2001910 - Способ получения хинолинового производного

Способ получения хинолинового производного

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование изобретения: в качестве ингибитора ацилтрансферазы холестерола. Сущность изобретения: продукт - хинолиновое производное ф-лы i где X - группа - NRC(O) - или , в которых R - Н или низший элкид R-низший алкил или низший алкоксид А-фенильное кольцо, моноили дизамещенное низшим алкилом или хлором, В-фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором или дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С-фенильное кольцо, незамещенное, моноззмещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим апкилом либо тризамещенное двумя низшими алкокси и одной ацетока1 группами. Реагент 1: соответствующий 3-Q хинолин, где Q -NH или NCO. Реагент 2: соответстсвующий Q - замещенный фенил, где Q -NH или -NCO, и Q не равно Q . Условия реакции: с последующим, при необходимости , превращением низших алкоксигрупп в кольце В в гидроксильные группы.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4831426/04 (22) 05.10.90 (46) 30.10.93 Бюл. Мя 39-40 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД, (Jp) (72) Кандзи Merypo(JP); Хитоси Икеда(ЛР) (73) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД (.тр) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВОГО

ПРОИЗВОДНОГО (57) Использование изобретения: в качестве ингибитора ациптрансферазы холестерола. Сущность изобретения: продукт вЂ” хинолиновое производное ф-лы где Х вЂ” группа вЂ” NRC(0) вЂ” или N=CR-, в которых R вЂ” Н или низший элкил, R-низший алкил или низший алкоксил, А-фенильное кольцо, моно- или дизамещенное низшим алкилом или хлором, В вЂ” фе(в) RUÓ (и) 2Î01910 СХ (51) 5 С О7 0215 38 С 07 9215/2,17 cs cs issue нильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором или дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С-фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим апкилом либо тризамещенное двумя низшими алкокси и одной ацетокси группами. Реагент 1: соответствующий 3-Q хинолин, где Q -NH или ! 1 2

NCO. Реагент 2: соответстсвующий Q вЂ” замещен2 ный фенил, где Q -NH или -NCO, и Q не равно

2 2 1

Q . .Условия реакции: с последующим, при необхо2 димости, превращением низших алкоксигрупп в кольце В в гидроксипьные группы.

200 l 910

15 ччссг. и- С

Изобретение относится v способу оопучения нового хинолинового производного общей формул где Х вЂ” NR>CO или -И=СКг-, в которых R> представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, Rz вЂ” низшую апкильную или низшую алкоксильную группу, А вЂ” фенильное кольцо. моно- или диээмещенное низшим алкилом или хлором, В вЂ” фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим элкилом или хлором либо дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С вЂ” фенильное кольцо, незэмещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим алкилом либо тризамещенное двумя низшими алкокси и одной ацетокси группами, которые обладают великолепным ингибирующим воздействием против acyl-CoA. ацилтрэнсфераэа холестерола (АСАТ). В частности, соединения по изобретению ингибируют поглощение холестерола через кишечный тракт млекопитэющего, э также уменьшают накапливание холестеролэстера в артериальной стенке и, в соответствии с этим, полезны в качестве лекарства для предупреждения и лечения гиперхолестеринемии, атерокслероза и различных вызванных ими болезней (например, ишемические болезни сердца, такие кэк инфаркт миокарда. церебровэскулярные нарушения. такие как инфаркт мозга. апоплексия мозга и т.п.).

Известны 6-хлор-4-фенил-3-(3-фенилуреидо)хинолин (соединение А), 6-хлор-3-f3(4-хлорфе н ил)уреидо)-4-фе í ил х и í ол и н (соединение B) и 3-(3-бенэилуреидо)-6,7-диметокси-4-фенилхинолин (соединение С), которые обладают противояэвенным дейсrвием.

Также известен 6-хлор-3-фенил (или ихлорфенил)ацетамидо-4-фенилхимолин как эффективный в качестве противогрихомонадного или противоязвенного агента.

Не было никакого сообщения о там, что упомянутые соединения обладают фармакологической активностью, полез. ой в кг честве лекарственного средства для артериосклероза, такой как ACAT-ингибирующая активность и активность по снижению холестерина в крови, и эти моменты не были рассмотрены, 25

4".)

Tñêèì образом, не было известно, что соединения А, В и С и их аналогичные соединения полезны в качестве лекарственного средства для атеросклероза, Авторы изобретения изучили виды физиологической активности упомянутых соединений А, В и С и их аналогичных соединений и обнаружили, что новые соединения, имеющие оксо, алкильную или алкоксильную группу в положении 2, которые конкретно не описаны в публикациях, обладают сильной АСАТ-ингибирующей активностью и полезны в качестве лекарственного средства при атеросклерозе.

Соединения ббщей формулы! получают . тем взаимодействия соединения общей формулы II.

Ф с соединением общей формулы! И С/ Я где Q1 и Q2 отличаются друг от друга и обознэчают -NHg или -NCO, а значения осталь" ных символов указаны, с последующим, при необходимости, превращением низших апкок ильных групп в кольце В в гидроксильные группы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

В ссылочных примерах и в примерах элюирование в колоночной хроматографии проводят при наблюдении с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Наблюдение с помощью ТСХ проводят прй использовании силикагеля 60Fzg4, изготовляемого фирмой Мерк Ко., в качеСтве плас."ины для ТСХ, и того же самого растворителя, что и используемого в качестве эл юи рующего растворителя в колоночной хроматографии в виде проявляющего оэстворителя с УФ детектором в качестве средства детектирования, Силикагель 60 (70 вЂ” 230 меш), изготовляемый фирмой Мерк

Ko., использовали в качестве силикагеля для колоночн и хроматографии.

