Способ получения 3-хинуклидинилпропаноатов

Способ получения 3-хинуклидинилпропаноатов

Реферат

 

Использование: медицина, легочно-селективные антимускариновые бронхолитические средства. Сущность изобретения: продукты: 3-хинуклидинилпропаноаты ф-лы 1, где X - фенил, фторзамещенный фенил или тиенил, Y - 5-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил или их хлористоводородные соли. Реагент 1: соединение ф-лы 2, где X и Y имеют указанные значения. Реагент 2: диизопропиламид лития или гидрид натрия. Реагент 3: формальдегид. Условия реакции: в среде органического растворителя при охлаждении. 5 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к 3-хинуклидинилпропаноатам, конкрентно к определенным 3-хинуклидинил 3-гидрокси-2-гетеро- циклическим-2-фенил- или тиенилпропаноатам, которые являются легочно-селективными антимускариновыми бронхолити- ческими средствами. Поэтому данные соединения особенно пригодны при лечении хронической болезни закупорки дыхательных путей (СОАD) и астмы.

СОАD является термином, охватывающим состояния, которые проявляют, в разной степени, несколько основных прогрессирующе развивающихся клинико-патологических признаков, а именно, воспалительную припухлость стенок дыхательных путей, гипертрофию подслизистых желез и гиперплазию (то есть, избыточный рост ткани) эпителиальных секреторных клеток, что приводит к повышенной секреции вязкой секретирующей слизи, которую нельзя эффективно устранить, прогрессирующему повышению в необратимом бронхоспазме и уменьшению эластической тяги легкого. Этот сложный путь ведет к прогрессирующей потере функции легкого с дыхательной недостаточностью, повышенной заболеваемости, и, наконец, к смерти.

Таким образом, СОАD, а также астма являются заболеваниями сниженной функции легкого, при которых, как вещество, антимускариновые бронхолитические средства повышают потенциал дыхательных путей. Однако существующие средства являются неселективными для мускариновых сайтов гладкой мышцы в легком, и это снижает их эффективность в качестве бронхолитических средств и приводит к нежелательным побочным эффектам. Как известно в настоящее время, в дыхательных путях существуют подтипы мускаринового рецептора: рецепторы М₁ присутствуют на симпатических нервах и парасимпатических ганглиях; рецепторы М₂ присутствуют на легочных холинергических нервах (пресинаптические ингибирующие рецепторы) и рецепторы М₃ расположены на гладкой мышце (постсинаптические рецепторы). Соединения изобретения в основном оказывают бронхоспазматические воздействия при дозировках, которые незначительно затрагивают другие ткани, такие как мозг, сердце, желудочно-кишечный тракт, глаз и слюнная железа. Кроме того, они, как правило, проявляют селективность относительно легочных постсинаптических рецепторов М₃ в противоположность легочным пресинаптическим рецепторам М₂ и сердечным рецепторам М₂. Можно предусмотреть терапевтическое действие в некоторых других сайтах гладкой мышцы. Например, соединения изобретения, по-видимому, пригодны при лечении недержания мочи.

Таким образом, изобретение предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где Х обозначает фенильную группу, фторзамещенный фенил, либо тиенильную группу, и Y обозначает 5-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную к примыкающему атому углерода либо углеродом кольца, либо атомом азота кольца, и выбранную из имидазолила, пиразолила, триазолила и тетразолила.

Х предпочтительно обозначает либо (а) фенильную группу, по выбору замещенную 1 или 2 атомами фтора, либо ( b) 3-тиенильную группу, Х наиболее предпочтительно обозначает незамещенную фенильную группу.

Y предпочтительно обозначает незамещенную гетероциклическую группу, определенную выше.

Y более предпочтительно обозначает 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-пиразол-1-ил, 1Н-тетразол-1-ил, 1Н-имидазол-4 (5)-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-3 (5)-ил. Наиболее предпочтительно, Y обозначает 1Н-имидазол-1-ил.

