Способ выделения гидрохлорида хлортетрациклина из водных растворов

Способ выделения гидрохлорида хлортетрациклина из водных растворов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения осуществляют перевод хлортетрациклина из водного раствора в фазу полярного органического растворителя путем сорбции антибиотика на макропористый полимер на стиролдивинипбензольной основе с последующей десорбцией полярным органическим растворителем. В качестве элюентов используют водный метанол или ацетон, содержащий не более 8% воды, а осаждение гидрохлорида хлортетрациклина из эпюата осуществляют в присутствии минеральной соли соляной кислоты, взятой в количестве 1,3 - 7,0 г на 100 мл элюата

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ.

I с

1 3

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4879405/04 (22) 01.1190 (46) 30.1093 Бюл. Йа 39-40

P1) Пензенский филиал Государственного научного центра по антибиотикам (72) Савельев ЕА„Лосева ЛД; Соколова И.Г. Богатков Л.Г„Лазарев И.Т„ Фалин С.И.; Сарнова И.П.

Самойлович 0.8. (73) Пензенский филиал Государственного научного центра по антибиотикам (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА

ХЛОРТЕТРАЦИКЛИНА ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОР08 (>e) RU (и) 2001908 С1 (i) (57) Сущность изобретения: осуществляют перевод хпортетрацикпина из водного раствора в фазу лов лярного органического растворителя путем сорбции антибиотика на макропористый полимер на стиропдивинипбензопьной основе с последующей десорбцией полярным органическим растворителем

В качестве эпюентов используют водный метанол ипи ацетон, содержащий не более 8% воды, а осаждение гидрохлорида хпортетрациклина из эпюата осуществляют в присутствии минеральной соли соляной кислоты, взятой в количестве 1,3 — 7,0 г на 100 мл элюата.

2001908

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к получению антибиотика широкого спектра действия - гидрахларида хлортетрациклина.

Хлортетрациклин получают ферментацией антибиотика различными штаммами актиномицетов, переводом продукта в жидкую фазу введением в культуральную жидкость органической или минеральной кислоты да величины водородного показателя 1,5 — 2,0 рН, отделением мицелия и последующим выделением продукта из полученного водного (нативнога) раствора различными способами, Известны способы выделения хлортетрациклина из нативного раствора методом зкстракции с переносчиком (1), ионного обмена (2), Наиболее близким заявляемому способу па технической сущности является спосаб получения гидрохлорида хлартетрациклина (3), Согласно (3) хлартетрациклин гидрохларид получают путем осаждения антибиотика L13 нативнога раствора а виде кальциевой соли, сушки ее с получением промежуточного продукта с активнастью 350 ед мг и выходом 82 $ от цэти нага раствора. Из полученной Са-соли хлартетрациклина антибиотик переводят в

d азу летанала путем экстракции из метаналк,нага экстракта целевой продукт выделяют действием соляной кислоты. Получают гидр; хларид хлартетрациклина с активность а 910 ед .мг и выходом 71,9 на Са-соль хлартет.ац лклина или 58,9 на нативный рас ар. Ос . авным недостатком способа (3) явллатсл низкий выход продукта (58,9 ) и слажнасгь технологического процесса. за п ача ащаяс в необходимости получения арамсж; гачнога продукта — Са-соли хлоргетрлциклина.

Цель способа состоит в увеличении выхода конечного продукта и упрощении техналагическага процесса.

Пас.авленная цель достигается путем

-,".ре ада хлартетрациклина из водного расгвара в фазу полярного органического растварнтеля сарбцией хлартетрациклина на макрапаристый полимер на стиролдивинилбензольнай основе. десарбцией продукта из полимерной фазы водным метанолом или ацетоном, содержащими не более 8 % воды, и осаждением гидрахларида хлартетрациклинз из злюага концентрированной соляной кислотой в присутствии минеральной соли соляной кислоты, взятой в количестве

1,3-7,0 г на 100 мл злюата.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

Перевод хлортетрациклина иэ водного раствора в фазу полярного органического растворителя путем сорбциии антибиотика иэ водного раствора на макропористый полимер на стиролдивинилбензольной основе с последующей десорбцией полярным органическим растворителем.

Использование в качестве элюентов водного метанола или ацетона, содержащих

10 не более 8 воды.

Осаждение гидрохлорида хлортетрациклина иэ элюата в присутствии минеральной соли соляной кислоты, взятой е количестве 1,3-7,0 г на 100 мл элюата.

15 Пример 1. Через стеклянную колонку диаметром 4,1 см, содержащую 500 мл сорбента Поролас-Т (4), пропускают 10,0 л подкисленного до (2,0 и- 0,2) рН нативного растеара хлортетрациклина с активностью

20 2500 ед мл со скоростью 1,5 л за 1 ч. Колонка промывается с той же скоростью 10 $ный водным раствором метанола с величиной водородного показателя 2,0 и

+0.2 рН.

