Способ получения производных замещенного (1н-азол-1-илметил) -бензтриазола или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот

Патент 1838308

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Сущность изобретения: продукт общей формулы II V где-А1 А2-Аз А4 радикал формулы СН N - СН СН (а - 1), СН N - СН N (а - 2) или СН N - N СН (а - 3) RI -алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, СРз, См - алкилом или алкилоксигруппа или нафталенил; R2 - Ci-6-C- алкил или Ci-6 -алкилоксигруппа. Реагент 1: соответствующий бензтриазол; реагент 2: азол формулы Ai A2-A3-Aj условия реакции: в органическом растворителе, в присутствии основания. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4355784/04 (22} 20.05,88 (46) 30.08.93. Бюл. М 32 (31) 56.021 (32) 01,06,87 (33) US (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72} Альфонс Герман Маргарета Реймакерс.

Эдди Жан Эдгар Фрейн, Йозефус Людовикус Хубертус Ван Гелдер (BE} и Марк Гастон

Венэ {FR) (56) Европейский патент N. 0165781, кл. А 61 К 31/415, 1985.

Патент США N. 4410.539, кл. А 61 К 31/415, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННОГО (1Н-АЗОЛ-1-MflMEТИЛ)-БЕНЗТРИАЗОЛА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОflEA ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ

Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензтриазола общей формулы I

А,вЂ” А ,ц ((А,.„,,44 (8%

Я,- СК,,Й где А1 = А2- Аз = А4- двухвалентный радикал формулы

-СН = N вЂ” СН = СН вЂ” (а вЂ” 1) вЂ” С H = N вЂ” С = и вЂ” (а вЂ” 2) или вЂ” С H = N â€” N

= CH вЂ” (а-3)

R1 вЂ” С1-4 алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, трифторметилом, С1-4 алкилом или С1-4 алкилоксигруппой, или нафталенилрадикал;

„„Я2 „„1838308 А3 (s()s С 07 0 403/10//А 61 К 31/415 (57) Сущность изобретения: продукт общей формулы Я вЂ” Д j и A, . А р вЂ” СН,И и где-A(=А2-Аз=А4 вЂ” радикал формулы СН

= N вЂ” СН = СН (а вЂ” 1), СН = N вЂ” СН = N (а вЂ” 2) или С Н = N вЂ” N = С Н {а вЂ” 3)

R1 вЂ” алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, СРз, С1-4 вЂ” алкилом или С1-4 вЂ” С алкилоксигруппа или нафталенил; Rz вЂ” С1-6 вЂ” С- алкил или С1-б

-алкилоксигруппа. Реагент 1: соответствующий бензтриазол; реагент 2: аэол формулы А(=А2-Аз-А4 условия реакции: в органическом растворителе, в присутствии основания. 1 табл.

Rz-С1-Б- алкил или С1-в алкилоксирадикал; или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих способностью ингибировать действие фермента а роматазы.

Известны N-замещенныее производные имидазоле (1) в качестве ингибиторов ароматаэы, полезные при лечении эстрогенэависимых заболеваний.

Известны также производные (1Н-имидазол- f-илметил)-замещенных индолов, которые являются полезными в качестве ингибиторов тромбоксан-синтетазы.

Соединения настоящего изобретения отличаются от известных ранее по структуре, т.к. вновь полученные соединения содержат бензотриазольный остаток, и/или по их способности ингибировать действие 1838308 фермента-ароматазы. Предлагаемые соединения могут быть полезными при .терапевтическом лечении и предупреждении заболеваний у млекопитающих, вызываемых эстрогенными гормонами.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных бензотриазола, обладающих улучшенными свойствами, чем известные структурные.аналоги.

Поставленная цель достигается способом получения производных эамещенного (1Н-азол-1-илметил) бензтриазола, который заключается в том, что азол общей формулы Я,вЂ”,4 ll 1( А 4 !