Специалист в данной области техники поймет, что в соединениях I присутствуют два асимметричных центра, а именно, в положениях, идентифицированных как 2-u3'. Все диастереоизомеры, разделенные или нет, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Предпочтительными сложными эфирами являются сложные 3R-хинуклидинил-эфиры. Кроме того, предпочтительной стереохимией в положении в положении 2 является R. Таким образом, предпочтительными соединениями являются (2R, 3'R)-3-хинуклидинил пропаноаты, и они могут быть представлены в следующем виде Особенно предпочтительным соединением изобретения является (2R, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилпропаноат.

Соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия сложного эфира формулы II с сильным основанием, таким как диизопропиламид лития или калия, т-бутоксид калия или гидрид натрия, с образованием карбаниона, с последующим взаимодействием карбаниона с формальдегидом. Формальдегид в основном представляет собой либо газообразный формальдегид, либо форму параформальдегида (который разрушается до формальдегида в растворе).

(II) Предпочтительными методиками являются следующие.

В одном случае сложный эфир II подвергают взаимодействию в течение нескольких часов с диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при температуре около -78^оС. Реакционную смесь затем медленно нагревают до комнатной температуры, и в течение данного промежутка времени газообразный формальдегид, вырабатываемый, например, нагреванием параформальдегида, с перерывами проходит в раствор.

В другом случае гидрид натрия, сложный эфир II и параформальдегид подвергают совместному взаимодействию в тетрагидрофуране при температуре почти комнатной.

Предпочтительными являются соединения I, имеющие стереохимию R в положении 3', и эти соединения лучше всего получают, начиная со сложного эфира II, имеющего стереохимию R в положении 3', в формуле II. Аналогично, сложные эфиры 3S хинуклидинила могут быть получены из сложных эфиров II, имеющих стереохимию S в положении 3'.

Обычно наиболее удобно начинать с форм 2RS сложных эфиров II, даже если требуются конечные продукты 2R или 2S, а не 2RS. Это приводит к получению смеси диастереоизомеров соединений I и, если желательно, они могут быть выделены в формы 2R и 2S традиционными методами, такими, как фракционированная кристаллизация (как показано в примере 1) или хроматография (как показано в примерах 2 и 5). Как указано выше, предпочтительными являются формы (2R, 3'R) соединений I.

Новые сложные эфиры II также составляют часть настоящего изобретения.

Исходные вещества II получают традиционными способами, такими, как C₂-алкил) _{Соединения (II)} Взаимодействие обычно осуществляют путем нагревания реагентов в органическом растворителе, таком, как толуол, при температуре флегмы. Соединение III наиболее удобно используют в форме R и, предпочтительно, как сложный метиловый эфир.

Исходные вещества III также составляют часть настоящего изобретения.

Исходные вещества III также легко получают традиционными методами. Когда гетероцикл Y присоединен к примыкающему атому углерода с помощью атома азота, тогда предпочтительным является следующий метод: - (IV) +У-H/Оcнование (например, K₂СО₃) _______> Соединение III Многие бромсоединения IV являются известными, и получение любых новых бромсоединений можно осуществить традиционным способом, как описано, например, в получениях 23-26.

Когда гетероцикл Y присоединен к примыкающему атому углерода припомощи атома углеродавгетероцикле, тогда соединения III могут быть получены/ например/ следующимобразом: Многие соединения V являются известными, а другие могут быть получены традиционным способом (см. , например, Получение 33).

Селективность соединений в качестве антагонистов мускаринового рецептора можно измерить следующим образом.

Морских свинок мужского пола убивают, после чего извлекают подвздошную кишку, трахею, мочевой пузырь и правое предсердие и суспендируют в растворе Кребса под напряжением в покое 1 г при 30^оС, аэрируя 95% -ным О₂ и 5% -ным СО₂. Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузыря и трахеи регистрируют с использованием изотонического (подвздошная кишка) или изометрического датчика (мочевой пузырь и трахея). Частоту сокращения спонтанно пульсирующих двойных предсердий получают из изометрически регистрируемых сокращений.

Кривые зависимости "доза-эффект" к карбахолу определяют с использованием времени контактирования 1-5 мин для каждой дозы агониста вплоть до получения максимального ответа. Ванну с органами дренируют и вновь наполняют раствором Кребса, содержащим наиболее малую дозу испытуемого соединения. Испытуемое соединение уравновешивают тканью в течение 20 мин и кривую зависимости "доза-эффект" агониста (вещества, обладающего сродством к рецептору) определяют вплоть до получения максимального ответа. Ванну с органами дренируют и повторно наполняют раствором Кребса, содержащим вторую концентрацию испытуемого соединения, и вышеописанную методику повторяют. Обычно относительно каждой ткани оценивают три концентрации испытуемого соединения.

