3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил]-n-(2-метилфенилсульфонил)бензамид или его фармацевтически приемлемые соли в качестве антагонистов лейкотриена и полупродукты для их получения

3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил]-n-(2-метилфенилсульфонил)бензамид или его фармацевтически приемлемые соли в качестве антагонистов лейкотриена и полупродукты для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антагонистов лейкотриена Сущность изобретения: продукт - ч 3-метокси-4-{метил-5-(2-метил- 4,4.4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил -М-(2-метилфенилсульфонип)бензамид ф-пы I: -СН ОСИ CF -СН -CH(CH,)NHC(0; 32о БФ С31Н F N Oga выход 57%, тпп 147-149°С. З-Метокси-4-П -метил-5- (2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметип бензойная кислотаф-лыII лл fH3 fi NT X А CF3-CH2-CH(CH3)NHC(0: OORn R -H или легкого удаляемая защитная группа, выход 88%, 2-Метил-4.4,4-трифторбутиламин гидрохлорид CF-CH-CH(CH JNH-HCI. БФ C5HiiCtF3N 8ЫХОД 79%1 тш 45 2255 °С Реагент 1: вещество ф-лы II, где R - Н. Реагент 2 соединение фт-пы lit ,, 22 Условия реакции в присутствии дегидратирующего реагента-дициклогексилкарбодиимида. в феде органического растворителя 3 с и 3 ап.ф-лы :(0)-NHSO-K . ve §

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЗ

CF -СН -CH(CH )NHC(0

OOR ф . И ни г

Условия реагенорганиCF — СН -CH(CH )ННС(О (О)-NHS0— г

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4831920/04 (22) 10.12.90 (31) 89 27981 (32) 11,12.89 (33) GB (46) 15.1 1.93 Ben hh 41-42 (71» Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (72) Роберт Томз Джакобз(ОВ) (73) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (54) 3-МЕТОКСИ-4- (1-МЕТИЛ-5- (2-МЕТИЛ

-4,4,4- ТРИФТОРБУТИЛКАРБАМОИЛ) ИНДОЛ

-3- ИЛМЕТИЩ -М- (2- МЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ) БЕНЗАМИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ЛЕЙКОТРИЕНА И ПОЛУПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) Использование; в медицине в качестве антагонистов лейкотриена Сущность изобретения: продукт — 3-метокси-4- метил-5-(2-метил4,4.4-три фторбутилкарбамоил)индол-3-илметил)

-N-(2-метилфенилсульфонил)6ензамид ф-лы 1:

\ (в) КЦ ОО 2 0ll2740 Ä! (51) 5 С070209 12 С 07 D 209 14

С 67 О 209 24 С 07 С 23 311

С 07 С 2И 06 А 61 К 31 405

БФ С Н. F и 0 $. выход 57%, т.лл. 147-149 С.

31 3232 5

3-Метокси-4-(1-метил-5- (2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамовфндол-3-илметил) бензойная кислота ф-лы II где R -Н или легкого удаляемая защитная гругва, выход 88%. 2-Метип-4,4,4-трифторбут ила мин гидрохлорид CF -СН -СН(СН )NH HO. БФ

С Н OF И, выход 79%, тля 224,5 — 225,5 С.

5 тт э

Реагент 1: вещество ф-лы II, где R — Н. Реагент 2: з реакции: в присутствии дегидратирующего та-ди иклогекаилкарбодиимида, в среде ческого растворителя 3 с и 3 зл.ф-лы.

2002740

10 мулы И1:

20 сн3 и сг, н

CH3 H с, м

И Р Ъ ньо, О СН33

50 и у) . Д

Изобретение касается новых карбамоильных производных, а именно новых 5-(2метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индольных производных, которые проявляют свойства антагонистов лейкотриена и ïîлезны при лечении аллергических, воспалительных заболеваний, эндотоксичных или травматических шоковых состояний. Изобретение также касается-продуктов для получения этих соединений, Согласно изобретению предусматривается 5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбауеоил)индольное производное формулы I, а именно 3-метокси-4-f1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил)бензойная кислота как в рацемической форме, так и в форме в основном чистого энантиомера. в частности (й)форме:

Предпочтительно. чтобы 2-метил-4,4;4трифторбутиакарбамоильная группа была оптически активной (й)-формой.

Соединение формулы I может быть получено посредством способов, которые включают способы, хорошо известные в химической промышленности для производства структурно аналогичных карбоциклических веществ, например:

А.Взаимодействием соединения формулы II. а именно 3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутил карбамоил)-индол3-ил-метил)бензойная кислота или ее эфира (вещество, которое в дальнейшем названо бензойная кислота формулы И) с 2-метилбензолсульфонамидом или его солью в присутствии дегидратирующего агента си f я се>

Бензойная кислота формулы И (Т вЂ” карбоксильная группа), может быть получена разложением соответствующего эфира бензойной кислоты формулы И, где Т вЂ” COOR, ь а R легко удаляемая защитная группа кислоты (вещество, которое в дальнейшем называется как "эфир бенэойной кислоты фоомулы ff). Конкретное значение для Я, например, метил, атил, пропил, трет-бутил, . 5 ацетоксиметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, метилтиометил, фенил или бензил.

Предпочтительное значение для R — метил.

