Способ получения спиросоединения азолона или его n- оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом

Способ получения спиросоединения азолона или его n- оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве ингибиторов альдозоредуктазы с целью регулирования некоторых хронических состояний, связанных с диабетом. Сущность изобретения: продукт - спиросоединения азолона ф-лы N О где X - Н, F, Cl, Br; R - Н, С1 С4-алкил, или его N-оксидное производное или его основная соль с фармакологически применимым катионом. Реагент 1: соединение ф-лы О N О Реагент 2: цианид щелочного металла. Реагент 3: карбонат аммония. Условия реакции: в инертном полярном органическом растворителе при 40-90°С. 5 з.п.ф-лы, 2 табл. ел с

СОЮЗ СО В ЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИ Ч Е СКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

x i

N 0

В Ж (21) 4743489/04 (86) РСТ/ US 87/02196 (04.09.87) (22) 03.03.90 (46) 30.08.93. Бюл. М 32 (71) Пфайзер Инк.(US) (72) Стивен В. Гопдстейн и Рейнхард Сарджес (US) (56) Патент США N 4248892, кл. А 61 К 31/415, опублик. 1981. (54).СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОСОЕДИНЕНИЯ АЗОЛОНА ИЛИ ЕГО N-ОКСИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО

ОСНОВНОЙ СОЛИ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИМЕНИМЫМ КАТИОНОМ, (57) Использование. в качестве ингибиторов альдозоредуктазы с целью регулирования некоторых хронических состояний, связанных с диабетом. Сущность изобретения продукт — спиросоединения азолонэ ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений, конкретно к способу получения спиросоединения азолона формулы I

0&NH.Х

N 0 где Х вЂ” Н, F, Cl, Br; R — Н, C> — С4-алкил, или

его N-оксидного производного ипи его основной соли с фэрмакологически применимым катионом, обладающего способностью ингибировэть альдозоредуктаэу, что предполагает возможность использования его в терапии для лечения некоторых хронических осложнений, связанных с диабетом, Цель изобретения — синтез новых соединений, по активности превосходящих структурный аналог.

„„. Ы „„1838313 АЗ (я)з С 07 0 491/20//А 61 К 31/34, 31 415, 31/44

N 0 где Х вЂ” Н, F, CI, Вг; R — Н, С1 — C4-алкил, ипи его N-оксидное производное или его основная соль с фармакологически применимым катионом. Реагент 1: соединение ф-лы

Реагент 2: цианид щелочного металла. Реагент 3: карбонат аммония, Условия реакции: в инертном полярном органическом растворителе при 40 — 90 С. 5 э.п.ф-лы, 2 табл.

Эта цель достигается основанным на известной реакции (1) способом получения спиросоединения азолона формулы I или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом, заключающимся в том, что соответствующим образом замещенное карбонильное кольцевое соединение формулы II О где Х и R имеют указанные значения, подвергают конденсации с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония и полученное соединение формулы 1, где Х—

F, С! или Вг, если зто необходимо, превращают дегалогенированием в соединение 1838313 формулы I, где Х вЂ” Н или в случае необходимости соединение формулы ) окисляют для получения соответствующего К-оксидного производного и, если желательно, осуществляют превращение соединения формулы I в основную соль с фармакологически применимым катионом.

Предпочтительно конденсацию осуществляют по крайней мере при небольшом глолярном избытке как цианида щелочного металла, так и карбоната аммония относительно соединения формулы II, Предпочтительно конденсацию проводят в присутствии инертного полярного органического растворителя при 40 — 90 С, В качестве инертного полярного органического растворителя используют низший алканоамид, содержащий 1-4 атома углерода, Предпочтительно дегалогенирование соединения формулы I осуществляют гидрогенолизом с использованием метода каталитического гидрирования. Окисление соединения формулы I в его К-оксидное производное осуществляют 30%-ным водным раствором пероксида водорода в кислотном растворителе при 80-90 С.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Синтез исходных соединений.

Пример получения А, Леремешиваемую суспензию 35 г (0,22 моль) 2-хлорникотиновой кислоты (полученной от фирмы бонза |4HI(. Оайр Лаун, НьюДжерси) в 400 мл метанола обрабатывают

25,4 r (0,47 моль) метилата натрия, который добавляют в систему порциями. Затем перемешивание продолжают до образования прозрачного раствора. После этого жидкую реакционную смесь переносят в стальной автоклав и нагревают при 125 С в течение примерно 16 ч (в течение ночи), После завершения этой стадии полученную в результате реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20ОС), фильтру|от и осадок на фильтре промывают метанолом, Затем обьединенный органический фильтрат и метанольные промывные жидкости концентрируют в вакууме с получением белого твердого материала, который далее растворяют в воде, В полученном водном растворе устанавливают рН 3 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты и сразу отфильтровывают с целью удаления (т.е. регенерации) осажденного твердого продукта, который затем сушат на воздухе (до постоянного веса) в течение примерно 16 ч (в течение ночи).