Н алкилируют бензтриазолом общей формулы

ill

В, l

M-СН и

gp где И является удаляемой реакционной группой, такой как, например, галоген, предпочтительно хлор, бром или йод, сульфонилоксигруппа, например, метилсульфонилокси- или

4-метипбензол-сульфонипокси-группа, в присутствии подходящего органического растворителя, такого как, например, ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, диметилбензол, и тому подобные; кетои, например, ацетон, 4-метил-2пентанон и тому подобные; простой эфир, например, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому подобные; полярный апротонный растворитель, например, Й

М-диметилформамид (ДМФА), N N-диметилацетамид (ДМАЦ), диметилсульфоксид (ДМСО), I-метил-2-пирролидинон, ацетон итрил, гексаметилфосфортриамид (Г М ФТА). 1,3-диметил-3,4,5,6-тетра гидро-2(1Н)-пиримидион (ДМПИ), 1,3-диметил-2имидазопидинои (ДМИМ), бензонитрил и тому подобные; и смеси таких растворителей, чтобы повысить скорость реакции, возможны повышенные температуры. В некоторых случаях реакция может быть проведена даже при температуре кипения с обратным холодильником всей реакционной смеси. Добавление соответствующего основания, такого, как например, карбонат, гидрокарбонат, гидроокись, амид или гидрид щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроокись натрия„гидроокись калия, гидрид натрия и тому подобные, или органическое основание, такое как. например, N К-диметил-4-пиридинамин, пиридин, триэтиламин или Й-(1-метилэтил)-2-пропанамин, может быть применено, чтобы связывать кислоту, которая выделяется в ходе реакции, В некоторых

5 случаях может быть полезным использовать избыток эзопа (Ill) или превратить его до его металлической солевой формы, в частности, его солевую форму щелочного металла, сле дуя известным в данной области методикам, "0 таким как, например, обработка азола (1П) гидроокисью, алкоксидом или гидридом щелочного металла.

Соединения формулы l имеют основные свойства и, следовательно, они могут быть

15 превращены в их терапевтически активные нетоксичные солевые формы при присоединении кислот путем обработки с соответствующими кислотами, такими, как например, неорганические кислоты, такие как галоидо20 водородная кислота, нагример, хлористоводородная, бромистоводородная и тому подобные, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; ипи органические кислоты, такие как например, 25 уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоно30 вая, 4-метипбензолсульфоновая, циклогексансупьфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амина-2-оксибензойная и тому подобные кислоты.

Получение исходных соединений

35 Пример 1. а) Раствор 14 частей (4-хлор-3-нитрофенил) (4-фторфенил)-метанона в 69 частях 2-пропанамина перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реак"0 ционную смесь выливают в воду. Выпадающий осадок отфильтровывают и промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 14,7 частей (97,2О/) (4-фторфенил)-/4-/(1-метилэтил)-амино)/-3-нитрофе

45 нип)-метанона в виде остатка (соединеиие

1). б) Раствор 14,7 частей (4-фторфенил)-/4/(1-метипэтил)-амино)/-3-нитрофенил)/-мевЂ” танона в 120 частях этанола гидрируют при

50 давлении 2 10 Па с помощью 3 частей катализатора вЂ” никеля Ренея. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, получая

12,3 частей (92,1 $) /(3-амино-4-/(1-метилэтил)-амино)/-фенил)-(4-фторфеиил)-метанона в виде остатка (соединение 2). * в) К перемешиваемому и охлаждаемому (5ОС) раствору 12,3 частей /(3-амино-4-/(1метилэтил)-амино/-фенил)-(4-фторфенил)1838308 метанона в 150 частях 6 н. раствора соляной кислоты добавляют 4,7 частей нитрита натрия. После завершения добавления, перемешивание продолжает в течение 1 часа при комнатной температурее. Смесь обрабатывают раствором карбоната калия до рН

9 и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 17 частей (100 ) (4фторфенил)-(1-метилэтил)-1М-бензтриазол

-5-ил)-метанона в виде остатка {соединение

3), r) К перемешиваемому раствору 17 частей (4-фторфенил)-(1-(1-метилэтил)-1Н-бензотриазол-5-ил)-метанона в 80 частях этанола) добавляют 3,4 частей боргидрида натрия. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют до рН 7. Реакционную смесь концентрируют и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (98:2) по объему, в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 10,7 частей (6е2,5ь) а-(4фторфенил)-1(1-метилэтил)-1Н-бензтриаэо л-5-метанола в виде остатка (соединение 4).

Подобным образом получают также:

1-цикл оп ро пил-а-(4-фторфенил)-1 Нбензтриазол-5-метанол в виде остатка (соединение 5); и

1-циклогексил а-(4-фторфенил)-1Н- бензтриазол-5-метанол в виде остатка (соединение 6).

Пример 2. а) Смесь 50 частей 4-хлор-3-нитробензойной кислоты и 222 частей 1-бутанамина перемешивают в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником.