Бензойная кислота формулы И, в которой Т вЂ” карбоксильная rpynna, в начальной стадии получается в виде соответствующей соли основания, использованного для гидролиэа, и может быть выделена как таковая или превращена в свободную кислотную форму путем обычной процедуры подкисления, например, путем реакции с соответствующей сильной кислотой, например

I соляной или серной кислотой;

В.Ацилированием 2-метил-4,4,4-трифторбутиламина карбоновой кислотой форгде U — карбоксильная группа (вещество в дальнейшем называется "индолилкарбоноввя кислота" формулы! И) в присутствии дегидратирующего агента, или с реакционно-способным производным индолилкарбоновой кислоты формулы 1И

Индолилкарбоновая кислота формулы

Ш, где Π— карбоксильная группа, может быть получена разложением соответствующего индолил-эфира формулы 1И, в которой

40 0 — COOR, где Я -легко удаляемая блоки3 J рующая группа.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых, если не указано особо:

45 температуры даны в градусах Цельсия (ОС);.операции были выполнены при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре 18-25 С; чувствительные к воздуху или влажности реакции были проведены в инертной (аргон или азот) атмосфере; испарение растворителя было выполнено с использованием роторного исларителя при остаточном давлении (600-4000 Па; 4,5% ЗО мм рт.ст.) с температурой бани вплоть до

60 С; мгновенная хроматография была выполнена:на Мегсй Kiesefgef (Ап 9385); колоночная хроматография на Merck Kieselgel 60 (Art 7734}; (эти вещества были получены от

2002740

Е,Merck Darmstadt. W.Germany); тонкослойная хроматография (TLC) была выполнена на Anattech 0,25 мм пластинах GHLF из силикагеля (Art 21521), полученных из

Anattech, Newark, DE, USA; газо-жидкостная хроматография {GLC) была выполнена на капиллярных колонках из плавленого кварца размером 0,2 ммх25 м с 5 фенилметилсиликона в качестве неподвижной фазы, со скоростью течения 0,7 мл/мин и температурной программой термостата 50 С за 5 мин, затем 10 С/мин увеличение да 275 С; температура испарителя была 225ОС и детектора 275 С; времена удерживания даны в минутах; за ходом:реакции следили с помощью

TLC и времена реакции даны только для иллюстрации; точки плавления являются некорректированными и d; данн ые точки плавления есть точки, полученные для веществ, приготовленных как описано; полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления; все конечные продукты были существенно очищены хроматографически (TLC) и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и микроаналитические данные; выходы даны только для иллюстрации; приведенные ЯМР-данные есть в форме величин дельта для основных диагностических протонов, данных в милионных долях (ppm) относительно тетраметилсилана

{ТМ$) в качестве внутреннего стандарта, определенны при 80 МГц, 250 МГц, 300 МГц . или 400 МГц, используя С0С1з, DMSO-dg или С0з00 в качестве растворителя, используют общепринятые аббревиатуры для формы сигналов, например: с — синглет, д— дублет, м — мультиплет, ш — широкий и так далее; "наблюдаемые" смещения для сложных сигналов приведены; Ar — ароматическая группа или сигнал; измерения энантиамерных избытков (Эн) были сделаны путем 19Г ЯМР, используя хиральный сдвиг реагента, 2,2,2-трифтор-1-(9-антрил)этанол-d11 (ТРАЕ-011); резонанс фтора для вещества формулы.I, растворенного в

CDClg, который появляется при около—

63,8ppm из CFCb, при измерении при 376,5

МГц демонстрирует больший сдвиг сигнала для (R)-изомера, чем для сигнала (Sj-изамера в присутствии добавленного (R)+)TFAEС1 11: пониженные давления даны как абсолютные давления в паскалях (Па): другие давления даны как измеренные давления в барах {бар); химические символы ил1еют сваи обычные значения; используют символы для единиц системы СИ или единицы, принятые для использования с системой СИ; были также

5 использованы следующие аббревиатуры: о — объем, и — масса, т.п. - точка плавления, т.к. — точка кипения; отношения растворителей дэны в обьеме: объемные (о/о); 10 масс-спектры (MC) проходили с энергией электронов 70 эВ в методе химической ионизации (ХИ) или в методе электронного удара (3Y); обычно приводят только пик, характе 5ный для основного иона.

15 П р и м. е р 1. 3-метокси-4-(1-метил-5-(2метил-4,4,4-трифтарбутилкарбамоил) индол-3-ил метил)-N-(2-метилфенилсульфонил) бензамид.

Раствор 3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил20 4,4,4-трифтарбутилка рбамоил) и ндал-3-илметил)бенэойной кислоты 250 мг, 4-диметиламинопиридина 69,8 мг, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимида 127 мг и 2-метилбензолсульфонамида

25 95,4 мг в 5 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч, Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают(10;4 м/о соляная кислота, вода), и выларивают. Полученную окрашенную в

30 розовый цвет пену растворяют в 5 мл хлористого метилена, фг .льтруют через мембранный фильтр 0,45 мк, осаждают путем добавления к 50 мл гексана. Твердое вещесТВо собирают фильтрацией, получая на35 званное вещество (189,2 мг, 57%) в виде бледно-розового порошка; т.п. 147 — 149 С.

Анализ для СЗ1НЗ2ЕзМЗ055

Вьгчислено, С 60,48; Н 5,24; N 6,83.

Найдено. : С 60,39; Н 5,60; N 5,69.

40 Исходную бензайную кислоту готовят следующим образагл.

1) Банзилиндол-б-карбаксилат, Раствор индол-5-харбоновой кислоты (68,3 г), бензилового спирта (64,9 г) и трифе45 нилфосфина(157,0 г) в 1,2 л тетрагидрофуранэ охлаждают. до 5 С и обрабатывагат по каплям 90,0 гдиэтилазодикарбаксилата. После завершения добавления смеси позволяют нагреться да комнатной температуры.

50 Реакционную смесь ггеремешивают 24 ч и затем выпаривают. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат выпаривают, получая желтый сироп, который очищают с помощью мгновенной хро55 матографии. элгаируя последовательно смесью гексана и хлористого метилена, при соотношении 2:1,1:1,1:2, получая желто-белое твердое вещества; Это вещество растирают в порошок с 300 мл смеси гексана и хлористого метилена при соотношении 1:1

2002740

1 °

50 и фильтруют, получая бенэилиндол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (74,2 r, 70$); т.п. 127-129 С; частичный ЯМР (300 МГц, СООЗ}: 5,39 (с, 2Н, CHz); 6,61(м, 1Н, индол-H(2}); 8,56 (ш; 1Н, NH).