Ко лнатнэя температура означает 15200С, Пример 1. К раствору 6-хпор-4-(2хл орфа нил)-1,2-дигидро-1-метилоксохинол ин-3-кэрбоновая кислота (348 мг) и дифенил" фосфорилазида (330 мг) в бензоле (4 мл) по каплям добавляют триэтиламин (0,14 мл) при перемешивэнии. Смесь перемешивают при комнатной темпера гуре в течение 20 мин и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин до получения раствора 62001910 хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3-изоциа нато-1-метил-2-оксохинолина. Добавляют к раствору после охлаждения 2,4-дифторанилин (0,12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и с обратным холодильником в течение 2 ч кипятят, Реакционный раствор промывают, сушат (MgS04) и концентрируют, Остаток кристаллизуют для получения N-(6-хлор-4(2-хлорфенил}-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевины (367 мг, 77,47,). Перекристаллизация из этанола дает бесцветные призмы с т.пл. 204206ОС, Элементный анаЛиз для

Cz3Hz5CIzFz N30z

Рассчитано, 7: С 58,25; Н 3,19: N 8,86, Получено, 6: С 58,54; Н 3,06; N 6,90, Таким же образом, что и в примере 1, получают соединения примеров 2 вЂ” 13, Пример 2. N-(б-хлор-4-(2-xr. рфенил}1,2-ди гидро-1-м е тил)-2-о к со-3-хи н о л ил}-NI (2-изопропил-б-метилфенил}мочевина; вы ход 96,5, т,пл. 148 вЂ” 150 С (перекристаллизована из этилового эфира).

Элементный анализ для СпН 5С!гйзОр

Рассчитано, ь: С 65,59; Н 5,10; N 8,50

Получено, : С 65,58; Н 5,11: N 8,49.

Пример 3. N-(4-(2-хлорфенил)-1,6,7триметил-1.2-дигидро-2-оксо-З-хин ол ил)-NI (2,4-дифторфенил)мочевина: выход 50,37 ., т, пл. 242 вЂ” 244 С (из этанола-хлороформа}.

Элементный анализ для Cz5HzoCIFzNaOz

Рассчитано, о(,: С 64,17, Н 4,31; N 8,98

Найдено, : С 64.14; Н 4,26; N 8,85

Пример 4. Nf4-(2-хлофенил)-1,2-дигидро-1,6,8-триметил-2-оксо-З-хинолил)-NI (2,4-дифторфенил)моче вина: выход 66.4%, т. пл. 225-227 С (иэ ацетона).

Элементный анализ для CzgHzoCIFzNzOz

Вычислено. : С 64,17; Н 4 31; N 8,98

Получено, : С 64,22; Н 4,32; N 8,99.

Пример 5. N-(4(2-хлорфенил}-1,2-дигидро-1,6,8-,три метил-2-о к со-3-хи н о л и л}- N1 (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 63,97ь, т, пл. 203-204 С (из этилацетатагексана).

Элементный анализ для Cz5HooCINgOz

Рассчитано, ; С 71,37; Н 6,20; N 8.61

Получено, : С 71,66; Н 6,46; N 8.49.

Пример 6. N-(4 (2-хлорфенил)-1-этил1,2-ди гидро-6,8-ди метил-2-оксо-3 - х и н о л ил)

-N-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход !

65,4, т. пл. 186-188 С (иэ этанола}.

Элементный анализ для C26HzzCIFzN302

Рассчитано, 7,: С 64,80: Н 4,60; N 8,72

Получено, ф,: С 65,09; Н 4,58; N 8,44.

Пример 7. N-(б-хлор-1,2-дигидро-1метил-2-оксо-4-фен ил-2-хи н о л и л}- N -(2,4I дифтп, «s-"n} очевина, выход 66,2%. т, nr, 204--"06" С (из з rанолa}.

Элементный анализ для С2зН 55С152М;Oz

Рассчитано,, : С 62,8!; Н 3,67: N 9,55

5 П:,лучено, : С 62,67: Н 3,63; N 9.66.

Пример 8, й-(б-хлор-2-этокси-4-фенил-3-хинолин)-N -(2,4-дифторфенил) мочеI вина: выход 61,0, т, пл. 238--239 С (из ацетона}, 10 Элементный анализ для С24Н ieCIFzNg0z

Расс итано, . С 63,51; Н 4.00: N 9.26

Получено, %: С 63,59; Н 3,89: N 9,17, П и и .м е р 9, N-(б-хлор-4-(2-хлорфенил)2-метокси-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)15 мочевина (1/2-сольвата этанола): выход

80 1 т, пл. 217 вЂ” 218 С (иэ этанола).

Элементный анализ для

С2:,Н15С!Г2МО50 1/2 CzH50

Рассчитано, : С 57,96; Н 3,65; и 8,45.

20 П лучено,,; С 57,72; Н 3,85; N 8,21.

П Р и гл р 10. N-(2,4-дифторфенил)-N-1 1 2-ди-i,n ро-1,6,7-триметил-4-(2-метилфенил;-2-оксо-3-хинолил)мочевина". выход

79.л "/, т. пл. 225-226 С (из ацетона).

25 Элементный анализ для С25Н2зР2йэ02

Рассчитано, : С 69,79; Н 5,18; N 9,39.

Получено, . С 69,74; Н 5,10; N 9,36.

