r (выход 65,7%) I-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5

-метоксикарбонил-2-метилсульфонилбенз имидазола с т.пл. 254-255ОС (с разложением) после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении

1:1.

Данные элементного анализа для

С17Н15С! Й404$2:

Вычислено, %: С 41,93; Н 3,10; К 11,50; CI; $13,17.

Найдено, %: С 42,01; Н 3,15; N 11,34; CI 7,35; S 13,01.

Пример 13. Суспензию, содер>кащую

5,4 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикарбонил-2-метилсульфонилбензимидазала в 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия перемешивают при 50 С в течение 4 ч, в результате получают прозрачный фиолетовый раствор, который осветляют активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют до величины рН 2 добавлением 2 н. соляной кислоты. Белый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением в виде белого порошкообразного твердого продукта 4,43 г {выход 85,7%) 5-карбокси-1(4 -хлор-3 -сульфамоилбенэоил)-амино-2-метилсульфонилбензимидазола с т,пл.

222-225 С (с разложением), которая не меняется после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении

3:2.

Данные элементного анализа для

С16Н2ЗС!К407$2:

Вычислено,%: С40,64; Н2,77; N11,85;CI7,50;$13,56.

Найдено, %: С40.07; Н 3,01; N 1,2,02; CI 7,65; $13,29.

Пример 14. 17,25 г 4-хлор-3-(N-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида добавляют в суспензию 11,45 r 1амино-5-метоксикарбонил-2-метилбензимидаэола в 25 мл пиридина, затем реакционную смесь нагревают до 60-70 С с получением желтого раствора. Густую желтую

10 ванием. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают дихлорметаном и высушивают при

30 60 С; Таким образом получают 101,2 г (выход 86,5%) 2-ацетиламино-4-карбокси-(Nацетилфенилгидразина с т,пл, 238 С) (с разложением).

Данные элементного анализа для

35 С11Н13! !э04$:

Вычислено, %: С 52,58; Н 5,21; N 1693.

Найдено, %: С 52,82; H 5,12; и 17 20.

В) 101,2 г ацетилового производного, полученного в соответствии с изложенным

40 в примере 14А), кипятят в 800 мл уксусной

25 смесь выдерживают в течение ночи, а затем добавляют 200 мл воды. Выделившаяся желтая смолоподобная масса разрушается с образованием бежевого порошка после перемешивания в течение нескольких минут. Продуктфильтруют в вакууме, промывают и высушивают, с получением 23,9 г (90%-ный выход) 1- (4-хлор-3-(N-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил)-амина-5-метоксикарбонил-2-метилбензимида зола с т.пл, 240 вЂ” 45OС (с разложением). После перекристаллиэации из нитрометана т.пл. продукта составляет 260-263 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

C2oH2oCIN505S:

Вычислено, %: С 50,26: Н 4,22; N 14.65; CI 7,42; S 6,71.

Найдено, о : С 49,85; I-I 4.31; И 15,12; CI 7,44; S 6 52, Получение исходных материалов

А) 235 мл уксусного ангидрида добавляют в суспенэию 97,5 г 2-амино-4-карбоксиN-ацетилфенилгидраэина в 450 мл дихлорметана с одновременным перемешикислоты в течение 13 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении, После перемешивания остатка в 800 мл воды кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получая в виде белого порошкообразного твердого продукта 73,1% (выход 78,5%) 1ацетиламино-5-карбокси-2-метилбензи-мидазола с т,пл. 293-294 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

С11Н1Лз0з:

Вычислено, %: С56.65; Н 4,75; N 18,02.

Найдено, %: С56,71; Н4,62;N17,89.

С) 73.1 г бензимидаэольного производного. полученного в соответствии с изложенным в и. В) примера 14, кипятят в 310 мл

2 н. соляной кислоты в течение 5 ч. Полученный таким образом прозрачный раствор осветляют активированным углем и фильтруют. После охлаждения кристалличе1838303 ский осадок отфильтровывают в вакууме, промывают небольшим объемом воды и высушивают при 80 С, в результате в виде снежно-белых блестящих пластинок получают 68,9 г (96%-ный выход) 1-амина-5-карбокси-2-метилбензимидазолхлорида с т,пл.