2} Метил 4-(5-бензилоксикарбонилиндол-З-илметил}-З-метоксибензоат.

Раствор бензилиндол-5-карбоксилата (86,8 r), метил-4-бромметил-3-метоксибензоата(89,5 г) и иодида калия(57,4 г) в 900мл диметилформамида нагревают до 80 С в течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривают и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и промывают водой. Промывные воды обьединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Собранный органический экстракт сушат (М9804) и выпаривают, Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя последовательно смесью этилацетата, гексана и хлористого метилена при соотношении 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45;50, и

10:40:50, чтобы получить метил 4-иодометил-3-метоксибензоат (27,8 r), регенерированный бензилиндол-5-карбоксилат (29„6 г) и сырой продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества 50,6 r, Обрабатывают регенерирован ный бензилиндол-5-карбоксилата 29,6 г в 250 мл N,N-диметилформамида (29,8 r) метил-4-иодометил-3-метокаибензоатапри80 Свтечение12ч,затемвыпаривают, что дает темный остаток, который растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой 3 раза.

Промывные воды объединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром; Объединенный органический экстракт высушивают(MgS0p) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, злюируя последовательно смесью этила цетата, гексана и хлористого метилена при соотношении 0:1:1, 2:4850, 5:45;50 и 10:40:50, получая добавочный сырой продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (31 9 г). Объединенный сырой продукт (82,5 г) суспеидируют в 400 мл диэтилового эфира, нагревают до кипения.с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и отфильтровывают, получая метил-4 (5-бензилоксикарбонилиндол-3-илметил)-3-ме-, токсибен зоат в виде твердого вещества цвета слоновой кости (46,1 г, 31 g; частичный

ЯМР (250 МГц, СООз): 3,84 (с, ЗН, СО2СНз);

3,88(с,ЗН, ОСИз); 4,14(с,2Н, СН ); 5,35(с, 2Н, ОСН2)," 6,97 (д. 1Н, индол-Н (2)); 8,15 (ш, 1Н. ЙН}; 8,37 (с, 1Н, индол-Н(4}).

3) Метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибенэоат.

Раствор метил-4-(5-бензилоксикарбонилиндол-3-илметил)-3- метоксибензоата (46,1 г) в 200 мл М,N-диметилформамида добавляют к 2,83 г суспензии гидрида натрия в 300 мл N,N-диметилформамида при 5 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 5 С, затем ее обрабатывают 16,6 r иодметана, смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, Реакционную смесь затем выливают в 400 мл смеси льда и воды, разбавляют 250 мл воды и 250 мл;...

1н.соляной кислоты. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом. Соединенный органический экстракт промывают (1 н.соляная кислота, вода, рассол), высушивают(М950д) отфильтровывают и выпаривают, Остаток растирают в порошок с теплым диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат в виде твердого вещества цвета слоновой кости (42,4 r, 897): частичный ЯМР (ЗОО МГц, СОС1з): 3,75 (с. ЗН, .ИСНз); 3 87 (с, ÇH, СО СНз); 3,90(с, ЗН, ОСНз); 4,12 (с, 2Н, СН };

5,36 (с, 2Н, ОСНОВ}; 6,82 (с, 1Н, индол-(Н(2});

8,36 (д, 1Н, индол-Н (4)).

4) Метил-4-(5-ка рбокси-1-метили ндол-3илметил)-3-метоксибензоат, Раствор метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3- метоксибензоата (41,0 г) и.муравьиной кислоты (40 мл) в 600 мл N,N-диметилформамида обрабатывают 10",4 (м/м) палладием на угле (10 г) и встряхивают под водородом (3,45 бар) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и фильтрат выпаривают, получая твердое вещество янтарного цвета, Твердое вещество растирают с теплым диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая метил 4-(5-карбокси-1-метил-индол-3-илметил)-3-метоксибензоат в виде светло-серого твердого вещества (28,9 и, 88$)): т.пл. 249-251 С; частичный ЯМР (250 МГц, DMSO-dg}:

3,78(с, ÇH, ИСНз); 3,64 (с, ÇH, С02СНз); 3,93 (с, ÇH, (ОСНз); 4,09 (с, 2Н, СН2); 7,12 (с, 1Н, индол-Н(2)); 8,16 (с, 1Н, индол-Н(4)); 12,44 (и, 1Н, СОгН).

5) Метил-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил} индол-3илметил)бензоат, Раствор етил-4-(5-карбо1си-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоата (2,0

r), 4-диметиламинопиридина (0,71 г), 1-(3-диметиламиноп ропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (1,3 г), триэтиламина (1,0 мл) и

4,4,4-трифтор-2-метилбутиламина гидрохлорида (1,2 г) и 28 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение

18 ч. Смесь разбавляют хлористым метиленом. промывают (10;4 (M/о} соляная кисло2002740

10 моногидрата лития. Смесь перемешивают в течение 18 ч и органический растворитель выпаривают, Полученный водный раствор подкисляют 10 -ной (м/о) соляной кислотой. Белый осадок, который образовался, собирают путем фильтрования, промывают водой и высушивают в вакууме, получая 3мета кси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-три. фторбутилкарбамои)и идол-3-илметил)бенз ойную кислоту в виде белого порошка (0,55 . r, 88Я,); частичный ЯМР (300 МГц, !3MS0-бв).

1,00 (д, ЗН, СНСНз); 3,21 (м, 2Н, NCHz);

3,76 (с, ЗН, МСНз); 3,91 (с, ЗН, ОСНз);

4,07 (с, 2Н, СНр); 7,15 (м, 2Н, АгН); 7,46 (м, ЗН, АгН); 7,68 (дд; 1Н, ArH); 8,10 (д, 1Н, ArH); 8,44 (т, 1Н; NHC0).