Пример 11, N-(2,4-дифторфенил)-N-1 (1,2-ди гидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-ди30 метил-2-оксо-3-хинолил)мочевина; выход

83,3/, т. пл. 231 вЂ” 233 С (из ацетона).

Элементный анализ для CzrHz5FzNgO<

Рассчитано, : С 65.13; Н 4,83; N 8,76, Получено, : С 65,22; Н 4,80; N 8,77.

35 Пример 12, N-(4-(2-хлорфенил)-2-мета кс и - б, 8-димет ил-3-хи н ол ил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевина: выход 89,5, т. пл.

231-2З2 С (из а .етона).

Элементный анализ для Cz5HzoCIFzN30z

40 Рассчитано, : С 64,17; Н 4,41; N 8,98.

Получено, : С 63.98: Н 4,31; N 8.88.

Пример 13. N-(4-(2-хлорфенил)-2,6,8триметил-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)1 мочевина: выход 86,8, т. пл. 234 вЂ” 235 С (иэ

45 ацетона).

Элементный анализ для Cz5HzoCIFzNgO

Рассчитано, ; С 66,45; Н 4,46; N 9,30

Получено, о : С 66,43; Н 4.50; N 9,23, 50 Пример 14, Смесь 3-амино-6-хлор-4фенил-2(1Н)-хинолона (160 мг), 2,4-дифторфе .- зоцианата (0,09 мл) и безводного тетрагидрофурана (2 мл) выдерживают всю ночь ппи комнатной температуре. Осажден55 ные кристаллы собирают и перекристаллизовыва от из дифенилформамида. содержащего воду, для получения бесцветныx иголок N-(б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-4фенил-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мо1 чевины (185 мг, 73,4%), т. пл. 222-224 С.

2001910

Пример 17. N-(4-(2-хло рфен ил)-1,2-дигидро-б-этил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)-N(2,4-дифторфенил)мочевинэ, выход 84,б, т, пл. 192-196" С {из этанола-гексана).

Элементный анализ для С22Н14С1Р2йз02

Рассчитано, 7: С 62,05; Н 3,31; N 9,87, Получено, : С 62,02: Н 3.26; N 9,78.

Пример 15, К смеси 4-ацетокси-3.5диметоксибензойной кислоты (672 мг) дифенилфосфорилазида (990 мг) и бензола (15 мл) по каплям добавляют триэтиламин (0,42 мл) при перемешивании, Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и далее в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником для получения раствора 4-ацетокси-3,5-диметоксифенилизоцианата в бензоле. К укаэанному раствору добавляют

3-а мино-4-(2-хл арфе н ил)-1,6,7-т ри метил-21Н-(хинолина) (624 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч.

Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и затем водой в этом порядке, сушат {MgS04) и концентрируют, Остаток перекристаллизовывают из этанола-изопропилового эфира для получения кристаллов N-(4-ацетокси-3,5-диметокс ифе н ил)-N -(4-(2-хл о рфе н ил)-1,2-ди гидро1

1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)мочевины (840 мг, 76,4 ), Дальнейшая перекристаллизация из ацетона-изопропилового эфира дает бесцветные иголки, т. пл. 233 вЂ” 234" С.

Элементный анализ для СзэН2вС1йз06

Рассчитано, : С 63,43; Н 5,13; N 7,64

Получено, . С 63,43; Н 5,19; N 7,56.

Пример 16, К раствору N-{2,4-дифторфенил)-N -(1,4-дигидро-4-(3,4-диметокси1 фен ил)-1.6-диметил-2-о.<со-3-хи налил)мочевины (0,35 г) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляют раствор трибромида борадихлорметана (1;2, 1,0 мл) при охлаждении льдом и перемешивании.

Смесь продолжают перемешивать в течение часа при охлаждении льдом, затем выливают в ледяную воду. Смесь экстрагиру от этилацетатом. Экстракт промывают водой. сушат {MgS04) и концентрируют для получения кристаллов N-(2,4-дифторфенил)М -(1,2-дигидро-4-(3,4-диоксифенил)-1,6-! диметил-2-оксо-3-хинолил)мочевины. Перекриегаллизация из этанола дает бесцветные иголки (0,25 г, 75,80), т. пл. 204-205 С.

Элементный анализ для С24Н1уРзйз04

Рассчитано, : С 63,86; Н 4,24; N 9,31.

Получено, %: С 64,59: Н 4,19; N 9,24, С помощью этого же самого способа, что и в примере 1, получают соединения примеров 17 вЂ” 24.

Элементный анализ для C25K2oCIF2NOz

Рассчитано., С 64,17; Н 4,31; N 8,98.

Получено. 7,: С 64,40; Н 4,29; N 8.70, Пример 18. N-(4-(2-хлорфенил)-1,2-д игидро-6-атил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)й(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 88,77ь, т. пл. 198-199 С (иэ этанола).

Элементный анализ для С2вНзоС!йз02.

Рассчитано, 7ь: С 71,37; Н 6,20; N 8,61.

Получено, : С 71,57; Н 6,30; N 8,57.

Пример 19. N(4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6-изо пропил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевина (1/3 сольват гексана): выход 70,ба, т, пл. 152156 С (из этанолб-гексана).

Элементный анализ для

С25Н20С! Е214302 1/ЗС6Н14

Рассчитано, : С 65,91; K 5,19; и 8,23.

Получено, 7,: С 66,09; K 5,26; N 8,27.

Пример 20. N-(6-хлор-1,2-дигидро-1метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил)

-N-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход

85,0, т. пл. 163-165 С (из этанола-гексана).

Элементный анализ для

С24Н 1aCIF2N302

Рассчитано, : С 63,51; Н 4,00; N 9,26.