Таким методом получают 21,8 г (64% чистой

2-метоксиникотиновой кислоты, т,пл, 147—

149 С; (согласно данным Д,Е. Кюхла с сотр„ приверженным в патенте CLUA N 3879403, 40

50 достаточное охлаждение, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси на стадии добавления ниже 28 С. После завершения такой стадии полученную в результате смесь охлаждают при перемешивании до комнатной температуры (20 С) в течение примерно 16 ч (в течение ночи) и после этого подкисляют до рН 2,0 концентрированной хлористоводородной кислотой. Затем осажденный твердый продукт собирают путем фильтрования с отсосом и после этого обрабатывают двумя порциями гексана llo 50 мл, после чего сушат в высоком вакууме с получением 201 г (75%) чистой 5-хлор-2-метоксиникотиновой кислоты. Этот продукт во всех отношениях идентичен продукту из примера В, что подтверждено данными

ЯМР, Пример получения D, Смесь 100 г (0,533 моль) 5-хлор-2-метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера С), суспендированной в 500 мл метанола, содержащего примерно 3,0 мл концентрит,пл, 144 — 146 С). Чистый продукт дополнительно характеризуют с помощью ЯМР, Пример получения В.

В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и холодильником с сухим льдом, помещают 25,5 г (0,166 моль)

2-метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера А) и 1500 мл воды, Начинают пере мешивание и через полученную в результа"0 те суспензию барботируют газообразный хлор до завершения насыщения этим газом, Эту стадию проводят в течение 30 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20 С) в течение примерно 16 ч (в течение ночи) и затем отфильтровывают с целью удаления сырого продукта, Полученный материал промывают водои и сушат на воздухе, перед тем, как перенести в хлороформ. Затем хлороформный раствор промывают насыщенным рассолом Ll сушат над безводным сульфатом магния, После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 26,2 г (84%) чистой 5-хлор-2метоксиникотиновой кислоты в виде белого твердого материала с т.пл. 149 — 151 С (в соответствии с данными Д.Е. Кюхла с сотр. в патенте США ¹ 3879403 т.пл 149 — 150 С), Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР-анализа.

Пример получения С.

217 г (1,42 моль) 2-метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера А) порциями

35 добавляют к 2,5 л хорошо перемешиваемого

5% ного водного раствора гипохлорита натрия (Клорокс) при 10 С, причем используют

1838313 рованной серной кислоты, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в круглодонной реакционной колбе емкостью 1 л, После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20 С) при перемешивании и затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающего воздуха в течение примерно 16 ч, Осадившийся кристаллический продукт выделяют из реакционной смеси путем фильтрации с отсосом и после этого собранные кристаллы промывают свежим метанолом с получением

59,5 г (55%) чистого метил-5-хлор-2-метоксиникотината, т.пл. 86 — 87 С; Вторую партию, содержащую 18,4 г (17%) этого же чистого продукта, получают из маточной жидкости. Общий выход чистого продукта составляет 72% от теории. Чистый продукт дополнительно характеризуют с помощью

ЯМР-анализа, Пример получения Е.

В трехгорлую круглодонную реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и трубкой для подачи азота, помещают 63,0 г (0,312 моль) метил-5-хлор2-метоксиникотината (продукт из примера

D) в 300 мл сухого тетрагидрофурана. в атмосфере азота, после чего в систему добавляют 27,9 мл (0,373 моль) ацетона и 20,1 г (0,373 моль) метилата натрия при постоянном перемешивании, которое осуществляют в ходе всей стадии добавления. Затем полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20 С) в течение примерно 20 ч, после чего фильтруют через стеклянную воронку со стеклянным фильтром 25 — 50 мкм. После промывки отфильтрованного продукта 100 мл этилацетата и сушки в вакууме до постоянного веса получают 72,65 r (92%) 3-ацетонилкарбонил-5-хлор-2-метоксипиридина в виде натриевой соли, представляющей собой белый негигроскопичный порошок, т.пл. 250 С.