4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин, использованный на стадии 5, описанной вы. ше, приготовляют следующим образом. б) Этил 4;4,4-трифтор-2-метилбутират.

Раствор диизопропиламина (19,5 мл) в

200 мл тетрагидрофурана при 0 С обрабатывают и-бутиллитием (71 мл, 1,5М в гексане), Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при 0 С, затем охлаждают до —.70 С. Раствор атил 4,4,4-трифторбутирата (14 мл) в 150 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к . раствору литий диизопропиламида и полученную смесь перемешивают при -70 С в течение 30 мин.

Раствор иодметана (11.5 мл) в тетрагидрофуране добавляют одной порцией, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой и выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене. промывают (10;ь .(м/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат (MgSOa), 25

40 та, вода и рассол). сушат (MgSOn) и выпаривают. Полученную пену цвета слоновой кости очищают с помощью мгновенной хроматографии. элюируя смесью зтилацетата и гексана 1:1, получая метил-3-метокси-4(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбугил карбамоил)- индол-3-илметил)бензоат в виде белого порошка (2,2 г, 82 ); т.пл. 168170ОС; частичный ЯМР (300 МГц, СООз):

1,12(д. ЗН. СНСНз);2,00(м, 1Н); 2,22(м, 2Н); 10

3,34 — 3,52 (м, 2Н, ИСН2); 3,75 (с, 3Н. ИСНз);

3,90 (с, ЗН, С02СНз); 3,93 (с, ЗН,.ОСНз); 4,13 (с, 2Н, СНг); 6,21 (т. 1Н, NH): 6,82 (с, 1Н, индол-Н(2)): 8,02 (с, 1Н, индол-Н(4)).

6) 3-Метокси-4-(1-метил-5-(2-метил- 15

4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол- 3-илметил)бензойная кислота. Раствор метил 3-метокси-4-(1-метил-5(2-метил-4,4,4-тр ифторбутил ка рбамо ил) индол-3-илметил)бензоата (0,64 г) в 3,5 мл мети- 20 лового спирта, 3,5 мл тетрагидрофурана и

1,3 мл воды обрабатывают 0,34 г гидроксида фильтруют и выпаривают. Полученную бледно-желтую жидкость очищают перегонкой, получая этил 4,4,4-трифтор-2-метилбутират в виде бесцветной, жидкости (7,8 г, 46 ): т,к.. 125 — 128ОС; частичный ЯМР: (300

МГц, СОС!з): 1,30 (м,6Н, СНз); СН2СНз2,15 (м, 1Н, Н -..C(3)); 2,64 (м, 1Н, Н-С(3)): 2,72 (м, 1Н, Н-С(2)); 4,16 (q, 2Н, 0CHz).

7) 4,4,4-трифтор-2-метилмасляная кислота.

Раствор атил-4,4,4-трифтор-2-метилбутирата (7,7 г) в 21 мл метилового спирта, 21 мл тетрагидрофурана и 8,4 мл воды обрабатывайт гидроксидом лития 3,5 г моногидрата. Смесь перемешивают в течение 48 ч и органический растворитель выпаривают.

Полученный водный раствор разбавляют водой и подкисляют 6 н.соляной кислотой.

Водный раствор исчерпывающе экстрагируют. этилацетатом. Соединенный органический экстракт промывают (вода и рассол), высушивают (MgSQp), фильтруют и выпаривают, получая 4,4,4-трифтор-2-метилмасля-. ную кислоту в виде бледна-желтой жидкости (6,5 г, 997;); частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з): 1,34 (д, ЗН, СНз); 2,18 (м, 1Н, Н-С(3));

2,67 (м, 1H, H-C(3)); 2,74 (м, 1Н, Н-С(2)); 10,6 (и, 1Н, СО2Н).

8) 4,4,4-тритор-2-метилбутиламид.

Раствор 4,4,4-трифтор-2-метилмасляной кислоты (6,5 г) в 42 мл хлористого метилена добавляют. к раствору 1,1-карбонилдиимидазол (7,5 r) в 40 мл хлористого метилена. После прекращения выделения газа смесь нагреваютдо температуры кипения с обратным холодильником в течение 30. мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и безводный аммиак барботируют через смесь в течение 20 мин. Реакционню смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температруе, затем разбавляют этилацетатом, промывают(10;((о/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат(М9304), фильтруют и выпаривают. Твердый остаток очищают перекристаллизацией из смеси диэтилового эфира и гексана, получая 4,4,4-трифтор-2-метилбутирамид в виде белого твердого вещества (4,4 г,60®; т.п. 90,5-91,5 С; частичный ЯМР (300 МГц, СОПз): 1,30 (д, ЗН, СНз); 2,13 (м, 1Н, Н-(С(3)); 2,62 (м, 1Н, Н-С(3)); 2,71 (м, 1Н, H-C(2)); 5;56 (и; 2Н, СОМН2).

9) 4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин гидрохлорид.

Раствор 4,4,4-трифтар-2-метилбутирамида(3,3 r) в 50 мл диэтилового эфира добавляют к кипящей с обратным холодильником сус-. пензии литий алюминийгидрида (1,2 r) в 50 мл диэтилового эфира с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение. Реакцию нагревают при температуре кипения с обратным холо2002740 дильником в течение 2 ч, охлаждают до 0 С и гасят, последовательно добавляя 1,2 мл воды, 107, -ный (м/о) водный раствор гидрооксида натрия (1,2 мл) и 3,6 мл воды. Полученную суспензию фильтруют. Фильтрат высушивают (М9$04) и фильтруют, Безводный хлористый водород барботируют через фильтрат а течение 5 мин и растворитель выпаривают, получая 4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин гидрахлорид а аиде белого твердого вещества (3,3 r, 88$); т;и. 224 225 С; частичный ЯМР (300 УГц, 0М$0-дв). .1,04 (Д, ЗН, СНз); 2,81-2,60 (ш, 2Н, ИСН2);

8,29 (и, 2Н, НН2).