После охлаждения и выпаривания избытка

1-бутанамина, реакционную смесь подкисляют 2 н. раствором серной кислоты до рН

1. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

59 частей (100 ) 4-(бутиламино)-3-нитробензойной кислоты (соединение 7). б) Смесь 50 частей 4-(бутиламино)-3нитробензоной кислоты и 240 частей метанола гидрируют в аппарате Парра при давлении 3 10 Па и при комнатной температуре с помощью 40 частей катализаторавЂ” никеля Ренея вЂ” в атмосфере азота, После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают

55 досуха, получая 43,7 частей (100 ф) 3-амино4-{бутиламино)-бензойной кислоты; v,ïë.

158 С (соединение 8). в) К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 43,7 частей 3-амино-4-(бутиламино)бензойной кислоты и 200 частеей 6 н. раствора соляной кислоты по каплям добавляют раствор 22 частей нитрита натрия в малом количестве воды. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 10вЂ”

20 С. Продукт реакции отфильтровывают, промывают с помощью 30 частей воды и кристаллизуют из смеси ацетона и этилацетата. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получя ЗЗ,З частей (72,6 ) 1бутил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты; т.пл, 192,50С (соединение 9). г) К перемешиваемой и охлаждаемой (О С) суспензии 23,4 частей литийалюминийгидрида в 270 частях сухого тетрагидрофурана добавляют по порциям 45 частей

1-бутил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты. После завершения добавления, перемешивание продолжают в течение 1 часа при 0 С. Реакционную смесь гидролизуют с помощью 50 частей воды. Содержимое фильтруют и промывают смесью дихлорметана и метанола (90:10) по объему. Фильтрат выпаривают досуха и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью, используя смесь дихлорметана и метанола (98;2) по объему в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 18 частей (42,77;)

1-бутил-1Н-бензотриазол-5-метанола в виде маслянистого остатка (соединение 10).

Подобным образом получают также следующие соединения общей формулы

И .тно-сц, ч

Данные приведены в табл,1, В табл.1 и 3 экспериментальной части

"Р" представляет положение замещения на бензольном остатке бензотриазольного гетероцикла, Пример 3. а) К перемешиваемой смеси

7,4 частей перманганата калия, 0,6 частей

2-(2-метоксиэтокси)-N N-бис-(2-(2-метоксиэтокси)-атил)-этанамина и 130 частей дихлорметана по каплям добавляют раствор 7,6 частей 1-метил-1Н-бензотриазол-7-метанола в дихлорметане. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей и промывают дихлорметаном. Органический слой промывают 30-ю частями 2 н. раствора соляной 1838308

55 кислоты, а затем раствором карбоната натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (98:2) по объему в качестве элюента, Чистые фракции. собирают и элюент выпаривают, получая 3,5 частей (46,6%) 1-метил1Н-бензотриазол-7-карбоксальдегида; т.пл.

126 С (соединение 18), б) К перемешиваемому и кипящему с обратным холодильником реактиву Гриньяра, заранее полученному исходя из 8,15 частей 1-бром-3-фторбензола, 1,2 частей магния и малого количества диэтилового эфира добавляют раствор 5 частей 1-метил1Н-бензотриазол-7-карбоксальдегида в 80 частях дизтилового эфира, После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, рееаекционную смесь выливают в 300 частей воды. Продукт реакции экстрагируют трижды с помощью 65 частей дихлорметана, Соединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток перемешивают в течение 15 минут в 100 частях воды и 13 частях петролейного эфира при комнатной температуре. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7,6 частей (95,2%) а-(/3-фторфенил)1-метил-1 Н-бен зотриазол-7-метанола; т. пл.

152 С (соединение 19).

Подобным образом получают также соединение общей формулы . г.

0Н

Пример4. 4 а) Смесь 36 5 частей 1-бутил-1Н-бензотриазол-5-метанола, 35 частей окиси марганца (IV) и 390 частей дихлорметана перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Окись марганца (IV) отфильтровывают над диатомовой землей. а другую часть из 35 частей окиси марганца (И) добавляют к фильтрату, После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре содержимое фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагем, используя дихлорметан в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 15,3 частей (42,2%) 1-бутил-1Н-бензотриазол-5-карбоксальдегида в виде остатка (соединение 56).

6) K перемешиваемому и охлаждаемому (-78 С) раствору 7,2 частей 3-бромтиофена в 70 частях дизтилового эфира добавляют 30 частей 1,6 M раствора 1-бутиллития в гексане, После перемешивания в течение 20 мин при этой низкой температуре, раствор 6 частей 1-бутил-1Н-бензотриазол-6-карбоксальдегида в дизтиловом эфире добавляют к предыдущей смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при вЂ” 78

-40 С. Содержимое выливают в 200 частей ледяной воды и продукт реакции зкстрагируют трижды с помощью 56 частей диэтилового эфира. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве злюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая. 5 частей (58,9%) 1-бутил-а-(3-тиенил)-1Н-бензотриазол-5-метан ола; т.пл. 80 С (соединение 57).