Отрицательный логарифм молярной концентрации (pA₂) испытуемого соединения, который обусловливает удвоение концентрации агониста с получением оригинального ответа, определяют анализом Schild.

Используя приведенную фармакологическую методику, определяют селективность тканей для антагонистов мускари- нового рецептора.

Активность против агонист-индуцированного или нервновызванного бронхостеноза или сократительной способности кишки или мочевого пузыря в сравнении с частотой сердечных сокращений определяют на анестезированной собаке, кошке или морской свинке. Пероральную активность оценивают на находящейся в сознании собаке, определяя воздействия соединений на функцию легкого, частоту сердечных сокращений, диаметр зрачка и перистальтику кишки.

Сродство соединений к другим холинергическим сайтам оценивают на мышах после внутривенного или внутрибрюшинного введения. Так, определяют дозу, которая вызывает удвоение диаметра зрачка, а также дозу, которая ингибирует реакцию слюноотделения и тремора на внутривенно введенный оксотреморин на 50% .

Селективность соединений для легочных постсинаптических рецепторов против пресинаптических мускариновых рецепторов у анестезированных морских свинок и кошек можно оценить следующими методиками. Ацетилхолин, высвобождаемый стимуляцией нервов, активирует постсинап- тические мускариновые рецепторы М₃, вызывая сокращение гладкой мышцы дыхательных путей и, кроме того, активирует пресинаптические ауторецепторы, которые ингибируют дальнейшее высвобождение переносчика. Исследования животных показывают, что эти легочные пресинаптические мускариновые ауторецепторы имеют подтип М₂.

Неселективные агенты, такие, как ипратропийбромид, ингибируют оба сайта, приводя, в случае нервно-опосредованных реакций, к повышению высвобождения переносчика, что может преодолеть блокаду постсинаптического рецептора. Опубликованные работы показывают, что ипратропийбромид может фактически делать возможным вагус-индуцированный бронхос- теноз у анестезированных морских свинок. Таким образом, воздействия испытуемых соединений на пре- и постсинаптические мускариновые сайты могут быть определены in vivo путем сравнения воздействия на реакции, опосредованные нервами, с воздействием на реакции к экзогенно вводимому ацетилхолину.

Например, соединение примера 1, как обнаружено, антагонизирует как ацетилхолин-индуцированный, так и вагус- индуцированный бронхостеноз у анестезиро- ванных морских свинок в тех же пределах дозировок. Это противоречит ипратропийбромиду, который является значительно менее сильнодействующим агентом против вагус-индуцированного, нежели против ацетилхолин-индуцированного, бронхостеноза. Кроме того, при дозировках ниже 1 мкг/кг ипратропийбромида вагус-индуцированный бронхостеноз фактически становится возможным, что подтверждает пресинаптические воздействия данного соединения.

Аналогичные результаты получены в результате использования соединения примера 1 на анестезированной кошке. Животных предварительно обрабатывают пропанолом, поскольку высокий симпатический тонус под анестезией хлоралозом может оказать противодействие потенциации бронхостеноза, индуцированного блуждающим нервом. Результаты испытания показывают, что кроме высокой потенции, соединение примера 1 в противоположность ипратропийбромиду не нарушает регулирование с отрицательной обратной связью высвобождения переносчика как у морских свинок, так и у кошек. Это подтверждает продемонстрированную in vitro селективность данного соединения для мускариновых рецепторов М₃ в противоположность мускариновым рецепторам М₂.