Пример получения F, Раствор, состоящий из 44,5 r (0,177

Monb) натриевой соли 3-ацетонилкарбонил5-хлор-2-метоксипиридина (продукт из примера Е), растворенного в 650 мл ледяной уксусной кислоты, помещают в реакционную колбу и нагревают до 100 С на масляной бане, имеющей температуру 115 С. К горячему раствору добавляют 65 мл 48%ной бромистоводородной кислоты и температуру масляной бани повышают от 115 до

130 С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, положение бани регулируют таким образом, что внутренняя температура реакционной смеси к концу стадии нагревания составляет 100 С. После завершения такой стадии реакционную смесь быстро охлаждают на бане со льдом до 24 С, затем переливают в 2 л воды со льдом. Полученный в результате водный раствор затем экстрагируют тремя порциями по 250 мл хлористого метилена и обьединенные органические слои последовательно промывают двумя 250 мл

10 порциями воды и затем 2%-ным водным раствором гидроксида натрия (порциями пс

250 мл) до подщелачивания водных слоев, После сушки промытого органического слоя над безводным сульфатом магния и фильтрации с целью удаления осушающего агента продукт реакции выделяют из прозрачного фильтрата путем концентрирования в вакууме с получением 19,3 г (56%) чистого 6хлор-2-метил-4Н-пирано(2,3-д)пири20

55 дин-4-она, Чистый продукт характеризуют данными ЯМР-анализа

П репа рати вн ы и пример G.

Перемешиваемую сл1есь 15,0 г (0,0767 моль) 6-хлор-2-метил-4Н-пирано(2,3-д)пиридин-4-она (продукт из примера F}. суспендированного в 250 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -72 С на бане с сухим льдом, имеющей температуру -78 С. К охлажденной массе добавляют 3,06 г (0,080 моля) литийалюминийгидрида в течение

10-минутногG периода. После завершения такой стадии полученную в результате смесь перемешивают при -78 С (температура бани) в течение 14 ч, После этого 19.5 мл ледяной уксусной кислоты (4,44 эквивалента), растворенной в 25 мл тетрагидрофурана, добавляют к перемешиваемой смеси в течение 15 мин, причем в ходе всего периода добавления температуру внутри бани поддерживают на значении ниже -45ОC. Затем реакционную смесь охлаждают до70 С, после чего вливают в 1 r холодной воды и после этого экстрагируют тремя 300 мл порциями диэтилового эфира, После последовательного промывания обьединенных органических экстрактов водой (500 мл), 2% -н ы м раствором гид рокс ида натрия (200 мл) и снова водой (2 х 200 мл) органический раствор сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют.

Выпариванием прозрачного фильтрата при пониженном давлении получают 7,51 г (50%) чистого б-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4Нпирано(2,3-д)пиридин-4-она, т,пл. 84-86 С.

Этот чистый продукт дополнительно характеризуют методами масс-спектроскопии и ЯМР.

Препаративный пример Н.

В сухую трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную термометром, 1838313

50 дого вещества е (продукт иэ примера К), растворенного в 25 мл ледяной уксусной кислоты (ece операции механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 25,13 г (0,128 моль) 6хлор-2-метил-4Н-пира но-(2,3 )-пиридин-4она (продукт из примера F). Затем из капельной воронки добавляют раствор, содержащий 615 мл хлористого метилена и 154 мл тетрагидрофурана, Полученный в результате раствор перемешивают и затем охлаждают на бане с сухим льдом в ацетоне, поддерживая внутреннюю температуру на значении ниже - 70 С. После этого к охлажденному раствору из капельной воронки постепенно добавляют 166 мл 1 M раствора диизобутилалюминийгидрида (0,166 моль) в толуоле, Эту стадию проводят в течение 20 мин и в течение этого времени наблюдается некоторое экзотермическое повышение температуры (примерно на 5 С). После перемешивания в течение 4 ч на бане, имеющей температуру - 78 С, реакцию прекращают путем добавления 15,04 r (0,250 моль) ледяной уксусной кислоты, растворенной в 15 мл тетрагидрофурана, После постепенного нагревания верхней реакционной смеси до комнатной температуры (около 20 С) ее выливают в 1 л воды и полученный в результате водный слой подкисляют до рН 2,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты.

Затем два этих слоя разделяют и отделенный водный слой экстрагируют,500 мл хлористого метилена. Затем объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, а полученный в результате фильтрат выпаривают в вакууме с образованием 23,42 r (93%) чистого б-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4Н-пирано(2,3-д)пиридин-4-она в виде светло-коричневого твердого вещества.