Подобным образом получа1от также 1бутил-а-(2-тиенил)-1 Н-бензотриазол-5-метанол в виде остатка (соединение 58).

Пример 5, а) К перемешиваемой смеси

496 частей хлористого алюминия в 900 частях бензола по каплям добавляют раствор

256 частей хлористого 4-фтор-3-нитробензоила в 225 частях бензола при 10 С.

После завершения добавления перемешивание продолжают сначала в течение 1,5 ч в ледяной бане, а затем в течение 8 ч при комнатной температуре, Смесь нагревают до 60 С, охлаждают заново и выливают в раздробленный лед и 180 частей концентрированной соляной кислоты. Разделенный органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют. Концентрат растворяют в

2100 частях диизопропилового эфира, раствор обрабатывают диатомовой землей и активированным древесным углем. После фильтрации фильтрат концентрируют. Кристаллизующийся продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 223 частей (73%) (4-фтор-3-нитрофенил) фенилметанона; т,пл, 59 С (соединение 59). б) К охлаждаемому (ледяной баней) раствору 24,5 частей (4-фтор-3-нитрофенил)-фенилметанона в 120 частях метанола добавляют по частям 1,5 частей боргидрида натрия. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 15 минут при 0 С, Раствор 3 частей уксусной кислоты в 25 частях воды добавляют по каплям к смеси. После завершения добавления смесь концентрируют. К остатку добавляют воду и продукт реакции зкстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют, получая 25,1 частей (100%) 4-фтор-3-нитро-а-фенилбензолмета1838308

10 нол в виде маслообразного остатка (соединение 60). в) Смесь 25 частей 4-фтор-3-нитро-а-фенилбензолметанола, 20 частей гидраэин моногидрата и 80 частей этанола перемешивают в течение 1,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником.

После охлаждения добавляют 20 частей 10 н, раствора соляной кислоты. После концентрирования остаток промывают дважды с помощью 50 частей воды и растворяют в растворе 300 частей метанола (10 ) в хлороформе. Органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют, получая 23,8 частей (98,6 ) 1-окси-а-фенил-1Н-.бензотриазол-6-метанола в виде остатка (соединение 61). г) К перемешиваемому раствору 1,2 частей гидроокиси натрия в 40 частях метанола добавляют 7,8 частей 1-окси-а-фенил-1Нбензотриазол-6-метанола. После концентрирования к концентрату добавляют 18 частей толуола. Растворитель выпариват заново и остаток растворяют в 27 частях N

N-диметилформамида. Немедленно добавляют 5,52 частей 1-йодбутана и содержимое перемешивают в течение 30 мин при 50 С, После концентрирования добавляют 30 частей воды. Затвердевающий продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 17,5 частей диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

7,8 частей (87,4 ) 1-бутокси-а-фенил-1Нбензотриазол-6-метанола; т.пл. 89,2 С (соединение 62).

Подобным образом получают также:

1-это кс и-а-фен ил-1 Н-бе н зотри а зол-6метанол; т,пл. 102,5 С (соединение 63);

1-(1-метилэтокси)-а-фенил-1 Н-бензотриазол-6-метанол; т.пл, 109,6 С (соединение

64);

1-метокси-а-фенил-1 Н-бензотриазол-6метанол; т.пл. 89,4 С (соединение 65); и а-фенил-1-пропокси-1Н-бензотриазол

-6-метанол; т.пл. 104,1 С (соединение 66), Пример 6. a) К перемешиваемому раствору 5,2 частей 1-окси-а-фенил-1Н-бензотриазол-6-метанола в 30 частях диметилсульфоксида добавляют 0,96 частей

50-процентной дисперсии гидрида натрия.

Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не перестанет выделяться водород. После добавления 23,34 частей этилового эфира 2-бром-уксусной кислоты, содержимое перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, Добав5

55 ляют 1,38 частей карбоната калия и перемешивание продолжают в течение 3 ч при

50 С, Диметилсульфоксидный слой выпаривают, и остаток растворяют в воде и 20 частях 1 н. раствора соляной кислоты, Продукт реакции экстрагируют смесью хлороформа и метанола (90(10 по обьему), Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют.