Продукт десорбируют метанолом, содержащим 2,8 воды и 2,0г CaClz в100мл со скоростью 05 л эа 1 ч, Первую неактивную фракцию объемом 230 мл направляют на обезвреживание. Во второй фракции

30 элюат получают объемом 250 мл с акт1ивностью хлортетрациклина 93500 ед. мл . Выход хлортетрациклина на стадиях сорбции и десорбции составляет 93,5 $ от нативного раствора.

Сорбент промывают обессоленной водой в количестве 3-4 обьема на 1 обьем сорбента в течение часа, 1,0 л 4,0 ф-ного раствора едкого натра, 2,5-3,0 л воды, 1 л

2,0 -ного раствора соляной кислоты, 1,5 л

40 воды, после чего сорбент может быть использованн повторно для сорбции хлортетрациклина.

В полученный элюат, содержащий

1,85 r CaClz в 100 мл раствора, вводят 25,045 30,0 мл концентрированной соляной кислоты, при перемешивании в течение 3 ч проводят кристаллизацию гидрохлорида хлортетрациклина. Осадок фильтруют, промывают 50 мл подкисленного метанола и

50 высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 45-50 С. Получают 21,82 г хлортетрациклина гидрохлорида с активностью 920 ед мг . Выход продукта от нативного раствора составляет 80,3 $. Продукт

55 удовлетворяет требованиям ТУ 64-3-154-88.

Пример 2. Аналогично описанному в примере 1 через сорбциЬнную колонку, заполненную 500 мл Амберлита ХА0-4, пропу2001908 скают 10,9 л подкисленного до 2,0 +О,2 рН нативного раствора с активностью 2300 едх хмл за 1 ч, Колонку промывают с той же скоростью 10 7-ным водным ацетоном с величиной водородного показателя 2,0 +

«-0,2 рН. Продукт десорбируют ацетоном, содержащим 3,5 воды и 1,0 j(, HCI co скоростью 0,5 л за 1 ч. Неактивную фракцию объемом 235 мл обезвреживают, В качестве второй фракции получают элюат объемом

230 мл с активностью 101000 ед мл, Выход продукта на стадиях сорбции составляет 92,7 . Сорбент промывают 750 мл обессоленной воды, 2 -ным раствором едкого натра, 2 л воды и 750 мл 2 ф,-ного раствора НС!.

В полученный элюат вводят 3,45 r хлорида аммония из расчета 1,5 r хлорида аммония на 100 мл элюата. После растворения соли в элюат добавляют 25 мл концентрированной соляной кислоты. Хлотетрвциклина гидрохлорид выделяют в течение 3 ч.

Получают 21,5 r хлортетрациклина гидрохлорида с активностью 920 ед мг . Выход продукта от нативного раствора составляет

78,9 . Продукт удовлетворяет требованиям ТУ 64-3-554-88.

Пример 3, Сорбцию хлортетрациклина из 11,0 л нативного раствора с активностью 2650 ед мл и промывку колонки после сорбции ведут как описано в примере 2, Продукт десорбируется ацетоном, содержащим 2 воды, со скоростью 05 л за

1 ч. Неактивную фракцию объемом 230 мл обезвреживают. Получают 250 мл элюата с активностью хлортетрациклина 125000 едх хмл . Промывку колонки и регенерацию сорбента проводят по примеру 2.

В элюат вводят хлористый аммоний в количестве 15 г (из расчета 6,0 г на 100 мл элюата). После растворения соли в элюат вводят 27 мл соляной кислоты. Осаждение хлортетрациклина гидрохлорида проводят при перемешивании в течение 3 ч. Получают

25,08 г продукта с активностью хлортетрациклина 930 ед мг . Выход продукта от нативного раствора составляет 80,1 $. Продукт удовлетворяет требованиям ТУ 64-3554-88.

Пример 4. Сорбцию хлортетрациклина из 8,6 л нативного раствора с активностью 2300 ед мл и промывку колонки после сорбции ведут по примеру 1.

Десорбируют хлортетрациклин метанопоае, содержащим 8,0 воды и 2,5 хлорида кальция. Первую неактивную фракцию элюата объемом 250 мл обезвреживают. Затем собирают элюат объемом 250 мл с активностью хлортетрациклина 75000 ед мл

Концентрация хлорида кальция в элюате

2,4 г в 100 мл.

Сорбент промывают и регенерирует; по примеру 2.