Полученный продукт во всех отношениях идентичен продукту примера С, что было дополнительно подтверждено данными

ЯМР.

Препаративный пример I.

B круглодонную реакционную колбу емкостью 1 л, содержащую хорошо перемешиваемую суспензию из 4,5 r (0,0294 моль)

2-метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера А) в 500 мл дистиллированной воды, добавляют 4,7 r (0,0294 моль) брома одной порцией (т,е. сразу) и затем полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения такой стадии бледно-желтую суспензию отфильтровывают и выделенный твердый продукт сушат на воздухе на фильтре воронки с образованием 4,64 r сырого материала в вид светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией этого вещества из этилацетата получают 3,47 r (51%) чистой

5-бром-2-метоксиникотиновой кислоты

5 (т.пл, 158 — 160 С) в виде хлопьеобразных белых игл. Затем чистый продукт характеризуют данными ЯМР, П репа рати в н ы и пример J.

В круглодонную реакционную колбу ем10 костью 50 мл, снабженную сердечником для перемешивания и обратным холодильником, помещают 1,0 r (0,0043 моль) 5-бром-2метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера 1) и 10 мл метанола, после чего

15 добавляют 50 мл концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 16 ч (в течение ночи), После завершения этой стадии смесь

20 охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С) и фильтруют, а выделенный осадок сушат до постоянного веса с получением 695,8 мг (66%) чистого метил-5-бром-2метоксиникотината (т,пл. 90 — 101 С) в виде

25 хлопьевидного белого твердого вещества, Далее чистый продукт дополнительно характеризуют данными RMP.

Препаративный пример К.

В сухую трехгорлую круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную трубкой для ввода азота, резиновой перегородкой и стеклянной пробкой, помещают 2,1 г (0,00795 моль) метил-5-бром-2-метоксиникотината (продукт из примера J), 700 мкл (0,00954 моль) ацетона и 15 мл сухого тетрагидрофурана, после чего в токе сухого азота одной порцией добавляют 515,3 мг (0,00954 моль) сухого метилата натрия, причем в течение всей стадии добавления обеспечивают постоянное перемешивание системы, Затем полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (около 20 С) в течение примерно 16 ч (в течение ночи) с последующей фильтрацией с целью удаления осажденного продукта, В результате после сушки в глубоком вакууме получают 1,72 г (73,5%)

2-ацетонилкарбонил-5-бромникотината в виде натриевой соли в форме белого тверПрепаративный пример, В трехгорлую круглодонную реакционную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, трубкой для ввода азота, стеклянной пробкой и резиновой перегородкой, помещают 1,72 r (0,00585 моль) натриевой соли

2-а цетон ил карб он ил-5-бром н и котин ата

1838313 в токе сухого азота). Затем колбу с содержимым погружают в масляную баню, предварительно нагретую до 100 С.

Через 5 мин добавляют 2,5 мл 48;4-ной бромистоводородной кислоты с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 30 мин. После завершения этой стадии смесь быстро охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С) на бане со льдом и разбавляют 25 мл воды, Полученный в результате водный раствор экстрагируют тремя порциями по 20 мл хлороформа и объединенные органические слои последовательно промывают двумя порциями по 10 мл 0,5 н, водного раствора гидроксида натрия, 10 мл воды и 10 мл рассола. После сушки водного органического слоя над безводным сульфатом магния и фильтрации с целью удаления осушающега агента продукт реакции выделяют из прозрачного фильтрата путем концентрирования в вакууме с образованием 880 мг (63@ чистого 6-бром-2-метил-4Н-пирано(2,3-с пиридин-4-она в виде желтого твердого вещества. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример М, В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, трубкой для ввода азота и стеклянной пробкой, емкостью 35 л помещают 116,1 мг (0,00305 моль) литийалюминийгидрида и 3,0 мл сухого тетрагидрафурана в атмосфере сухого азота. Затем полученную в результате суспензию охлаждают до - 78 С при перемешивании, после чего осторожно добавляют 700 мг (0,00291 моль) 6-бром-2-метил-4Н-пирано(2,3-< пиридин-4-она (продукт из примера

L) в 10 мл тетрагидрофурана, причем добавление осуществляют прикапыванием.