Получено, 7,: С 63,73: Н 4,23: N 8,94.

Пример 21. N (6-хлор-1,2-дигидро-1 метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил)

-N -(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина:

1 выход 83,57, т. пл. 195-196ОС (из этанолагексана).

Элементный анализ для С2аН2аС!Мз02

Рассчитано, ; С 70,95; Н 5.95; N 8,86

Получено, : С 70,95; Н 6,14; N 8,67.

Пример 22. й-(1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-диметил-3-хинолил)й(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина, выход 90,67, т. пл. 190-193 С (из этанола-изопропилэфира).

Элементный анализ для СзоНззйз04

Рассчитано, : С 72,12; Н 6,66; N 8,41.

Получено. : С 72,17; Н 7,00; N 8,07.

Пример 23. N-(6-хлор-1,2-дигидро-4(3.4-диметоксифенил)-1-метил-3-хинолил)-N

-(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина (1/2 гидрат): выход 77,57,, т. пл. 200 вЂ” 201 С (из этанола)

Элементный анализ для С2вНзоСИ чз04х х1/2 Н20

Рассчитано. : С 65;84; Н 5,91; N 7,94.

Получено, : С 65,99; Н 5,86; N 7,91.

Пример 24. N-(7-хлор-1,2-дигидро-4(2-метилфенил)-1.6-диметил-2-оксо-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевина. Выход

93.10%. т, пл. 227-229 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для

C25H ZnCI F2N302

2001910

Рассчитано, $: С 64,17; Н 4,31: N 8,98, Получено, )ь: С 63,91; Н 4,54; N 9,16.

Пример 25. Смесь 3-амино-4-(2-хлорфенил)-1,6,7-триметил-2(1Н)-хинолона (156 мг), 4-хлорфенилиэоцианатв (115 мг) и бенэола (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем дистиллируют для удаления растворителя, Оставшиеся кристаллы, когда их собирали фильтрацией, промывают иэопропилэфиром для получения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-хлорфенил)I

1;2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-З-хино лил)мочевины (188 мг, 80,7 ). Перекристаллизация из ацетона-гексана дает бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 207-209 С.

Элементный анализ для C26H21CI2N302

Рассчитано, $: С 64,39; H 4,54; N 9,01

Получено, : С 64,11; Н 4,54; N 8,86. . Тем же самым способом, что и в примере 25, получают соединения примеров 2629.

Пример 26. N-(4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-З-хинолил)-1ч(З-трифторметилфенил)мочевина, выход

88,87ь, т. пл. 175 вЂ” 176 С (иэ этанола).

Элементный анализ для

С26Н21С! Еэйзог

Рассчитано, ф: С 62,47: Н 4,23; N 8,41.

Получено, )ь: С 62,36: Н 4,28; N 8.37, Пример 27. N-(4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-Ç-хинолил)-Nфенилмочевина: выход 41,4, т. пл. 218219 С (иэ ацетона).

Элементный анализ для С26Н22Сийз02

Рассчитано, ф: С 69.52: Н 5,13: N 9,73.

Получено, : С 69,50; Н 5,20; N 9,72, Пример 28. N-(4(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-З-хинолил)-1ч(3-метилфенил)мочевина: выход 73,0 (,, т. пл. 210-211 С (из ацетона).

Элементный анализ для С26Н24Сичз02

Рассчитано, : С 70.03; Н 5,42; N 9,42.

Получено, : С 69,86; Н 5,67; N 9,35.

Пример 29. N-(4-(2-хлорфенил}1,2-дигидро.1,6,7-триметил-2-оксо-Ç-хинолил)-N(3-нитрофенил)мочевина: выход 73,5, т. пл, 190-192 С (из ацетона).

Элементный анализ для С25Н24С!Й404

Рассчитано, : С 62,96; Н 4,44; N 11,75.

Получено, 7,: С 62,82; Н 4.35; N 11,65.

С помощью способа по примеру 1 получают соединения примеров 30-33, Пример 30. N-(3-хлорфенил)-N -(4-(2хлорфен ил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2оксо-3-хинолил)мочевина (1/2 этанольный сольват). Выход 78.77;. т. пл. 208-210 С (из этанола).

Элементный анализ для C26H21CI2N302x

x1/2 С2Н60.

Рассчитано. . С 63,81; Н 4,94: N 8,59.

Найдено. (,: С 63,93, H 4,95; N 8.62.

Пример 31. N-(4-(2-хлорфе н ил)-1,2-дигидро-6-изоп ропил-1-метил-2-оксо-3-хино лил)-N (3-трифторметилфенил)мочевина:

5 выход 78,1, т. пл. 209 вЂ” 210 С (из ацетонагекса н а).

Элементный анализ для

С27Н23СТЗЙ302

Рассчитано, ь: С 63.10; Н 4.51; N 8,81.

10 Найдено, 7,: С 63,40; Н 40,55; N 8,12.

Пример 32. N-(4(2-хлорфенил)-2,6,8триметил-3-хинолил)-N -(3-трифторметилфенил)мочевина: выход 87,67,, т, пл, 146147 С (из ацетона-гексана).

15 Элементный анализ для C26H21CIF3N30

Рассчитано, : С 64,53; Н 4,37; N 8,68

Получено, 7,: С 64,75; Н 4,24; N 8,67.

Пример ЗЗ. N-(4(2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-диметил-З-хинолил)-N -(3-три1

20 фторметилфенил)мочевина: выход 91,47,, т.пл. 151 вЂ” 153 С (иэ ацетона-гексана).