Концентрат кристаллизуют из 32,5 частей дихлорметана. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 3,1 частей (68,8 ) a-фенил-1Н-бензотриазол-5-метанола; т.пл. 143,0 С (соединение 67). б) Смесь 22,5 частей а-фенил-1Н-бензотриазол-5-метанола, 4,8 частей 50-процентной дисперсии гидрида натрия и 90 частей

N N-диметилформамида перемешивают до тех пор, пока не прекратится образование водорода. После добавления 14,2 частей йодистого метила, перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрируют. Концентрат растворяют в 50 частях воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют. Концентрат очищают фильтрацией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Целевую фракцию собирают и элюент выпаривают. Два изомера разделяют путем кристаллизации из этилацетата.

Первый изомер дополнительно очищают путем кристаллизации из этилацетата. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 3 части (12,5 ) 1-метил-й-фенил-1Н-бензотриазол-6-метанола; т.пл. 145 С (соединение 68).

Другой изомер собирают и кристаллизуют трижды и з этил а цетата. П р оду кт реа к ции отфильтровывают и высушивают, получая

3,3 частей (13,8%) 1-метил-а-фенил-1Н-бензотриазол-5-метанола; т,пл. 129 С (соединение 69).

Пример 7. К перемешиваемому раствору 6,5 частей 1-бутил-а-(3-хлорфенил)1 Н-бен зотриазол-6-метанола в 45 частях тетрагидрофурана добавляют 3,7 частей хлористого тионила при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют, Продукт реакции экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, высушива:от, фильтруют и выпаривают, получая 6,2 частей (88,3%) 1-бутил-6-(хлор-(3-хлорфенил)метил)-1 Н-бензотриазол в виде остатка (соединение 70), Подобным образом получают также соединения общей формулы

1838308

12 з вЂ” сн вЂ” (1(,, и 6-(бромфенилметил)-1-метил-1Н-бензотриазола монобромгидрат (соединение

125).

П ри м е р 8. Смесь245частейа-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-бензотриазол-6-метано ла и 1500 частей раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают в течение 2;5 ч при 40 С.

Реакционную смесь выпаривают при 60 С и остаток перемешивают в дихлорметане. После охлаждения до 10 С, выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 285 частей (76,6 ) монобромгидрата 6-(бром-(4-хлорфенил)-метил)-1-метил-1Н-бензотриазола (соединение 126).

Б. Получение целевых соединений

Пример 9. Смесь 4 частей 5-(хлорфен илметил)-1-метил-1Н-бензотриазола, 5,65 частей 1Н-имидазола и 20 частей ацетонитрила перемешивают в течение 1,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После концентрирования добавляют 450 частей воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют.

Остаток очищают с помощью фильтрации над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток превращают в нитратную соль в 45 частях тетрагидрофурана, Соль отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и высушивают, получая 3,9 частей (80,2%) 5-(1Н-имидазол 1-ил)-фенилметил)-1-метил-1Н-бензотриазол мононитрата; т.пл. 111,9 С (соединение 1).

Подобным образом получают также следующие соединения общей формулы:

А, -Лэ

Л д,Я Я я,-сн

Пример 10. Раствор 203 частей монобромгидрата 6-(бром-(4-хлорфенил)-метил)1-метил-1Н-бензотриазола и 170 частей

1Н-имидазола в 1350 частях толуола перемешивают в течение 28 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционной смеси позволяют охладиться до

80ОС, а затем выпаривают эту смесь. Маслянистый остаток растворяют вдихлорметане.

Органический слой промывают разбавленным раствором соляной кислоты. Разделенный водный слой обрабатывают раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном, Объединенные дихлорметановые слои промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, К остатку добавляют 210 частей диэтилового эфира и содержимое ос10 тавляют стоять в течение трех суток. Твердый продукт реакции отфильтровывают и высушивают при 50 С, получая 48,1 частей (29,7) 6-((4-хл арфе н ил)-(1 Н-имидазол-1-ил)метил)-1-метил-1 Н-бе на отриазол а; т. пл.

87,7оС (соединение 52).

Пример 11. К перемешиваемому раствору 28,4 частей 1Н-триазола 1, 2, 4 в

135 частях N N-диметилформамида добавляют 11,4 частей 80% дисперсии гидрида натрия в атмосфере азот, После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, раствор 40 частей б-(хлор-(4-хлорфенил)-метил)-1-метил-1Н-б ензотриазола в 90 частях N N-диметилформамида добавляют к смеси. Содержимое перемешивают в течение 1 ч при 60 С.