После завершения этой стадии полученную реакционную смесь перемешивают при

-78 С в течение примерно 16 ч. После этого к перемешиваемому раствору добавляют

721 мкл ледяной уксусной кислоты и верхнюю смесь дополнительно перемешивают при - 78 С в течение 10 мин. После добавления 10 мл насыщенного водного раствора натрийкалийтартрата и 10 мл хлористого метилена охлажденную смесь перемешивают при комнатной температуре (примерна

20 С) в течение 3 ч и затем фильтруют с целью удаления желтого твердого вещества. Полученный фильтрат сохраняют и от него отделяют метиленхлоридный слой, после чего проводят промывку водой (1 х 10 мл) и рассолом (1 х 10 мл) и затем сушку над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и рас5

55 творителя выпариванием при пониженном давлении получают 467,3 мг сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Затем проводят дополнительную очистку методом колоначной хроматографии, используя колонку с аксидом алюминия (20 мм х 175 мм) и 30;ь-ный рас гвар этилацетата в гексане в качестве элюента, отбирая образцы в количестве 5 мл. В результате получают 185,8 мг (26 j) чистого 6-бром-2,3-дигидро-2-метил4-Н-пирано(2,3-д)-пиридин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества. Чистый продукт дополнительно характеризуют данными RMP.

Препаративный nðèìeð N, В трехгорлую круглодонную реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и трубкой для ввода азота, помещают 17,13 г (0,085 моль) метил-5-хлор2-метаксиникотината (продукт примера D) и примерно 100 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота, после че-о туда добавляют 12,5 мл (0,1275 моля1 этилацетата (1,5 эквивалента) и 6,0 г(0,1105) метилата натрия (1,3 эквивалента) при постоянном перемешивании в ходе всей стадии добавления, Полученную в результате реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего добавляют 6 мл (0,061 моль) этилацетата и 3.0 г (0,05525 моля) метилата натрия. После перемешивания конечной реакционной смеси при температуре дефлегмации в течение 6 ч и последующего охлаждения до комнатной температуры (примерно 20 С) ее фильтруют через воронку с фильтром из спеченного стекла с размером отверстий 25 — 50 мкм и выделенное твердое вещество растворяют в

100 мл воды и падкисляютдо рН 1,0. Водный слой экстрагируют двумя порциями па 50 мл диэтилавого эфира и объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и отфильтровывают. После удаления осушающего агента путем фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 1,73 r (57,4) чистого 5-хлор-3-метоксикарбонилацетил-2-метоксипиридина, т,пл. 59-61,5ОС.

Чистый продукт дополнительно характеризу ат данными ЯМР.

Препаративный пример О.

Смесь, состоящую из 755 r (0,003125 моля) 5-хлорметокси-ка рбонилацетил-2-метоксипиридина (продукт примера N) в i 0 мл

1 н, водного раствора гидроксида натрия нагревают с обратным холодильником в -e е е 1 ч и затем перемешивают а течение

16 ч при комнатной температуре. После завершения этой стадии перемешиваемую реакционную смесь подкисляют до рН 1,0 с

1838313

12 помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют тремя порциями по 15 мл хлористого метилена, Объединенные органические слои последовательно промывают 2%-ным водным раствором бикарбоната и водой и после этого сушат над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента с помощью фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 580 мг (71%) чистого 3-ацетил-5-хлор-2-метоксипиридина в виде желтого масла. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример Р.

8 трехгорлую круглодонную реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и трубкой для ввода азота, помещают 4,60 г (0,0248 моля) 3-ацетил-5хлор-2-метоксипиридина (продукт примера

О) в 50 мл сухого тетрагидрофурана, проводя операции в токе азота с последующим добавлением трех эквивалентов (6,0 мл) этилформиата и 1,2 эквивалентов 50%-ного гидрида натрия (1,43 г), причем последнее вещество добавляют порциями при постоянном перемешивании в ходе всех стадий добавления. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (примерно 20 С) в течение примерно 64 ч с последующей фильтрацией через фильтр воронки с размером отверстий 25-50 мкм, После промывки отфильтрованного и родукта 20 мл этилацетата и вакуумной сушки до постоянного веса получают 5,37 г (94%) 3формилметилкарбонил-5-хлор-2-метоксипиридина в виде натриевой соли в форме светло-желтого порошка, т.пл. выше 250 С.

Препаративный пример Q, Раствор, содержащий 5,37 г(0,233 моля) натриевой соли 3-формилметилкарбонил-5хлор-2-метоксипиридина (продукт из примера Р), .растворенной в 73 мл ледяной уксусной кислоты, при 100 С перемешивают в реакционной колбе и затем обрабатывают 7,3 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты при этой же температуре. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 15 мин и охлаждают до комнатной температуре (примерно 20 С) на бане со льдом. После завершения этой стадии охлажденную смесь переливают в 100 мл воды и после этого экстрагируют тремя порциями по 50 мл хлоpMcToIG метилена. Затем органические экстракты объединяют и последовательно промывают 50 мл 2%-ного водного раствора гидроксида натрия и 50 мл воды, после чего йроводят сушку безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием при пониженном давлении получают 1,70 r (40%) чистого б-хлор-4Н-пирано(2,3-д)пиридин-4-она в качестве конечного продукта.