Элементный анализ для

C26H21CIF3N302

Рассчитано, : С 62,47; Н 4,23: N 8,41, 25 Получено, : С 62,64; Н 4,62; N 8,10.

Ссылочный пример 1.

Смесь 2-амина-5,2 -дихлорбенэофенона (3,99 г), диэтилового эфира малоновой кислоты (3.6 г) и пиперидина (0,3 мл) нагревают

30 и ри 170 С в течение 15 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этанол для получения кристаллов этил-6-хлор-4-(2хлор фен ил)-1,2-ди гидро-2-оксо-3-хиноли н карбоксилата (3,60 г, 66,3 ), Перекристал35 лизация из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки, т, пл. 223 вЂ” 224ОС, Элементный анализ для С16Н 13CI2N303

Рассчитано, : С 59 69 Н 3,62: N 3,87.

Получено, : С 59,75; Н 3,62; N 3,92.

40 Ссылочный пример 2.

К смеси этил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)1,2-дигидро-2-оксо-З-хинолинкабоксилата (1,81 г), порошка карбоната калия (0,7 г) и

N,N-диметилформамида (ДМФ) (20 мл) по

45 каплям добавляют иодистый метил (0,37 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч, разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат (MgSO4) и дистиллиру50 ют с целью удаления растворителя. Остаток кристаллизуют изопропиловым эфиром для получения этил-б-хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2дигидро-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата. Перекристаллизация из этанола да55 ет бесцветные призмочки, т. пл, 139-140 С.

Элементный анализ для С1ВН16С12МОЗ

Рассчитано, : С 60,66; Н 4,02; N 3,72.

Получено, ; С 60,65; Н 4,00; N 3,72.

Ссылочный пример 3.

2001910

Смесь этил-б-хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксилата (1,3 г), этанола (6,0 мл) и гидрокиси калия (0,6 r) кипятят с обратным холодильником 15 мин. Смесь разбавляют водой и подкисляют добавлением соляной кислоты

2Н. Осажденные кристаллы собирают и перекристаллизовывают из этанола для получения бесцветных пластинок

6-хлор-4-{2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1-метил2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,20 г, 85,0%), т. пл, 197 вЂ” 198 С, Элементный анализ для С1тН11С)рйОЗ

Рассчитано, %; С 58,64; Н 3,18; N4,02, Получено, ; С 58,66; Н 3.10; N 4.02.

Ссылочный пример 4.

К смеси 2-амино-2-хлор-4,5-диметилбензофенона (4,0 г)триэтиламина (4,3 мл) и этилацетата (80 мл) добавляют по каплям метилмалонилхлорид (3.77 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают в течение часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь промывают водой, сушат (MgSO4) и перегоняют для удаления растворителя. Маслянистый остаток растворяют в толуоле (60 мл) с последующим добавлением пиперидина (0,4 мл). Раствор нагревают в течение часа с удалением воды с использованием аппарата Дина-Старка. Затем раствор промывают водой, сушат (MgS04) и концентрируют дЛя получения кристаллов метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо-3-хин олинкарбоксилата {4,40 г. 83,7%). Перекристаллизация из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки, т. пл. 288-289 С, Элементный анализ для С19Н16С!ИОЗ

Рассчитано, %: С 66,77; H 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66,52; Н 4.62: N 4,05.

Ссылочный пример 5.

Метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,7

-диметил-2-оксо-3-хинолин карбоксилата метилируют таким же путем, что и в ссылочном примере 2, для получения метил-4(2хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2оксо-3-хинолинкарбоксилата. Выход 80.3%„, т. пл. 202-203ОС (из этанола).

Элементный анализ для С2оН1вС! ВОЗ

Рассчитано, %: С 67.51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, : С 67.65; Н 5,08; N 3,85.

Ссылочный пример 6.

Метил-4-(2-хл орфенил)-1,2-ди гидро-1.6 ,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 3, для получения 4-(2хлорфенил)1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход

93,8%, т. пл, 251-252 С (из хлороформа-этан ола).

Элементный анализ для С1аН16С!ВОЗ

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10, Получено, %: С 67,00: Н 4.68; N 4,10.

Ссылочный пример 7.

К смеси 2-хлор-3,5-диметил-2-метиламинобенэофенонэ (0,5 г) триэтиламина (7,8 мл) и этилацетвта (100 мл) по каплям добавляют метилмалонилхлорид(6,7 r) при охлаждении льдом и перемешивэнии, затем следует перемешиввние в течение 1,5 ч.

Смесь промывают водОй, сушат(М9$04) и дистиллируют для удаления растворителя.

Маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), я нему малыми порциями добавляют трет-бутоксид калия (2,3 г) при охлаждении льдом и перемешивании.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавляют 2 н. соляную кислоту (10 мл) и смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой. сушат (MgSO4) и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием бензола-ацетона (4:1, по объему), для получения метил-4-{2хлорфенил)-1,2-дигидро-1.6,8-триметил-2оксо-3-хинолинкарбоксилвтв (3,85 г, 59,2%).

Перекристаллизация иэ этанола дает бесцветные призмочки, т, пл. 128-129 С.

Элементный анализ для СзоН 1вОЙОЗ

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, : С6737; Н 5,07; И3,92.

Ссылочный пример 8.

С помощью того же способа, что и в ссылочном примере 3, метил 4-(2-хлорфенил)-1,2-ди гидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3хинолинкарбоксилат гидролиэуют для получения 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,8триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 76,5%, т. пл. 162-163 С (из этанола). элементный анализ для С1вн 16ОИОЗ

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66,72; Н 5,71; N 4,11.