Реакционную смесью разбавляют 50 частями воды и содержимое выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанала (99:1 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и злюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетона и дизтилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 13 частей (29,2 j)

6-((4-хлорфенил)-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-ме тил)-1-метил-1Н-бензотриазола; т.пл.

178,9 С (соединение 53).

Пример 12, К перемешиваемому раствору 4,25 частей 1Н-1,2,4-триазола в 47 частях N N-диметилформамида добавляют 2 части 50-процентной дисперсии гидрида натрия в атмосфере азота. Содержимое перемешивают в течение 1 ч при 50 С, а затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метеанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в ацетоне, Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси ацетонитрила и диэтилового эфира, Продукт реакции

1838308 отфильтровывают и высушивают, получая

2,8 частей (33,7 ь) щавелевокислой соли (1;1)

6-((3-xnо рф е н ил)-(1 Н -1,2,4-три а зол-1-ил)-ме тил)-1-метил-1Н-бензотриазола; т.пл.

125,0 С (соединение 54), В. Фармакологические примеры

Полезеное ингибирование активности ароматазы соединений формулы i может быть продемонстрировано в следующих методиках испытаний.

Пример 18, Испытание ин-витро-ингибирования активности ароматазы.

Например, можно исследовать действие соединений настоящего изобретения на превращение 1,2(ЗН)-андростендиода в эстрон и эстрадиол в присутствии плацентарных микросом человека, следуя методикам, аналогичным описанным в J,Stегоid, Bioclem., 7, 787, 1976.

Плацентарные микросомы человека разбавляют в буферном растворе фосфора калия (0,1 М, рН 7,4), чтобы получить примерно 50-процентную конверсию андрогенов в эстрогены (содержание белка: примерно 0,5 мг). Четы ре мл пла цента рных микросом человека инкубируются в конечном обьеме 5 мл вместе с 0,2 мкКи (микрокюри) 1,2(ЗН)-андростендионом, 2 мкг андростендионом и 5 мкл испытуемого соединения и/или диметилсульфоксида (ДМСО). Кроме того, инкубационная смесь содержит ИАДРН-регенерирующую систему, состоящую из АТФ (аденоэин-трифосфат) (2,48 ммоль), КАДР (0,97 ммоль), глюкозы-6-фосфата (8,22 ммоль), глюкозы-6фосфат-дегидрогеназы (0,98 единиц) и

MgCI2 (2,46 ммоль). Реакцию инициируют добавлением андростендиона, и она протекает в течение 30 мин при 37 С. Во время инкубационного периода смеси газируют воздухом. В этом испытании ароматизация андростендиода приводит к созданию (ЗН)вЂ”

Н20, который выделяется путеем экстракции образцов с помощью хлороформа, чтобы удалить свободный стероид. Образцы отсчитываются в жидком сцинтилляционном спектрометре и процент ингибирования определяется путем сравнения результатов с контрольными образцами, инкубированными (выращенными) без ингибитора.

Действия соединений настоящего изобретения представляются в таблице 1, колонка (а) в виде концентрации в микромолях (мкМ) соединения, требуемого для получения 50-процентного ингибирования синтеза эстрогена (1Сю-величины), Пример 19. Ин виво-ингибирование активности ароматазы.

Недоразвитых крыс-самок Вистара весом 120 г иньецируют подкожно с 200 м.Е (международных единиц) гонадотропина из

Сыворотки жеребой кобылы (ГСЖК). Спустя

90 ч, 1 мг/кг испытуемого соединения, растворенного в 0,5 мл 20-процентного раство5 ра полиэтиленгликоля в воде, вводят перорально кормлением через зонд. Контрольные животные получали только 20-процентный полиэтиленгликоль. Спустя два часа после приема лекарства или плацебо

10 крыс убивают декапитацией (обезглавлеиванием) и кровь из туловища собирают на определение гепарина. Концентрации эстрадиола в плазме измеряют с помощью стандартных радио-иммунологических ме15 тодик. Проценты выделения эстрадиола по отношению к контрольным указаны в колонке (б) табл.5. Результаты в этой таблице представляются для демонстрации полезных фармакологических свойств всех соеди20 нений в пределах объема формулы i no сравнению с известными веществами Миконазолом и кетоконазолом.

Приведенные выше данные ясно показывают, что все вновь полученные соедине25 ния, независимо от их заместителей, являются значительно активнее известных аналогов по действию.