287 вЂ” 288 С (с разложением).

Данные элементного анализа для

СЭН10С!Мз02$:

Вычислено, %: С 47,48; Н 4,43; N 18,46; CI 15,17.

Найдено, %: С 47,85; Н 4,83; N 18,15; CI 15.20.

Д) 69,1 г гидрохлорида, полученного в соответствии с изложенным в и. С) примера

14, суспендируют в 1 л метанола. Далее повторяют процедуру, описанную в и. F) примера 5, получая 48 г (78%-ный выход)

1-амино-5-метоксикарбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 220-222 С.

Данные элементного анализа для

С10Н ийз02:

Вычислено, %: С 58.53; Н 5.40; N 20,48.

Найдено, %: С 58,10; Н 5,38; N 20,25.

Е) В суспензию, содержавшую 14,5 r

4-хлор-3-(N-диметиламинометил иден)-сульфамоилбенэойной кислоты (полученной в соответствии с изложенным в описании к голландскому патенту N 7604356) в 50 мл хлористого тионила добавляют 2 капли диметилформамида, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, затем фильтруют, получая прозрачный раствор. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, в результате получают 12,7 г (82%-ный выход) 4-хлор-3-(N-диметиламинометилиден)сульфамоилбензоилхлорида в виде снежно-белого твердого вещества с т.пл.

140 С. После перекристаллизации иэ бензола повышают т.пл. до 154 вЂ” 155 С.

Данные элементного анализа для

C10H10CI2N203S:

Вычислено,%:С38,84; Н3.26; N9,06; CI22,93; S10.3;

Найдено,%: С38,28; Н 3,07; N8,94; С! 23,14; S 10,58.

Пример 15. Смесь, содержащую 25 г

2-амино-4-метоксикарбонил-N-(4 -хлор-3 (N-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил J-фенилгидразина в 80 мл уксусного ангидрида, выдерживают при комнатной температуре s течение ночи, а затем смешивают с водой. Кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением

26 г 2-ацетиламино-4-метоксикарбонил-N- (4 хлор-3 -(N-диметила минометил иден}-сул ьфамоилбензоилфенил- гидразина с т.пл. 218220ОС (с разложением).

26 г полученного таким образом продукта кипятят в 200 мл ледяной уксусной кислоты в течение 5 ч. Прозрачный желтый раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают в воде, Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают.

Таким образом в виде бежевого порошка получают 24,5 г (98%-ный выход) в пересчете на исходное аминосоединение 1- (4 -хлор-3

-(N-диметиламинометилиден)-сульфа моилбензоил -амино-5-метоксикарбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 245 вЂ” 255ОС (с разложением). Температуру плавления перекристаллизацией из нитрометана удается повысить до 260 вЂ” 263 С, Этот продукт идентичен продукту примера 14, Получение исходных материалов

А) 17,75 г кристаллического карбоната натрия, растворен ного в 330 мл воды, добавляют в суспенэию 79,76 г 4-метоксикарбонил-2-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксина. 103,6 г 4-хлор-3-(N-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 280 мл диоксана, по каплям добавляют в указанную смесь с перемешиванием, в результате получают темный прозрачный раствор. Величину рН реакционной смеси периодически регулируют, поддерживая ее на уровне приблизи. тельно 7 периодическим добавлением нормального раствора бикарбоната натрия, Затем смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем разбавляют 1 л воды. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80 С, получая 127,8 г (выход 78.8 ) 4-метоксикарбонил-2-нитро-¹ (4 -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил)-фенилгидраэина с т.пл. 243-247 С. После перекристаллизации из нитрометана повышают т.пл, до

255-256ОС.

Данные элементного анализа для

С18Н18С! И507Я:

Вычислено, %: С44,68: Н 3,75; N 14,47; С!7,33; S 6,63, Найдено, %: С 44,70; Н 3,69; N14,70; CI 7,53; S6,79.

В) 5 r 10%-ного палладия