Ссылочный пример 9.

К раствору метил 4-(2-хлорфенил)-1,2ди гидро-6,7-диметил-2-оксохинолин-3-карбоксилата в ДМФ (20 мл) порциями добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (0,21 г) и ".месь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. К смеси добавляют

Ао каплям этилйод (0,48 мл). Полученную смесь разбавляют водой и экстрэгируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (Mg S04) и дистиллируют для удаления растворителя. Маслянистый осадок очищают хроматографией нэ силикэгеле (40 г) с использованием бенэола-ацетона (4:1, по обьему) для получения метил 4-(2-хлорфенил)-1-этил-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо3-хинолинкарбоксилата в виде кристаллов.

2001910

Перекристаллизация из эганола дает бесцветные призмочки, т. пл. 172-173 С.

Элементный анализ для Сг НгоС11чОз

Рассчитано, %: С 68,20; Н 5,45; N 3.79.

Получено, %; С 68,28; Н 5.51; N 3,72.

Ссылочный пример 10.

С помощью того же способа. что и в ссылочном примере 3, гидролизуют метил

4-(2-хлорфенил)-1-атил-1,2-дигидро-б,7-ди метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат для получения 4-(2-хлорфенил)-1-атил-1,2-дигидро-б,7-диметил-2-оксо-3-хи нолин карбоновой кислоты. Выход 92,5%, т. пл, 168вЂ”

170 С (иэ хлороформа-этанола), Элементный анализ для СгоН щС1МОз

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5.10; N 3,94.

Получено, %: С 67,48; Н 5,09; N 3,97, Ссылочный пример 11.

Смесь 2-амино-5-хлорбензофенона (6,93 г), диэтилмалоната (7,2 г) и пиперидииа (0,3 мл) нагревают при 170 С в течение

4 ч. После охлаждения добавляют изопропиловый эфир и смеси для получения кристаллов атил б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо4-фенил-3-хинолинкарбоксилата (7,77 r, 79,3%). Кристаллы перекристаллизовывают иэ этанола, давая бледно-желтоватые игольчатые кристаллы, т. пл. 223 вЂ” 224 C.

Элементный анализ для СщНдС1МОз

Рассчитано, %. С 65,96; Н 4,31; N 4,27.

Получено, : С 66,01; Н 4,31; N 4.40, Ссылочный пример 12.

К смеси этил б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо4-фенил-3-хинолинкарбоксилата (2,62 г) и

ДМФ (24 мл) порциями добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (0.35 r), затем следует перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждают льдом, к ней по каплям добавляют метилйодид (0,6 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и экстра гируют зтилацетатом. Э к стра кт и ромывают водой, сушат (Mg S04) и концентрируют для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют иэ изопропилового эфира для получения кристаллов атил-б-хлор-1,2дигидро-1-метил-2-оксо-4-фен ил-3-хи нолинкарбоксилата (2.35 г, 92,7%). Перекристаллизация из этанола дает бесцветные иголки, т. пл. 124-125 С.

Элементный анализ для CigHicCINOa

Рассчитано, %: С 66,77; H 4,72, N 4,10.

Получено, %: С 66.72: Н 4,72; N 3,97.

Ссылочный пример 13.

Смесь 5-хлор-2-метиламинобензофенона (1,23 г), диэтилмалоната (1,6 г) и пиперидина (0 1 мл) нагревают в течение 3 ч при

170 вЂ” 180 С. После охлаждения смесь обрабатывают изопропиловым эфиром для получения кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола для получения этил б-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил

-3-хинолинкарбоксилата (1,25 г, 73,1%), т.

5 пл, 124 вЂ” 125 С, Продукт идентичен соединению, полученному в ссылочном примере 12.

Ссылочный пример 14.

Используя тот же способ, что и в ссылочном примере 3, этил б-хлор-1,2-дигидро-110 метил-2-оксо-4-фенил-3-хинолинкарбоксилата гидролиэуют для получения б-хлор-1,2дигидро-1-метил-оксо-4-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, выход 96,7%, т, пл.

242-243 С, 15 Элементный анализ для С17Н1гСПЧОз

Рассчитано, %: С 65,08; Н 3,86; N 4,46.

Получено, %: С 64,90; Н 3,78; N 4,48.

Ссылочный пример 15.

К раствору этил б-хлор-1,2-дигидро-220 оксо-4-фенил-3-хинолинкарбоксилата (3,27 г) в дихлорметане (30 мл) добавляют фторборат триэтилоксония (5,0 г), ватем следует перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водным

25 раствором бикарбоната натрия и водой. сушат (Mg SO<) и концентрируют для удаления растворителя. Маслянистый остаток растворяют в этаноле (30 мл), к нему добавляют гидроокись калия (1,68 г) и кипятят с обрат30 ным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой, и доводят до рН 2 добавлением 2 н. соляной кислоты, Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая таким образом 6-хлор-2-этокси-4-фе35 нил-3-хинолинкарбоновую кислоту (2,48 г, 75,8%). Перекристаллизация из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 191 вЂ” 192 С.

Элементный анализ для С вН14С!МОз

Рассчитано. %; С 65,96; Н 4,31; N 4,27.

40 Получено, %: С 65,92; Н 4,31; N 4,21.

Ссылочный пример 16.