5 К полученному элюату добавляют 26 мл концентрированной соляной кислоты и после осаждения гидрохлорида хлотетрциклина при перемешивании в течение 3 ч, последующей фильтрации и сушки осадка

10 получают 15,9 г продукта с активностью хлортетрациклина 950 ед мг. Выход хлортетрациклина гидрохлорида от нативного раствора составляет 76,2, Пример 5. Сорбцию хлортетрацикли15 на из 8,8 л нативного раствора с активностью 2500 ед мл и промывку колонки

-1 после сорбции ведут по примеру 1.

Десорбируют хлортетрациклин метанолом, содержащим 2,0 воды т 2,0 (, хлори20 стого кальция. Неактивную фракцию элюата объемом 230 мл обезвреживают. Получают элюат с активностью хлортетрэциклина

82000 ед . мл . Объемом элюата 250 мл, В полученный элюат вводят 10,5 г хло25 ристого кальция, в результате чего концентрация последнего в элюате составляет 6,0 г на 100 мл. После растворения соли в реакционную массу вводят 25 мл концентрированной соляной кислоты и после

30 перемешивания в течение 3 ч фильтрации, промывки и сушки получают 19,15 г продукта с активностью хлортетрациклина 920 едх

-1 хмг, Выход хлортетрациклинэ гидрохлорида от нативного раствора составляет 80,1 $.

35 Пример 6. Сорбцию хлортетрациклина из 9,0 л нативного раствора с активностью 2300 ед мл и промывку колонки

-1 после сорбции ведут по примеру 2.

Элюируют хлортетрациклин метгно40 лом, содержащим 3,5 воды и 1,4 г хлористого кальция. Получают элюат объемом 250 мл с активностью хлортетрациклина 65000 едх хмл и концентрацией СаС12 1,3 г в 100 мл.

-1

Осаждение продукта ведут введением в

45 реакционную массу 250 мл соляной кислоты. Полученный продукт в количестве 15,4 r имеет активность хлортетрациклина 935 едх хмг . Выход хлортетрациклина гидрохлорида от нативного раствора составляет 69,5 7 ..

50 Пример 7. Сорбцию хлортетрациклина из 12,0 л нативного раствора с активностью 2500 ед мл 1 и промывку колонки после сорбции ведут по примеру 1.

Элюируют хлортетрациклин ацетоном, 55 содержащим 2,2 воды. Получают элюат объемом 250 мл с активностью 115000 едх хмл. В полученный элюат вводят хлорид аммония из расчета 1,3 г на 100 мл, После растворения соли в реакционную массу вво2001908

Составитель Е, Савельев

Редактор Т. Пилипенко Техред М. Моргентал Корректор С. Лисина

Заказ 3154

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина. 101 дят 26 мл концентрированной кислоты и после осаждения хлортетрациклина гидрохлорида в течение 3 ч, фильтрации, промывки и сушки получают 22,7 г продукта с активностью 950 ед мг. Выход продукта от нативного раствора составляет 71,9 (,.

Пример 8. Сорбцию хлортетрациклина из 12,0 л нативного раствора с активностью 2500 ед мл-1 и промывку колонки после сорбции ведут по примеру 1.

Элюируют хлортетрациклин ацетоном, содержащим 2,2 воды. Получают элюат объемом 250 мл с активностью 115000 едх хмл. В полученный элюат вводят хлорид аммония из расчета 7,0 г на 100 мл. После растворения соли в реакционную массу ввоФормула изобретения

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ХЛОРТЕТРАЦИКЛИНА ИЗ ВОДНЫХ

РАСТВОРОВ путем перевода хлортетрациклина в фазу полярного органического растворителя и осаждение его из полученного раствора действием концентрированной соляной кислотой, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, перевод хлортетрациклина из водного раствора в дят 25 мл концентрированной соляной кислоты и после осаждения хлортетрациклина гидрохлорида в течение 3 ч фильтрации, промывки и сушки получают 26,5 r продукта

5 с активностью 900 ед мг . Выход продукта от нативного раствора составляет 79,5 $. (56) 1. Шемякин M.Ì. и др. Химия антибиотиков, Т. М 1,3-е иэд., АН СССР, M., 1961, с.

10 184-185.

2. Авторское свидетельство СССР

М 158991, кл. С 07 С 9/00, опубл. 1963.

3. Промышленный регламент на производство хлортетрациклина гидрохлорида

15 для ветеринарии (ПР 64-0209-50-88), Новосибирск, 1988 г. фазу полярного органического растворителя осуществляют путем сорбции хлортет20 рациклина из водного раствора нв макропористый полимер на стирол-дивинилбензольной основе, десорбции продукта из полимерной фазы водным метанолом или ацетоном, содержащим не более 8

25 (об.воды), а осаждение целевого продукта из элюата осуществляют в присутствии минеральной соли соляной кислоты, взятой в количестве 1,3 - 7,0 г на 100 мл элюатв,