Чистый продукт характеризуют данными

5 ЯМР.

Препаративный пример R, К перемешиваемому раствору 1,0 r (0,0055 моль) б-хлор-4Н-пирано(2,3-д)пири дин-4-она (продукта примерно Q) в 18 мл

10 тетрагидрофурана и 36 мл толуола при—

780С, добавляют 6,0 мм 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Полученную в результате смесь перемешивают при — 78 С в течение 2,5 ч, После завершения

55 этой стадии реакцию прекращают путем добавления 0,51 мл ледяной уксусной кислоты, растворенной в 3 мл тетрагидрофурана. После постепенного охлаждения верхней реакционной смеси до комнатной температуры (примерно 20 С) ее переливают в 100 мл воды и полученный в результате водный слой подкисляют до рН 2,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты. Затем два этих слоя разделяют и отделенный водный слой дважды экстрагируют 75 мл порциями хлористого метилена. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отфильтровывают, а полученный в результате фильтрат выпаривают в вакууме с образованием 715 мг (71%) чистого 6-хлор2,3-дигидро-4Н-пирано(2,3-д)пиридин-4-она в виде твердого продукта (т.пл. 120 — 123 С);

Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР, Препаративный пример S.

Повторяют методику, описанную в препаративном примере 0 для получения метил-5-хлор-2-метоксиникотината за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-метоксиникотиновую кислоту (см. патент США М 3879403, на имя Кюхла с сотр) вместо 5-хлор-2-метоксиникотиновой кислоты при сохранении молярных соотношений. В данном случае соответствующий конечный продукт представляет собой 2-метоксиникотинат (идентичный соединению, описанному Китагава с сотр. в Chem. Pharm. Во И. т.26, с.1403, 1978).

Препаративный пример Т.

Перемешиваемый раствор 8,6 г (0,050 моль) метил-2-метоксиникотината (продукт примера S), растворенного в 25 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, обрабатывают

6,0 г (0,075 моль) нитрата аммония, который добавляют порциями. После завершения этой стадии полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (примерно 20 С) в течение 2 ч и затем пере13

1838313

55 ливают в 30 мл смеси воды со льдом, Образовавшиеся желтые кристаллы собирают путем фильтрации с отсосом и затем растворяют в хлороформе. Водный слой отделяют и полученный в результате органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя с помощью выпаривания при пониженном давлении получают 6,5 г (60%) чистой метил-5-нитро-2-метоксиникотиновой кислоты (т.пл. 98 — 99 С) в качестве оставшегося материала, Чистый продукт характеризуется данными ЯМР.

Препаративный пример U.

Смесь, содержащую 1,08 r (0,005 моль) метил-5-нитро-2-метоксиникотината (продукта из примера Т) и 5,64 r (0,0025 моль) дигидрата хлористого олова в 10 мл этилацетата, нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. После завершения этой стадии полученную смесь переливают в 50 мл ледяной воды и обрабатывают бикарбонатом натрия с целью установления рН раствора 7,0. Затем полученный в результате водный раствор экстрагируют тремя порциями по 50 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывают 50 мл воды и затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя при пониженном давлении получают ,800 мг (86%) чистого метил-5-амино-2-метоксиникотината (т.пл, 109 — 110,5 С} в качестве оставшегося материала, Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример Н.

Перемешиваемый раствор, содержащий 1,5 г (0,00806 моль) метил-5-амино-2метоксиникотината (продукт из примера U), растворяют в 25 мл этанола и обрабатывают

12 мл 23%-ного раствора гидрофторкремниевой кислоты. Затем полученную в результате реакционную смесь охлаждают льдом и белый солевой продукт собирают путем фильтрации с отсосом, Затем солевой продукт суспендируют в 25 мл ледяной уксусной. кислоты и добавляют требуемое количество бутилнитрата путем прикапывания с тем, чтобы осуществить полное растворение соли. Полученный в результате раствор затем разбавляют 40 мл диэтилового эфира и охлаждают до 0 С. Затем желаемую соль диазония, которую отделяют в виде масла, собирают и суспендируют в 20 мл этанола с образованием новой более твердой соли. Это твердое вещество собирают путем фильтрации с отсосом (в атмосфере азота), промывают тремя порциями(10 мл) диэтилового эфира и сушат в глубоком