Альтернативное приготовление амина гидрохлорида, использованного на стадии

5), описанной выше, следующее: .

10) 2-метил-4,4,4-трифтормасляная кислота.

К натрий гексаметилдисилазану (0,945

М в тетрагидрофуране) (667 мл, 0,63 моль) в тетрагидрофуране (0,9 л) при -78 С под азотом добавляют раствор атил 4,4,4-трифторбутирата (90,6 мл) в, 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1,5 ч к энергично перемешиваемай смеси добавляют 112 мл иодистаго метила как можно быстрее. Реакцию нагревают с помощью бани с температурой О C в течение 2 ч. 1 л метилавого.спирта и 1;2 л 1 н.гидрооксида лития- добавляют и перемешивание продолжают в течение 48 ч. Смесь подкисляют 2 н.соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Свединеннуюорганическую фазу промывают (рассол), сушат (MgSOe) и выпаривают при 300С. После соединения с продуктом из различных превращений атил-4,4,4-трифторбутирата (97,79 r), перегонка дает 2-метил-4,4,4-трифтормасляную кислоту (173,24 r, 96 ) а виде коричневого твердого вещества — жидкости, загрязненного 4,4,4-трифтормасляной кислотой и 2,2-диметил-4,4,4-трифтормасляной кислотой: т,к. 98,1-108 С (9,900 Па) И.С .tp

= 6,1 мин, 11) 2-метил-4,4,4-трифторбутирил хларид

К 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоте (172 г) в 150 мл хлористого метилена и

3,5 мл N,N-диметилформамида при О С под азотам добавляют по каплям 125 мл хлористого оксалила. Смеси дают нагреться да температуры окружающей среды и перемешивают 16 ч. После перегонки растворителя перегоняют с использованием дистилляцианной колонии с концентрическим дефлегматором (40 смх15 см) и получают

2-метил-4,4,4-трифторбугирил хларид (около

997, чистоты, 79,87 г, 42 $); т.к. 115 0-116 00С (при атмосферном давлении, измеренном

15 дом натрия и экстрагируют этилацетатом, гидрохлорид

30. К суспензии литийалюминийгидрида скоростью, чтобы получить мягкое кипение

35 с обратным холодильником. После кипяче40

10

55 при комнатной температуре как 763,27 мм рт.ст.); 61 Сир - 5,04 мин; MS (CI): 139 (M+HHCI), 12) 2-метил-4,4,4-трифторбутирамид.

В 2-метил-4,4,4-трифторбутирил хлорид (35 г) в 300 мл хлористого метилена при 00С под азотом барботируют аммиак в течение

15 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С и затем при температуре окружающей среды в течение 16ч, добавляют 600 мл зтилацетата и 506 мл смеси 10$-ной (о/а) соляной кислоты и при соотношении 1:1 рассола. После отделения органического слоя водный слой подщелачивают 1 н.гидрооксиорганический экстракт высушивают(М9304) и выпаривают. Остаток соединяют с продуктом идентичной реакции. Объединенное твердое вещество растворяют в 200 мл этилацетата и добавляют 2 л гексана, получая

2-метил-4,4,4-трифторбутирамид (56,9 г, 917ь) в виде бесцветного твердаго вещества; т.п. 90,5-91,5 С; И С:тр - 12,04 мин, MS (О): t 56.(Ì+Í).

Анализ для CsHsFaNO

Вычислено,g: С 38,72; Н 5,20; N 9,03.

Найдено.ь: С 38,59; Н 5,11; N 8,56.

13) 2-метил-4,4,4-трифторбутиламин

{1 5,5 r) в 290 мл диэтилового эфира добавляют раствор 2-метил-4,4,4-трифторбути ра мида(31,74 r) а 0,5л дизтиловаго эфира с такой ния с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждения до О С, реакцию гасят насыщенным раствором сульфата натрия и нагревают до температуры ок р ужа ю щей среды. Смесь высушивают (NazS0<) и фильтруют через диатомовую землю с промыванием диэтиловым эфиром.- Фильтрат обрабатывают газообразным хлористым водородом (14,9 r, 0,409 моль) и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и соединяют с продуктом из аналогичной реакции 2-метил-4,4,4-трифторбутирамидом (25 г), Перекристаллизация из хлористого метилена и диэтиловаго эфира с последующим растиранием в порошок с этилацетатом. дает 2-метил-4,4,4-трифто рбутиламин гидрохлорид (51,35 г, 79 ) в ниде светло-розового твердого вещества; т.п, 224,5-225,5 С; M (Сф 142 (M+H-НС!з).

Анализ для. C5H1tCIFaN

Вычислено,g: С 33,81; Н 6,24; N 7,89.

Найдена,g: С 33,93; Н 6,13; N 8,17.

Пример 2. {R)-3-мета кси-4-(1-метил-5(2-метил-4,4,4-трифторбутил карбамоил} ин13

2002740 дол-3-ил метил)-й-(2-метилфе нилсульф онил)бензамид

Смесь (R)-3-метокси4-(1-метил-5-(2-метилл-4,4,4-.трифторбутилкарбамоил) индол-3илметил)бензойной кислоты (14,28 г), 5

4-диметиламинопиридийа (4,39 r), 1-(3-диметил ам и н оп ро пил)-3-атил карбодиим ида гидрохлорида (8;34 г) и 2-метилбензолсульфонамида (5,85 r) растворяют в 270 мл сухого хлористого метилена. и раствор 10 перемешивают в инертной атмосфере в течение 48 ч. Смесь разбавляют 300 мл хлористого метилена и промывают три раза 1 н.соляной кислотой. Соединенные солянокислые промывные воды опять промывают 15 хлористым. метиленом. Соединенные органические экстракты. промывают дважды во.дой и выпаривают. Остаток растворяют в малом обьеме метилового спирта и 1 н.гидрооксида натрия и этот раствор очищают 20 при помощи мгйовенной хроматографии над октадецилсилил связанным силикагелем ("REGtS РРЕР-40-00$" частиц нерегулярной формы диаметром 32-74 м 72 покрытие силанолом, 217ь нагрузка углеро- 25 да (450 r). элюируют смесью метилового спирта и воды 50:50; рН 7,1. Соответствующие фракции. (Т! С, Rf 0,73. октадецилсилил связанный силикагель, 2ООм слой, 12 нагрузке углерода, 80:20 метанол и вода, рН 30