Новые соединения изобретения являются мощными и селективными антагонистами мускариновых рецепторов. Прилагаемая табл. 1 иллюстрирует эти свойства путем сравнения антагонизма мускаринового рецептора подтипа М₃ (трахея морской свинки) с антагонизмом мускаринового рецептора подтипа М₂ (предсердие морской свинки). В качестве стандартов в табл. 1 также включены лабораторные данные для тропацина и для применяемых в клинических условиях противомускариновых бронходиляторов: антропина и бромида ипратропиума. Из приведенных в табл. 1 данных для рА₂ видно, что стандартные средства существенно неселективны и неразличают М₂ и М₃рецепторы. Напротив, соединения изобретения являются селективными антагонистами мускаринового рецептора М₂, в результате чего обладают усиленным бронходиляторным действием вследствие полученного существенного снижения нежелательных побочных эффектов. Из табл. 1 можно также заметить, что в тех случаях, когда были разделены и испытаны два возможных диастереомера (см. примеры 1,2,3,5 и 6), показано, что большая часть активности и селективности связана с одним из них. Предпочтительный диастереомер, как правило, более медленно вымывается в ТСХ (более низкие значения R_f), и, как полагают, имеет абсолютную (2R, 3'R)-конфигурацию, что основано на корреляции между R_f и рентгеноструктурными кристаллографическими данными, полученными для примеров 1А и 1В. Заявитель утверждает, что прекрасная селективность в легких при недостатке действия на центральную нервную систему (ЦНС) этих соединений не могли быть предсказаны из известного уровня техники.

Соединения изобретения испытаны в терапевтических дозах внутривенно на морских свинках, мышах и кошках, а также перорально на крысах и собаках, и не показали видимых признаков неприемлемой токсичности. Одно из соединений испытано перорально на человеке без каких-либо свидетельств проявления токсичности. Более интенсивные испытания на человеке проводят с целью накопления дальнейших данных по безопасности и по имеющимся в настоящее время свидетельствам соединения могут считаться малотоксичными.

Данные для рА2 in vitro, cелективность по отношению к мускариновому рецептору трахеи морской свинки (М₃) в сравнении с рецептором предсердия (М₂) приведены в табл. 1.

В результате данной селективности для постсинаптических мускариновых рецепторов в противоположность пресинаптическим мускариновым рецепторам соединения настоящего изобретения должны быть более эффективными бронхолитическими средствами в респираторном заболевании, по сравнению с ипратропийбромидом.

Кислые адитивные соли соединений формулы I могут быть получены традиционным способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания соединения I приблизительно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. При выделении солей используют традиционные методики концентрирования и перекристаллизации. Примерами пригодных кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводо- родная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфокислота, такая, как метансульфокислота, бензосульфокислота, и родствен- ные кислоты.

Для лечения различных состояний, описанных выше, соединения формулы I могут вводиться пациенту при помощи целого ряда традиционных путей введения, включая пероральное введение, а также в составе аэрозоли или сухого порошка для введения ингаляцией. Соединения имеют возможность быть абсорбированными через желудочно-кишечный тракт, и поэтому можно также использовать введение лекарственного средства в составах пролонгированного действия (медленного высвобож- дения).

Как правило, терапевтически эфффективная пероральная доза для активных соединений формулы I составляет от 0,01 до 1 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно, от 0,1 до 0,5 мг/кг. На практике доктор сам определит фактическую дозу, которая представляется наиболее пригодной для отдельного пациента, и она будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Вышеприведенные дозы являются примером среднего случая, однако могут быть, несомненно, отдельные моменты, когда могут вводиться более высокие или более низкие дозировки, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Хотя соединения формулы I могут вводиться отдельно, они, как правило, вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным из соображений предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, пероральное введение может быть выполнено в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, в капсулах либо отдельно, либо в смеси с наполнителями, в аэрозоли или форме сухого порошка, либо в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители.

В другом варианте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Изобретение также включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве лекарственного средства.

Изобретение также включает использование соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения хронической болезни закупорки дыхательных путей или астмы.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений 1: П р и м е р 1.