40 вакууме с получением 550 мг (20%) 3-карбометокси-2-метоксипиридин-5-диазонийгидрогексафторсиликата, т.пл. 124 — 127 С (разложение}, Затем указанную выше соль диазония (550 мг, 0,0016 моль) суспендируют в 10 мл ксилола и нагревают на масляной бане при

130 С, после чего прекращают пропускание азота и реакционная смесь становится маслянистой, Затем температуру бани повышают до 140 С и нагревание смеси продолжают еще в течение 15 мин. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (около 20 С) и затем отфильтровывают через фильтр из стекловаты, После концентрирования полученного в результате фильтрата практически досуха при пониженном давлении получают 293 мг желаемого 5фторсоединения. Дополнительную очистку продукта осуществляют радиальной хроматографией на силикагеле с использованием

15% смеси этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получают 210 мг (68%) чистого метил-5-фтор-2-метоксиникотината. Общий выход чистого продукта в расчете на исходный 5-амина-2-метоксиникотинат составил 14% от теории. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР, Препаративный пример W.

Перемешиваемый раствор, содержащий 2,0 г (0,0106 моль) метил-5-фтор-2-метоксиникотината (продукт из примера V), растворенного в 20 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают 0,91 мл ацетона (1,3 эквивалента) и 670 мг сухого метилата натрия (1,3 эквивалента}, которые добавляют одной порцией в атмосфере сухого азота.

Затем перемешивание продолжают при комнатной температуре (примерно 20 С) в течение примерно 16 ч, после чего проводят концентрирование смеси при пониженном давлении с образованием вязкого масла.

Полученный материал разбавляют 20 мл 1 н, раствора хлористоводородной кислоты и после этого полученный в результате подкисленный водный раствор экстрагируют

- тремя порциями (20 мл) диэтилового эфира, Эфирные экстракты объединяют над безводным сульфатом магния, После удаления осушающего агента путем фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 1,94 r (87%) 3ацетонил карбонил-5-фтор-2-метоксипиридина в виде коричневого масла. Этот продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример Х.

Раствор, содержащий 1,94 г (0,00928 моля) 3-ацетонилкарбонил-5-фтор-2-метоксипиридина (продукт иэ примера W) в 30 мл

1838313 ледяной уксусной кислоты при 100 С обрабатывают 3,0 мл 48;4-ной бромистоводородной кислоты и перемешивают в течение

20 мин. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20" С) и переливают в 100 мл воды. Полученный в результате водный раствор далее экстрагируют тремя порциями по 30 мл хлористого метилена и обьединенные органические слои последовательно промывают 50 мл 2;ь-ного раствора гидроксида натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния и фильтрации с целью удаления осушающего агента полученный в результате прозрачный фильтрат концентрируют в вакууме " получением 645 мг 6-фтор-2-метил-4Н-пирано(2,3-д)пиридин-4-она, В результате радиальной хроматографии полученного материала на силикагеле с использованием в качестве элюента 1 -ного раствора метанола в хлороформе получают

440 мг (26%) чистого 6-фтор-2-метил-4Н-пирано(2,3-д)-пиридин-4-она. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР, Препаративный пример У, К перемешиваамому раствору, полученному растворением 440 мг (0,00246 моля)

6-фтор-2-метил-4-пи ран о(2,3-д) пириди н-4она (продукт из примера X) в 5,0 мл тетрагидрофурана и 20 мл толуола при — 78 С, добавляют 3,0 мл 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле, Затем полученную смесь перемешивают при — 78 С в течение 2,5 ч. После завершения этой стадии реакцию прекращают путем добавления 0,25 мл ледяной уксусной кислоты.

После постепенного нагревания реакционной смеси до комнатной температуры ее переливают в 20 мл воды и полученный в результате водный слой подкисляют до рН

3,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты, Затем два этих слоя разделяют и отделенный водный слой экстрагируют тремя порциями по 20 мл диэтилового эфира, Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и полученный в результате фильтрат концентрируют в вакууме с получением.110 мг(25 } чистого 6-фтор-2,3дигидро-4Н-пирано(2,3-д)-пиридин-4-она в виде остаточного масла, Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР.