6,1, 0,1 -ный буфер ацетата аммония) соединяют, метиловый спирт выпаривают и оставшийся водный раствор подкисляют до рН 1 с 1 н.соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают во- 35 дой, и высушивают в вакууме, давая названное вещество (16,7 r, 88 ) в виде белого .. твердого вещества; т;и. 1.17-120 С и rio крайней мере 99 .

Анализ для Сз1Нз2Рзйз053 40

Вычислено, g: С 60,47; Н 5,24; N 6,83.

Найдено,g: С 60,32; Н 5,32; и 6;66.

Исходную бензойную кислоту приготовляют следующим образом.

1) 4,4;4-трифтормасляная кислота. 45

Раствор лития гидроксида моногидрата . (324 r) в 1,8 л воды добавляют к перемешиваемому раствору атил 4,4,4-трифторбутирата (436 r) в 2,0 л метилового спирта и 20 л сухого тетрагидрофуранв и суспензию пере- 50 мешивают ночь. После того как суспензию частично выпаривают, остаток разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром.

Водный слой подкисляют 6 М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. 55

Соединенные экстракты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и фильтруют.

Фильтрат выпаривают и остаток перегоняют (т.к, 165 — 168 С), получая 4,4.,4-трифтормасляную кислоту (347 г, 95Я; т.п. 27-30 С; частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з): 2,33-2,57 (м. 2Н, CFgCH2); 2,66 (т, 2Н, CHzCOrH).

2) 4,4,4-трифторбутирилхлорил, 1,0 мл Диметилформамида и 239 мл оксалилхлорида добавляют при 0 С к раствору

4;4,4-трифтормасляной кислоты (343 r) в 230 мл сухого хлористого метилена и нагревают до комнатной температуры в течение ночи.

Хлористый метилен.удаляют перегонкой и перегнанный остаток дает 4,4;4-трифторбутирилхлорид (328 r, 85 ); т.к. 103 — 106 С; частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з): 2,47 — 2,64 (м, 2Н, СРзСН2); 3,19 (т, Н, СН2СОС!).

3 ЦЯ,ЯЦ-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)5-фен ил-2-оксазолиди нон.

Раствор н-бутиллития (2,0 моль) в гексане добавляют к перемешиваемому раствору (4R,5SH+)-4-метил-5-фен ил-2-о ксазол идинона (353 r) в 2500 мл сухого тетрагидрофурана при -78 С в инертной атмосфере. Раствор перемешивают при -70 С в течение 15 мин, затем 4,4.4-трифторбутирилхлорид (320 г) добавляют в течение 30 мин при

-60 С и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают ночь. Смесь выпаривают и остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Эфирный слой промывают (1 н.соляная кислота, рассол (дважды)), сушат (MgSO<), и выпаривают, получая сырой продукт (604 r. около 1007).

Фильтрование че!".ез 3000 мл силикагеля, используя смесь хлористого метилена и гексана 1:1 в качестве растворителя для элюирования, давало более твердое вещество, Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и гексана дает (4R;gpss-4-метил-3(4,4,4-треф торбути рил)-5-фен ил-2-о кс а золидинон (519 r, 86®; т.п. 93 — 95 С; частичный ЯМР (300 МГц, СПС!з): 0,91 (д, 3Н, СНз);

2,45-2,65 (м, 2Н, CFa H); 3,18 — 3,40 (м, 2Н, СН2СО); 4,78 (м, 1Н, 4-Н, оксазолидинан);

5,70 (д, 1Н, 5-Н оксазолидон); 7,30 — 7,44 (м, 5Н, Ar).

4) (43,5Я-4-метил-3-((2R)-2-метил-4,4,4трифторбутирил)-5-фенил-2- оксазолидинон.

К перемешиваемому раствору натрий бис(триметилсилиламида) (1,9 моль) в 1900 мл тетрагидрофурана, охлажденного дав

40 С, добавляют раствор (4Q.,5Я-4-метил-3(4,4,4-трифторбутирил)-5-фен ил-2-оксазолидинона(517т) в 800мл сухого тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Смесь поддерживают при -40 С в течение получаса и нагревают до -35 С в течение до пол нител ьных 30 мин. К этой смеси добавляют 142 мл иодометана в течение приблизительно 15 . мин, поддерживай внутреннюю температуру реакции между -35) и {-30} С. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч

2002740

16 при -30 С и выливают холодную реакционную смесь на охлажденный водный хлористый аммоний (700 г в 2 л аоды). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1 л) и слои разделяют. Органический слой .промывают (25$ (м/о) водный раствор бисульфата натрия, рассол). Водные порции экстрагируют смесью хлористого метилена и::диэтилового эфира (1;1) и хлористым метиленом. Соединенные органические слои вйсушивают (fAg S04) и выпаривают, давая сырой продукт (595 г).в виде красноватого масла. Фильтрование через силикагель (3000 мл), используя градиент 1-5$ этилацетата в гексане, с последующим выпариванием дает белое твердое вещество (490 r), которое является смесью названного продукта, диастереомерного метилироаанного побочного .продукта и неметилированного йсходного .. вещества.

Кристаллизация из смеси диэтилрвого эфира и гексана дает (43,5Я-4-метил-3-((28)-.