Смесь этил 6-хлор-4-(2-дихлорфенил)1,2-ди гидро-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата

{1,0 г), хлорокиси фосфора (5 мл) и пиридина

45 (0.5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду с получением этил 2,6-дихлор-4-(2хлорфенил)-3-хинолинкарбоксилата (0,7 г), 50 Продукт растворяют в метаноле (20 мл), к нему добавляют 28%-ный раствор метилат натрия (0,5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем разбавляют водой для получения метил 6-хлор-4(255 хлорфенил)-2-метокси-3-хинолинкарбоксилата в виде кристаллов (0,61 r, 61,0%).

Перекристаллизация иэ метанола дает бесцветные иголки, т, пл, 151-152 С.

Элементный анализ для CieH1зС1гМОз

Рассчитано, %. С 59.69; Н 3.62: N 3,87.

2001910

Получено, %: С 59,91; Н 3,61; N 3,87.

Ссылочный пример 17.

Используя способ по ссылочному примеру 3, метил 6-хлор-4-(2-хлорфенил}2-метокси-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют для получения 6-хлор-4-(2-хлорфенил)-2-метокси-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде бесцветных призмочек. Выход 76,3%, т. пл, 188 вЂ” 190 С, Элементный аыализ для ClyHl >ClzNOg

Рассчитано, %: С 58,64; Н 3,18: N 4,02, Получено, %: С 58,43; Н 3,07; N 4,13.

Ссылочный пример 18.

К смеси 2-амино-4,5,2 -триметилбензоl фенона (4,8 г), триэтиламина (5,6 мл) и этилацетата (80 мл) добавляют по каплям метилмалонилхлорид (4,88 г) при охлаждении льдом и перемешивании, Смесь перемешивают в течение часа при охлаждении льдом, промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют для удаления растворителя, Маслянистый продукт растворяют в толуоле (60 мл) и к раствору добавляют ДБУ (0,3 г), раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин с удалением воды с применением аппарата Дина-Старка. Полученный раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат (MgSO<) и концентрируют для получения метил 1,2-дигидро6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилата в виде кристаллов(5,3 г, 82,6%). Перекристэллизация из этанолахлороформа дает бесцветные иголки, т, пл.

288-289 С.

Элементный анализ для СгоН щМОз

Рассчитано, %; С 74,75; Н 5,96; N 4,36.

Получено. %. С 74,77; Н 5.91; N 4,38.

Ссылочный пример 19, Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2, для получения 1,2-дигидро-1,6,7-триметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо

-З-хинолинкарбоксилэта, Выход 91,3%, т.пл. 170-171 С (иэ этанола).

Элементный анализ для С 1Н21ИОз

Рассчитано, %; С 75,20; Н 5,31; N 4,18, Получено, %: С 75,20: Н 6,38: N 4,11.

Ссылочный пример 20.

Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкэрбоксилат гидролизуют таким же образом. что и в ссылочном примере 3, для получения 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-метилфенип)-2-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, Выход 97,4%, т. пл. 236-237 С (из ацетона).

Элементный анализ дпя С2оН19МОэ

Рассчитано, : С 74,75; Н 5,96; N 4.36

Получено, %: С 74,82: Н 6,00; N 4,31.

Ссылочный пример 21.

Смесь 2-амино-3,4-диметоксибензофенона (4,07 г), диэтилмалоната (4,8 г) и ДБУ (0.12 мл) нагревают и ри 150 вЂ” 160 С в течение

2 ч. После охлаждения смесь обрабатывают этанолом для получения атил 1,2-дигидро-4(3,4-диметоксифенил)-б-метил-2-оксо-3-хи нолинкэрбоксилата в виде кристаллов (5,0 г, 90,9%). Перекристаллизация из этанолахлороформа дает бесцветные призмочки, т,пл. 220-221 С, Элементный анализ для С21Н21ЙО5

Рассчитано, %: С 68,65; Н 5,76; N 3,81.

Получено, %: С 68,91; Н 5,80; N 3,74.

Ссылочный пример 22.

Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-3-хиноли нкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2. для получения атил 1,2дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-диметил-2-оксо-3-хинопинкарбоксилата. Выход

85,6, т. пл, 109-110 С(из 2-пропанола), Элементный анализ для С22Н2вй05

Рассчитано, %: С 69,28; Н 6,08, N 3,63.

Получено, %: С 69,37; Н 6,16; N 3,63.

Ссылочный пример 23.

Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилат гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, для получения 1,2-дигидро-4 (3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, Выход

86,9, т, пл. 240-241 C (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С2оН19й05

Рассчитано, : С 67,98; Н 5,42; N 3,96.

Получено, %: С 68,03; Н 5,45; N 3.97, Ссылочный пример 24.

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,8диметил-2-оксо-3-хинолинкабоксилат получают используя тот же способ. что и в ссылочном примере 1, Выход 77,5%, т. пп, 257-258 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С2оН IaCINOa

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, : С 67,70; Н 5,01; N 4,02.

Ссылочный пример 25.

К смеси этил-4-(2-хлорфенил)-1.2-дигидро-6,8-диметил-2-оксо-3-хинолинкарбоксипата (0,71 r), карбоната калия (0.28 г) и ДМФ (8 мл) по каплям добавляют иодистый метил (0,15 мл) при перемешивании, с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой. сушат (Mg SO<) и концентрируют с получением атил

4-(2-хл орфе нил)-2-меток си-6.8-диметил-3хин олин к арбо к с и лата. выход 90,3 $, т. пп.

135-136 C (из этанолэ).

Элементный анализ для C>gHypCINOg

2007910

Рассчитано, 7: С 68.20; Н 5.45; N 3.79.

Получено, : С 68,27; H 5,47; N 3.82, Ссылочный пример 26.