а) Моногидрат (2R, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенил- пропаноата Литийдиизопропиламид (LDA) в тетрагидрофуране (THF) (361 мл 1,5 М раствора) прибавляют к раствору (2R, 3'R)-3-хинуклидинил 2-(1Н-имидазол-1-ил)фенилацетата (см. получение 1) (152,9 г) в тетрагидрофуране (3,5 л) при температуре -78^оС. Через 2 ч реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, и в течение этого времени с перерывами прибавляют газообразный формальдегид (обычно путем нагревания параформальдегида (39 г) в потоке азота). Затем прибавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и органический слой последовательно экстрагируют раствором аммонийхлорида (5 х 250 мл) и 1М раствором хлористоводородной кислоты (2х х 250 мл). Объединенные водные экстракты экстрагируют этилацетатом, подщелачивают твердым карбонатом калия и экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические экстракты, перед и после подщелачивания, отдельно сушат в присутствии сульфата магния, упаривают при пониженном давлении и кристаллизуют из ацетона. Объединенные твердые тела перекристаллизовывают из ацетона с получением (2R, 3'R)3-хинуклидинил 3-гидрокси- 2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилпропаноата в виде ацетонового сольвата (38,6 г, 44,3% на основе одного изомера). Часть полученного соединения (10 г) растворяют в метаноле (100 мл), фильтруют, упаривают до сухости при пониженном давлении и растворяют в холодной 0,1М хлористоводородной кислоте (305 мл). Прибавление 0,1М раствора гидроокиси натрия (305 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого тела белого цвета (6,9 г, 68% ), температура плавления 90-91^оС. [] ₅₈₉²⁵+7,6^о (с = 1% в этаноле).

Найдено, % : С 63,53; Н 7,06; N 11,73.

С₁₉Н₂₃ N₃ О₃ Н₂О.

Вычислено, % : С 63,49; Н 7,01; N 11,69.

b) Полугидрат (2S, 3'R)3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2- фенилпропаноата.

Концентрирование ацетоновых маточных растворов из части (а) приводит к получению, при медленной кристаллизации, указанного в заголовке соединения 2S в виде твердого тела белого цвета, температура плавления 143-145^оС, [ ] ₅₈₉²⁵-8,8^о (с= 1% в этаноле).

Найдено, % : С 65,06; Н 6,76; N 11,69.

С₁₉Н₂₃ N₃ O₃ 1/2 H₂O.

Вычислено, % : С 65,12; Н 6,90; N 11,99.

П р и м е р 2. Дигидрохлориды (2R, 3'R) и (2S, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) пропаноата Литийдиизопропиламид (13,77 мл 1,5М раствора в тетрагидрофуране) прибавляют к раствору (2R, 3'R) 3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетата (см. получение 2) (5,86 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78^оС. Через 2 ч реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, и в течение данного промежутка времени c перерывами прибавляют газообразный формальдегид (вырабатываемый нагреванием параформальдегида (10 г) в потоке азота). Затем прибавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, тетрагидрофуран упаривают и водный остаток распределяют между 10% -ным водным раствором карбоната калия и этилацетатом. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование с использованием дихлорметана и метанола (2 ->10% ) в качестве элюента. Упаривание соответствующих фракций приводит к получению остатка (330 мг), который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат(простой эфир)-диэтиламин/метанол (50: 50: 5: 5) с получением после упаривания соответствующих фракций и обработки эфирным хлористым водородом двух указанных в заголовке соединений в виде белых аморфных тел.

Диастереоизомер I (более высокий R_f при тонкослойной хроматографии) (110 мг, 2,8 % ) 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,4-4,7 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,98 (с, 1Н) ppm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

Диастереоизомер II (более низкий R_f при тонкослойной хроматографии) (150 мг, 3,8% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,4-4,7 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,98 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н) ppm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

Не поясняется, какой диастереоизомер имеет стереохимию 2R, а какой - 2S.

П р и м е р 3. Дигидрохлориды (2R, 3'R) и (2S, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2- (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропаноата.

(2RS, 3'R) 3-хинуклидинил 2-фенил-2-(1Н, 1,2,3-триазол-1-ил)ацетат (см. получение 3) (2,1 г) в тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литийдиизопропиламидом (5,15 мл 1,5 М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (4 г). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат /простой эфир/ диэтиламин/-метанол (50: 50: 5: 5), с получением после упаривания соответствующих фракций и обработки эфирным хлороводородом двух указанных в заголовке соединений в виде аморфных белых твердых тел. Не поясняется, какой диастереоизомер имеет стереохимию 2R, а какой - 2S.

Диастереоизомер I (более высокий R_f при тонкослойной хроматографии) (155 мг, 11,2% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 4,5-4,9 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,8 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

Диастереоизомер II (более низкий R_f при тонкослойной хроматографии) (80 мг, 5,8% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 4,5-4,9 (м, 2Н), 501 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,8 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

П р и м е р 4. Дигидрохлорид (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноата.