2-метил-4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2оксазолидинон (370 r, 68 ) в виде белого твердого вещества; т.п. 68-.70 С, Анализ путем НР1.С {Zorbax силикагель, 4,6 мм х 25 см, 1:9 этилацетат .гексан, FP = 1 5 мл/мин, УФдетектор при 254 нм) показывает, что этот.

° образец имеет около 99$ чистоты {обью удерживания 2,6). Вторая перекристаллизация этого белого твердого вещества из смеси диэтилового эфира и гексана дает аналитический образец (4ЯДЯ-4-метил-3((2@-2-метил-4,4,4-трифторбутирил}-5-фенил-2- оксазолидинон (300 г, 55$) в аиде прозрачных бесцветных игл ; т.п. 74Д-75"С; частичный ЯМР (300 МГц. СОС4): 0,89 (д. ЗН, 4-СНз оксазолидйнона);,1,33 (д, ЗН.

СН(СЦз)СО); 2;10-2,31 (м, 1Н, СЕзСф ); 2;742,97 (м, 1Н, СЕзСЩ; 4,03-.4,1-7 (и, 1Н, СНСО); 4,79 (м, 1Н, 4-Н оксазолидинона);

5,71 (д, 1Н, 5-Н оксазолидинонэ); 7,26-7,44 .(м. 5Н, фенил); HPLC анализ, описанный выше, показал 99,9 чистоты.

Анализ для С1бНи зйОз

Вычислено, g: С 57,14; Н 5,11; и 4,44.

Найдено, 7;: С 57,17; Н 5,16; N 4 59.

5) {И-2-метил-4,4,4-трифторобутан-1.-ол

Литийалюминийгидрид (10,26 г) добавляют к перемешиваемому раствору (43,5Я4-метил-.3-((2Щ-2-метил-4,4;4-трифторбутирил)-5-фенил- 2-оксазолидинона (28 г) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) и:ри -200С в инертной атмосфере. затем смесь нагревают до О С. После 2 ч при 0 добавляют

10,27 мл воды, 10,27 мл 10 и/о гидроокси. да натрия и 31 мл воды и смесь перемешивают 20 мин. Соли отфильтруют и промывают перегнанным диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфирный раствор высушиГидразин моногидрат {3,1.мл) добавля50 ют к перемешиааемом раствору {И-2{2-.метил-4,4,4-трифторбутил)-1 Н-изоиндол-1,3(2H)-диона (17,1 г) в 85 мл безводного этилового спирта и нагревают до кипения с обрат55. ным холодильником, После трехчасового кипения.с обратным холодильником, Раствор охдаждают, этиловый спирт (40 мл) добавляют, раствор подкисляют до рН 1, добавляя концентрированную соляную кислоту и фильтруют, Фильтрат вь паривают и вают (К СОз) и разбавляют пентаном. Это приводит к осаждению регенерированного (43,5Я-(+)4-метил-5-фенил-2-оксазолидин она, который выделяют путем фильтрова5 ния. Концентрирование фильтрата путем перегонки дает несколько фракций. Первые фракции {температура бани до 60 С) были пентан идиэтиловый эфир, второй ряд фракций (температура бани 60 С до 100 С) 12 r

10 масла которое, было смесью (Щ-2-метил4,4,4.-трифторбутан 1-ола (вычислено как 4,8 г. спирта) и диэтилоаого эфира при соотношении 40:60 путем ЯМР. Нагревание остав: шегося дегтеобразного остатка

15 (температура бани 850С) в вакууме И3,330 . Па) дает дополнительные 7,2 r (8)-2-метил4,4,4-трифторобутан-1-ола (общий выход

12,9 r, 947ь); частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з — D20

20 смешанной); 1,06(д, ЗН, СНз), 1,41 (ш.т., 1Н, .ОН); 1,86-2,07 (м, 2Н, СЦ{СНз) плюс один СЕзСН ); 2,31-2,42 (м, 1Н,-один CFaC H); 3,49 (дд, 1Н, один

C 0H); 3 58 (дд, 1Н, один СН2ОН).

25 . 6). (Ю-2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)1Н, изоиндол-1,3(2Н)-дион. . Диэтилазодикарбоксилат (15,4 мл) добавляют к перемешиваемой при 0 С суспенэии {Щ-2-метил-4,4,4-.трифторобутан-1-ола

30 (около 12,0 г), фталимида (13,4 г), интрифенилфосфина (23,7 r) в диэтиловом эфире (оюло 6,5 г, см. ранее) и 110 мл сухого тетрагидрофурана, нагревают до комнатной .температуры ночь и перемешивают допол35 нительно8ч. Смесь выпаривают, хлористый . метилен добавляют к остатку и суспензию фильтрует. Фильтрат очищен с помощью мгновенной хроматографии, элюируя . смесью хлористого метилена и гексана 1:1, 40 получают Щ-2-{2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н,. иэоиндол-1,3(2Н)-дион (1 7,1 r, 75 P) . в виде белого твердого вещества; т.пл. 4547 С; частичный ЯМР (400 М;. CDOGS): 1,08 (д, ЗН, СНз); 1;94-2,07 (м, 1Н, СРзСЦ2); 2,14—

45 2,31 (м, 1Н, СРзСЯ ); 2,36 — 2,50 (м, 1Н, СЦСйз); 3,58 (дд, 1Н, СНАМИ); 3,64 (дд, 1Н, .СНАМ).

7} (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутилами н гидрохлорид.

2002740 остаток очищают возгонкой (температура бани 170ОС при 6,6 Па), получая Щ-2-метил4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид в виде белого твердого вещества (9,89 г, 88%); т.п. 187-191 С; частичный ЯМР (300 МГц, 5

DMSO — dg-.D20 смесь): 1,05 (д, ЗН, СНз);

2,06-2,36 (м, 2Н, СРзСН2); 2,36-2,54 (м, 1Н, СНСНз); 2,73 (дд, 1Н, CH2N); 2,87 (дд, 1Н, СН Й); 8,20 (Ш с, 2Н, NHg).