Кроме того вновь полученные соединения можно рассматривать как низкотоксич30 ные соединения. Испытываемые соединения применялись к крысам в дозе 40 мг/кг. Не было зафиксировано летального исхода для соединений М 2, 7, 13, 14, 25, 27, 28, 30, 41, 43, 44, 47, 48, 51, 53.

35 Следовательно, ЛДво вЂ” величина для указанных соединений значительно превышает 40 мг/кг веса тела.

Формула изобретения

Способ получения производных эаме40 щенного (1H-азол-1-илметил)-бензтриазола общей формулы Az вЂ” Ат

A(hgrA) я. -сн-Я где А! = A2 вЂ” Аз = А4-двухвалентный радикал формулы вЂ” СН = N вЂ” СН = СН вЂ” (а вЂ” 1) -СН = и вЂ” С = N- (а вЂ” 2) или вЂ” СН = N вЂ” N = СН- (а-3) й! вЂ” алкил С1-С4, фенил, незамещенный

50 или замещенный галоидом, трифторметилом, ал килом С вЂ” С4 или С вЂ” С4 вЂ” алкилоксигруппой, или нафталенил радикал;

Й2 алкил С1-С6 или С1-Са вЂ” алкилоксигруппа, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что аэол общей формулы 4 вЂ” As

1 ll

Аю . А

Н 1838308

15 алкилируют бенэотриаэолом общей формулы R 1

1, й„. ч-СН и! у где W вЂ” удаляемая реакционная группа, например галоид или сульфокси-группа, в органическом растворителе, например, ароматическом углеводороде, катоне, эфиЧаблица1

Т.пл., С

Основание/соль, Вг

Соединение

125ОС

Основание и

Остаток

216ОС и

Остаток

112,0ОС

Остаток и

116 С

1280С

Остаток и и

Масло

Остаток и и и

82ОС

27.

43, 44

Фенил

НзСНзС3-О-С6Н44-Cl-С6Н44-F= C6H4=

3-F С6Н43-F-С6Н43-Cl-C6H43-O=C6H4=

3-F-С6Н4СНз-(СНг)г"

3-С1-С6Н43-CI-C6H44-F-CGH44-О-С6Н4СНз-(СНг)г3-Вг-С6Н43" F-C6H43-CI-С6Н4НзСНзС3-F-С6Н44 F-С6Н4

-(CH2)3-СНз

-СНз

-(СНг)з-СНз СНг)з-СНз

-(СНг)з-СНз

-(СНг)з-Снз

-(СНг)з-СНз

-СНз

-(СНг)а-СНз

-CH3

-СНз

-CH3

-(СНг)з-СНз

-СНз

-(СНг)з-СНз

СНг з-СНз ре, в полярном растворителе или смеси этих растворителей, s случае необходимости, в присутствии основания, такого как гидроокись щелочного или щелочноэемельного

5 металла, карбоната, бикарбоната или гидрида щелочного металла, или органического основания и в случае необходимости полученное соединение переводят в его фармацевтически пригодную кислотно-ад10 дитивную соль.

1838308

Продолжение табл. 2

Основание/соль

Фенил

Масло

Остаток

MBCJIO

Остаток

СНз

СНзСНз3-CI-C6Í44-О-С6Н44-F-C6H43-F-С6Н46

Соединение

СНз-(СНг)23-F-С6Н43-CI-С6Н43-F-С6Н4СНз-(CHz)z3 С! С6Н4

4-F Ñ6Н43-С1-С6Н44-F-С6Н40 СН (СНЗ)2

-ОСНз

-О-CH2-СНЗ

-0-(СН2}г-СНз

-СНз

-О-(СН2)3-СН3

-C,Íç

-(СНг)з-СНз

-СНз

-(СНг)з-СНз

-(СНг)3-СНЗ

-(СН2)з-СНз

-(CHz)3-СНз

-(СН2)3-С Нз

-(СНг)з-СНз

-СНз

-СНЗ

-СНз

-СНЗ

-СНз

HCI

Основание

HCI

Основание

Таблица 3

Т.пл., С

1838308

Продолжение табл. 3

-СНз

-СНЗ

-СНз

-(СН2)з-СНз

-СНз

-(С Н2)з-С Нз (СН2)3-СНЗ

4-С!-С6Н4СНз-(СН2)2-СНз

3-В r-С6Н43-Р С6Н4

3-С! С6Н4"

-СНз

3 F-C6H4

4-F-C6H4Остаток

-(СН2)з-СНз

-(СН2)з-СНЗ

-СНЗ

-CHQCH3)2

-СНЗ

-СНз.