^*(R, S) (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н, пиразол-1-ил)ацетат (см. получение 4) (1,18 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литийдиизопропиламидом (3,03 мл 1,5 М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (2,4 г), получая сырой продукт, который после обработки эфирным хлороводородом дает указанное в заголовке соединение, смесь диастереоизомеров, в виде аморфного белого твердого тела (1,33 г, 85% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,4-4,8 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 6,3 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н) ррm.

Масс-спектр: m/e (М+) = 341.

П р и м е р 5. (2R, 3'R) и (2S, 3'R) 3-хинуклидинил 3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропаноат *_(R,S) __ *_{(R и S)} Гидрид натрия (23 мг 80% дисперсии в масле) прибавляют к смеси (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил 2-фенил-2-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетата (см. получение 5) (0,7 г) и параформальдегида (87 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. Через 0,5 часа прибавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, тетрагидрофуран упаривают при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование с использованием дихлорметана и метанола (2 ->10% ) в качестве элюента. Упаривание соответствующих фракций позволяет получить два указанных в заголовке соединения. Не установлено, какой изомер имеет стереохимию 2R, а какой - стереохимию 2S.

Диастереоизомер I (более высокий R_f при тонкослойной хроматографии) в виде желтого масла (21 мг, 5,4% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 4,7 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 5Н), 8,9 (с, 1Н) ррm. Масс-спектр m/e (М+) = 343.

Диастереоизомер II (более низкий R_f при тонкослойной хроматографии) в виде воскообразного желтого твердого тела (10 мг, 2,5% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 4,7 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 5Н), 8,85 (с, 1Н) ppm.

Масс-спектр: m/e (М+) = 343.

П р и м е р 6. Дигидрохлорид (2R, 3'R) и (2S, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2- (тиен-3-ил)пропаноата.

*_(R,S) ___ *_{(R и S)} (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(тиен-3-ил)ацетат (см. получение 6) (1,0 г) и параформальдегид (0,12 г) в тетрагдрофуране (20 мл) обрабатывают, как описано в примере 5, гидридом натрия (31 мг), получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат /простой эфир/метанол/диэтиламин (50: 50: 5: 5) в качестве элюанта. Упаривание соответствующих фракций и обработка эфирным хлороводородом приводят к получению двух указанных в заголовке соединений (неохарактеризованной стереохимии) в виде аморфных твердых тел белого цвета.

Диастереоизомер I (более высокий R_f при тонкослойной хроматографии) (220 мг, 33% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,8-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,4-2,8 (м, 5H), 3,25 (м, 1Н), 4,3-4,6 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 7,0-7,8 (м, 6Н), Масс-спектр: m/e (М+) = 347.

Диастереоизомер II (более низкий R_f при тонкослойной хроматографии) 180 мг, 27% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,8-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,8 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 4,3-4,6 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,7 (с, 1Н).

Масс-спектр: m/e (М+) = 347.

П р и м е р 7. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(4-фторфенил)-3-гид- рокси-2- (1Н-имидазол-1-ил)пропаноата.

*_(R,S) ___ *_(R,S) (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(4-фторфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетат (см. получение 7) (0,73 г) в тетрагидрофуране (25 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литийдиизопропиламидом (1,62 мл 1,5М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (1,4 г), получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование дихлорметаном, содержащим метанол (0 ->10% ) и концентрированный аммиак (0 ->1% ). Упаривание соответствующих фракций и обработка эфирным хлороводородом приводят к получению указанного в заголовке соединения, смеси диастереоизо- меров, в виде аморфного твердого тела белого цвета (0,59 г, 61% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 0,8-2,2 (м, 5Н), 2,6-3,6 (м, 6Н), 4,2-4,6 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,0-7,8 (м, 7Н).

ppm Масс-спектр: m/e (М+) = 359.

П р и м е р 8. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(2-фторфенил)-3-гид- рокси-2- (1Н-имидазол-1-ил)пропаноата.