8) Метил (И-3-метокси-4-(1-метил-5-(2- 10 метил-4,4,4-трифторбтил карбамоил} индол-

З-илметил)бензоат.

Смесь (Б)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина гидрохлорида (9,79 r), метил 4-(5-каабокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-меток- 15 сибензоата (20,55 г), 4-диметиламинопиридина (7,45 г); 1-(3-диметиламинопропил)-3атил карбодиимида гидрохлорида (15;07 г) и триэтиламина (9,3 мл) растворяют в 240 мл сухого хлористого метилена и раствор пере- 20 мешивают в инертной атмосфере в течение

18 ч. Смесь разбавляют 200 мл хлористого метилена и промывают дважды 1, н. соляной кислотой. Соединенные кислые промывные воды экстрагируют хлористым метиленом и 25 соединенные органические экстракты промывают(вода рассол), высушивают(MgSO<) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной- хроматографии, элюиря со смесью хлористого метилена и этилацетата 30 при соотношении 97:3; давая метил(Я-3-мето кси-4-I l-метил-5-(2-метил-4,4,4-т рифторкарбвмоил) индол-3-илметил)бензоат (14,48 г, 55%) в виде белого твердого вещества; т.п. 150-151 С, частичный ЯМР (300 35

МГц, CDCl3): 1,12 (д, ЗН, СНз); l,98-2,08(м, 1Н, СНСЦз); 2,12-2,44 (м, 2Н., СРзСД2); 3,30—

3,58(м, 2Н; СН N); 3,76 (с, ЗН, NСНз}, 3,90 (с, ЗН, ОСНз); 393 (с, ЗН, ОСНз); 4,13 (с, 2Н, АгСНрАг); 6,23 (ш.т. lH, NHCO). 40

9) (Й)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил)бенэойная кислота.

Раствор литий гидрооксида моногидрата (7,68 г) в 50 мл воды добавляют к перемеши- 45 ваемому раствору метил Щ-3-метокси-4-(1метил-5-(2-метил- 4,4,4-трифторбутилкарбамоил} индол-3-илметил)бензоата (14,38 г} в

120 мл метилового спирта и 120 мл перегнанного тетрагидрофурана в инертной атмосфе- 50 ре. После 18 ч растворитель выпаривают, остаток растворяют в 250 мл воды и 23 мл перегнанного тетрагидрофурана, подкисленных до рН 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, и разбавляют 150 мл 55 воды, Осадок собирают и промывают водой, получая (Б)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил}бе и зой ную кислоту (14,28 г, 100%); т.п. 218-223 С; частичный ЯМР (300 МГц, DMSO — do): 1,00(д,ЗН, СНз), 2,04 — 2,28(м, 2Н, СРзСН2); 2,32 — 2,44 (м, 1Н, СНСЦз}: 3,21 (ш.т.

2Н, СН М); 3,16 (с. Çl-!, НСНз}; 3,90 (с, ЗН, ОСНз); 4,07 (с, 2Н, АгСЦрАг), 9,43 (ш.т., 1Н, NHCO).

П р и м e p 3. (R}-2-метокси-4-(1-метил-5(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил}-И-(2-метилфенилсул ьфонил) бензамид

К смеси 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)бензамида (103,5 r), 4-диметиламинопиридина (112,4 г), и 1--(3-диметиламинопропил)-3-атил карбодиимида гидрохло рида (51,8 г) в 20 л тетра гид рофу рана (перегнаннога иэ бенэофенонкетилнатрия), которую перемешивают в течение 2 ч, был доб а в лен Е-2-метил-4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид (42.6 г}. Реакционную смесь перемешивают ночь (около 18 ч, обратимая реакция), затем нагревают до кипения с обратным холодильником в ечение 2 ч (необратимая реакция), Охлажденную реакцйонную смесь разбавляют 2 л этилацетата, промывают 1 н. соляной кислотой (дважды) и рассолом, сушат(М930а) и выпа-. ривают. Остаток (138,6 г) "îåäèíÿþò с неочищенным продуктом из аналогичных способов(28,0 г) и очищают путем мгновенной хроматографии, элюируя смесью хлористого метилена и этилацетата (последовательно 1:О, 9:1 и 3:1), получая твердое вещество, которое растирают в порошок дважды с эфиром, получая сырое названное вещество (135,2 г), которое перекристаллизовывают из этилового спирта (1,2 л) и ацетона (0,3 л}, сконцентрированного путем кипячения до 0,9 л и охлажденного}, сушат в вакууме, получая названное вещество (117,1 r, 65% регенерация) в виде белого кристаллического твердого вещества; т. и, 141,5-143,5 С;

ЯМР (300 МГц, 0М80 — dc}: 1,01 (д, ЗН, СНз); 2,0 — 2,2 (м, 2 Н, С РзСЦ2); 2,3 — 2 5 (м, 1 Н, СНСЦз): 2,61 (с, ЭН, АгСНз); 3,23 (ш,т„2Н, СН М}; 3,76(с,ЗН, КСНз}; 3,92 (c,ЗН, ОСНз};

4,07 (с, АгСЦ Аг} 7,13 (c, 1Н}; 7,17 (д, 2Н};

7,38 — 7,69 (м, 5H}; 7,72 (д, 1H}; 8,05 (д, I Í};

8,11 (с, 1Н); 8,46 (ш.т., 1Н, NH CO}.

Анализ для Сз1Нзг Рз 4зОьБ

8ычислено, %: С 60,48; Н 5,24; N 6,83.

Найдено, %: С 60,47; Н 5,27; N 6.67.

Исходное вещество 5-карбоксииндолильное производное получено следующим образом. а) 4-(5-метоксикарбонил-1-метиnиндол3-илметил)-3-метоксибензойная кислот а.

К раствору метил 4-(5-метоксик