Синтез целевых соединений, Пример 1, Перемешиваемую смесь, состоящу1о из 2,3 г (0,0116 моль) б-хлор-2,3дигидро-2-метил-4Н-пирано(2,3-д)пиридин4-она (продукт из примера 6), 1,5 r (0,232 моль) цианида калия, 6,6 г (0,0696 моль) карбоната аммония и 1,2 г (0,116 моля) бисульфита натрия в 100 мл 50 j ного водного раствора метанола, нагревают в колбе, закрытой пробкой из сетки при 80-90 С в течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения этой стадии реакционную смесь переливают в смесь воды с этилацетатом и подкисляют 6 н. хлористоводород-ной кислотой. После экстракции

10 полученного в результате водного органического раствора этилацетатом получают несколько органических экстрактов, которые объединяют, промывают насыщенным рас15

50 солом и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают в качестве оставшегося материала желтое масло, Перекристаллизацией этого материала из хлороформа, содержащего небольшое количество метанола, получают 13 мг (+)-цис-6 -хлор-2,3 -ди гидро-2 -метилспиро-(имидазолидин-4,4 - 4 Н-пирано(2,3-д)пиридин)-2,5-диона, т.пл, выше 250 С. Чистый продукт дополнительно характеризуют методами масс-спектроскопии и тонкослойной хроматографии (помимо элементного анализа).

Вычислено, lo С 49,36; Н 3,76; N 15,70, С» Н щСПЧзОз.

Найдено, og С 49,15: Н 3,78, N 15,49.

Пример 2, Перемешиваемую смесь, содержащую 500 мг(0,0025 моль) б-хлор-2,3ди гидро-2-метил-4 Н-и ирано(2,3-д) пи риди н4-она (п родук из примера G), 325 мг (0,0050 моль) цианида калия, 1,7 г (0,0175 моль) карбоната аммония и 2,5 г (0,042 моль) карбоната аммония и 2,5 r (0,042 моль) ацетамида, нагревают в колбе с пробкой из проволоки при 80 С в течение примерно 16 ч (т,е. в течение ночи), После завершения такой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С) с получением твердой массы, которую распределяют между этилацетатом и водой, после чего подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой, Подкисленный водный органический раствор затем обрабатывают активированным углем и фильтруют, после чего полученный прозрачный водный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Далее объединенные органические экстракты промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния, После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием при пониженном давлении получают темно-коричневое масло в виде остаточной жидкости. Перекристаллиза17

1838313

18 цией этого материала из смеси хлороформ/метанол (95:5, об.) получают 20 мг (3 ) чистого ++)-цис-6 -хлор-2,3 -дигидро-2 метилспиро-(имидазолидин- 4,4 -4 Н-пирано(2,3-д)-пиридин)-2,5-диона т.пл. выше

250 С. Этот продукт во всех отношениях идентичен продукту примера 1, что было подтверждено данными тонкослойной хроматографии, Чистый продукт характеризуют данными ЯМР, Пример 3. Смесь, состоящую из 5,0 г (0.025 моль) б-хлор-2,3-дигидро-2-метил4Н-пирано(2,3-д)пиридин-4-она (продукт из препаративного примера G), 3,25 r (0,050 моль) цианида калия, 16,8 г (0,175 моль) карбоната аммония и 2,6 г (0,025 моль) бисульфита натрия в 50 мл формамида, помещают в автоклав из нержавеющей стали и нагревают до 40 С в течение 4 дней. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С), переливают в воду и затем подкисляют до рН 3,0 с помощью 6 н, хлористоводородной кислоты, Осажденный продукт,, полученный таким образом, собирают фильтрацией с отсосом и сушат на воздухе до постоянного веса с получением

3,3 г сырого материала. Перекристаллизацией этого материала из 125 мл смеси хлороформ/метанол (9:1, об.) получают 2,26 r (34 ) чистого (+)-цис-6 -хлор-2,3 -дигидро2 -метилспиро-(имидазолидин-4,4 - 4 Н-пирано(2,3-д)пиридин)-2,5-диона. т,пл. выше

250 С. Вторую партию кристаллов чистого продукта в количестве 600 мг (9 ) получают из маточной жидкости. Общий выход чистого продукта составил 43% от теории. Этот продукт во всех отношениях идентичен продукту примера 1 и дополнительно охарактеризован данными ЯМР (которые также идентичны данным для продукта примера 2).

Пример 4.

А. Смесь, состоящую из 39,3 г(0,20 моль)

6-хлор-2.3-дигидро-2-метил-4Н-пирано(2,3д)пиридин-4-она (продукт препаративного примера Н), 26 г (0,40 моль) цианида кали