-СНз

-СНЗ

-СНз. -СНз

-СНз

4-С !- Сб Н 44-В -C6H4

4-С!-С6Н4

4-F=Ñ6Í4

3-Вг-СаНд4-8 r-C6H44-Вг-С6Н44-CFÇ=C6H42-CF3-С6Н42-СНЗ-С6Н42-Нафталинил

4-СНЗО-С6Н4

Таблица 4

Т.пл., ОС

-A1=A2 A3=A4

Соединение

Основание

R1 соль

-О-CHQCH3)2

-О-CHÇ

-О-СН2-СНз

О СН2СН2СНЗ

-ОСН2-СН2-СН

-СНз

-(СН2)з-СНз

-СНз

-(СН2)з-СНз

-(СН2)з-С Нз

-(СН2)з-СНз

-(СН2)3-СНЗ

-(С Н2)з-С Нз

-(С н2)з-С нз

-СНз

-CH-=CHНОз

НОз

НОЗ

НО3 (СООН 2

HCl

Основание

Основание (СООН)2 (СООН)2 (СООН)2 (СООН)2 (COO H)2

HCI

С00Н

-СН-СН=СН-CH-CH СН-СН-СН СН-СН-СН=СН-СН-СН=СН-СН-CH ÑÍ-CH-СН=СН-CH-СН=СН-СН-СН=СН-СН-СН=СН-CH-СН СН-СН-СН=СН-СН-СН-СН-СН-СН=СН-СН-СН СН-СН-СН=CH99

101

102

103

104

106

107 . 108

109

111

113

114

116

117

121

122

123

124

Фенил

-СНз

-СНЗ

3 С! С6Н4

4-CI-С6Н44-F-C6H43-F-C6H43-Г-С6Н4

С Н 3-(С Н2)2"

3-F""Ñ6H4

Основание

103,4

93,1

98,1

120,2 .

86,0

112,6

225,2

192,2

180,1

85,8

144,3

99,4 .

91,2

89,8

212,0

124,5

182,3

1838308

Продолжение табл. 4

СНЗ

195,1

71,5

-СНз

150,1

112;4

-СНз

146.1

--СНз

-СНЗ

152,4

90,5

-СНз

96,5

-СНЗ

90,2

-СНз

- -СНз

-СНз

95,0

143,2

189,9

-СНз

120,8

-СНз

100,5

-СНз

-СНЗ

116,8

131,2

166.4

135,7

152,9

-СНЗ

104,2

119,8

-СНЗ

-СНз

172,4

151,2

155,3

-СНз

107,7

3-CI-C6H43-Cl-С6Н43-F-С6Н4СНЗ-(СН2)23-Сl-С6Н44-F-С6Н43"Cl-С6Н4

4-F-C6H44-Сl-С6Н4Снз-(СНг г3 Br-С6Н4

3 Р"C6H4

3-Cl-C6H4

3 Р С6Н44-F-C6H4

4-Cl-С6Н44-В r-С6Н44-Сl-С6Н44-Сl-С6Н44-.CI-C6H44-С1-С6Н44-F-C6H4

3-В r-C6H4-(СНг)з-СНз

-(С Н2)э-С Нз

-(СНг)з-СНз

-(СН2)э-СНз

-(СН2)з-СНз

-(СН2)э-Снз

-(СН2)з-СНз

-СНЗ

-СН-(СНЗ)2

-СН-СН-СН-СН-СН=СН-CH-СН-С-НС-СН-СН-СН-СН-СН-СН-СН-СН-СН-СН=CH-СН-СНСН-CH-СН -CH-CH-СН=СН-СН-СН-СН-СН-СН=СН-СН-СН=СН-СН-СН=СН-СН-СН СН-СН-СН-СН-СН-СН=СН-СН-С НСН-СН-СН=СН-СН-CH-СН-СН-СН-СН-СН-СНСН-CH-СН-CH-СН-СН=С-НС-СНСН5

Основание (СОО Н)г

Основание

Основание (СООН)г (СООН)2 (СООН)г (COO H)2

5 НгО

Основание

Основание (СООН)2 (COOН)2 ж) 1:1

Основание (C00H)2 (COO H)2 (СООН)г

0,5 Н20 (СООН)2

0,5 Н20 (СООН

0,5 НгО

Основание

НС/Н20

Основание (COO H)2

0.5 Н20 I838308

Продолжение табл. 4 ж) Малеинат, Таблица 5