Этил-4 2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-ди метил-3-хинолинкарбрксилата гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3. для получения 4-(2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-диметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход 78.4, т. пл. 179-180 С (из изопропилового эфира-гексана).

Элементный анализ для С19Н1вСИЧОз

Рассчитано, : С 66,77; Н 4,72; N 4,10, Получено, ф: С 66,96; Н 4.82; N 4.05.

Ссылочный пример 27.

Смесь 2-амино-2 -хлор-3.5-диметилбенI зофенона (2,6 г), метилацетоацетата (2.32 г), концентрированной серной кислоты (0.1 мл) и уксусной кислоты (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелвчивают добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой

llромывают водой сушат (MQS04) и дистил лируют для удаления растворителя, Остаток обрабатывают иэопропиловым эфиром для получения кристаллов метил 4-(2 хлорфенил)2,6,8-триметил-3-хинолинкарбоксилавЂ” та (2,53 г, 74,4 ). Продукт перекристаллизуют из этанола для получения бесцветных призмочек, т. пл. 119-120 С.

Элементный анализ для СгоН 1вОМОг

Рассчитано, : С 70,69: Н 5,34: N 4,12.

Получено, (,: С 70,67; Н 5,37; N 4,08, Ссылочный пример 28.

Метил-4-(2-хлорфенил)-2,6,8-триметил

-3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же способом, что и в ссылочном примере 28, для получения 4-(2-хлорфенил)-2,6,8-триметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход

89,1, т. пл. 278-279 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С19Н1вОМОг

Рассчитано. $: С 70,05; H 4.95; М 4,30.

Получено, 7ь: С 69,88; H 4,94; N 4.25.

Ссылочный пример 29.

Триэтиламин (0,7 мл) добавляют по каплям к смеси 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,71 r), дифенилфосфорилазида (1,63 г) и бенэола (25 мл) при перемешивании. Смесь затем перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре и в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником, а затем дистиллируют для удаления растворителя. Остаток растворяют в смеси диоксана (20 мл) и гидроокиси натрия 1Н (7,5 мл), а затем следует кипячение с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученный раствор подкисляют с помощью соляной кислоты 2Н и затем перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь подщелачивают с помощью едкого натра 2Н. Полученные кри5 сталлы собирают фильтрованием для получения 3-амина-4-(2-хлорфенил)-1,6,7триметил-2(1Н)-хинолона (1,08 г, 69,2ь), которые перекристаллизовывают иэ смеси хлороформа и этанола для получения бес10 цветных иголок, т. пл. 242-243 С.

Элементный анализ для С 1аН1тОМгО.

Рассчитано, : С 69,12; H 5,48; N 8,96.

Получено, : С 69.09; Н 5,40; N 8,82.

Ссылочный пример 30.

15 Этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б-атил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают тем же самым способом, что и ссылочном примере 21. Выход 95,0, т. пл. 199 вЂ” 2000C (из этанола).

20 Элементный анализ для СгоН аС1МОз

Рассчитано, $: С 67,51; H 5,10; N 3,98.

Получено, ф,: С 67,25; Н 5,20; N 3,92.

Ссылочный пример 31.

С помощью способа, что и в ссылочном

25 примере 2, зтил-4 2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6-этил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата метил ируют для получения атил 4-(2-хлорфенил)-1.2-ди гидро-6-этил-1-метил-2-оксо-3хинолинкарбоксилата, выход 96,2, т. пл, 30 125-12G" Г (из зтанола-гексана).

Элементный анализ для Сг1НгоОМОз

Рассчитано, 1ь: С 68,20; Н 5,45; N 3,79.

Получено, : С 68,20; Н 5,42: М 3.78.

Ссылочный пример 32.

35 Этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6атил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью способа по ссыяочному примеру 3, для получения 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б-этил-1-метил-2-оксо-340 хинолинкарбоновой кислоты. Выход 94,4 (, т. пл. 200-201 С (из-этанола).

Элементный анализ для С19Н 16ОМОз

Рассчитано. : С 66,77; H 4,72; N 4,10.

Получено, : С 66,84: Н 4,75; N 4.07.

45 Ссылочный пример 33, Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изопропил-2-оксо-3 хинолинкарбоксилат получают тем же самым способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 63,0, т. пл.

50 173 вЂ” 174 С (из этанола-гексана), Элементный анализ для Сг1НгоОМОз

Рассчитано, : С 68,20; Н 5.45; N 3,79, Получено, ф,: С 68,37; Н 5,51; N 3,82.

Ссылочный пример 34.

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изоп рпил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 2. для получения этил

4-(2-хлорфенил)-1.2-дигидро-б-изопропил19

2001910

1-метил-2-оксо-3-хинолин карбоксилата.

Выход 65,7%, т. пл. 140 вЂ” 142 С (из этанола), Элементный анализ для Czz HzzCINOa

Рассчитано, %, С 68,84: Н 5.78; N 3,65.

Получено, %; С 68,96; Н 5,78; N 3,65.

Ссылочный пример 35, Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изопропил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают и гидролизуют способом, что и в ссылочном примере 3, для получения

4-(2-хлорфен ил)-1,2-дигидро-6-изопропил1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 88,5, т, пл, 184-185 С (из этанола).

Элементный анализ для С2оН18С! МОз

Рассчитано, %; С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, %: С 67,49: H 5,07; N 3.94.

Ссылочный пример 36.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21.

Выход 84.2, т, пл, 215-216 С (из этанола), Элементный анализ для С19Н16С! ИОз

Рассчитано. %: С 66,77: Н 4,72;

Способ получения хинолинового производного

Патент 2001910