*_(R,S) __ ____ *_(R,S) Указанное в заголовке соединение получают из (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(2-фторфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетата (см. получение 8) (0,96 г), литийдиизопропиламида и газообразного формальдегида методом, описанным в примере 7, в виде аморфного твердого тела белого цвета (0,51 г, 40,5% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,5-3,0 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,3 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,8-7,3 (м, 6Н), 7,9 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 359.

П р и м е р 9. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-ими- дазол-4(5)-ил)-2- фенилпропаноата.

*_(R,S) ___ *_(R,S) (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-имидазол-4(5)-ил)-ацетат (см. получение 9) (0,52 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литий диизопропиламидом (2,45 мл 1,5М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (1 г), получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование с использованием смеси дихлорметан / концентрированный аммиак (80: 1) и 5 ->20% метанола в качестве элюанта. Упаривание соответствующих фракций и обработка эфирным хлороводородом приводят к получению указанного в заголовке соединения, смеси диастереоизомеров, в виде аморфного твердого тела белого цвета (173 мг, 23% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-D₆) : 1,4-2,3 (м, 5Н), 3,0-3,3 (м, 5Н), 3,6 (м, 1Н), 4,2-4,5 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 6Н), 9,1 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 341.

П р и м е р 10. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-пиразол-4-ил)пропаноата.

^*(R, S) ___ *_(R,S) Указанное в заголовке соединение получают аналогичным описанному в примере 9 способом, используя (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-пиразол-4-ил)ацетат (см. получение 10) (0,9 г). Указанное в заголовке соединение, смесь диастереоизомеров, получают в виде аморфного твердого тела белого цвета (290 мг, 24% ).

Найдено, % : С 55,27; Н 6,50; N 9,90.

С₁₉Н₂₃ N₃O₃ 2HCl.

Вычислено, % : С 55,08; Н 6,08; N 10,14.

П р и м е р 11.

Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-пиразол-3(5)-ил) пропаноата.

*_(R,S) ___ ___ *_(R,S) Указанное в заголовке соединение получают аналогичным описанному в примере 9 способом, используя (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-пиразол-3(5)-ил) ацетат (см. получение 11) (0,71 г). Указанное в заголовке соединение, смесь диастереоизомеров, получают в виде аморфного белого твердого тела (500 мг, 53% ).

Найдено, % : С 53,53; Н 6,03; N 9,46.

С₁₉Н₂₃ N₃ O₃ 2HCl 1/2 H₂O.

Вычислено, % : С 53,91; Н 6,19; N 9,92.

Следующие получения иллюстрируют приготовление новых исходных веществ, используемых в предыдущих примерах.

Получение 1.

(2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2(1Н-имидазол-1-ил)фенилацетат.

Гидрид натрия (4,6 г в качестве 80% дисперсии в масле) после промывки толуолом прибавляют к (R)-3-хинуклидинолу (100,8 г) и (RS)метил-2-(имидазол-1-ил)фенилацетату (см. получение 12) (132 г) в толуоле (2,5 л). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов с непрерывным удалением дистиллята, добавляя, когда необходимо, свежий толуол. Прибавляют насыщенный солевой раствор, толуол декантируют и водный остаток распределяют между солевым раствором и этилацетатом. Экстракты этилацетата и толуола отдельно сушат в присутствии сульфата магния, упаривают при пониженном давлении и остатки объединяют с получением указанного в заголовке соединения в виде апельсинового цвета масла (152,2 г, 82% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,75 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,95 (с, (1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н), 7,6 (с, 1Н) ppm.

Масс-спектр: m/e (М+) = 311.

Получения 2-11.

Следующие приведенные в табл. 2 препараты общей формулы.

получают в виде масел аналогичными описанным в получении I способами, используя (R)-3-хинуклидинол и соответствующий сложный метиловый эфир в толуоле, применяя в качестве катализатора гидрид натрия. Обмениваемый гетероциклический протон в препаратах 9, 10 и 11 обуславливает использование дополнительного эквивалента гидрида натрия. В препарате 10 соединение превращают в дигидрохлорид с использованием газообразного хлороводорода в простом эфире в качестве последней стадии. Очистка, где необходима, представляет собой хроматографию градиентным элюированием на силикагеле, используя указанные растворители.

Получение 12.

(RS)Метил-2-(имидазол-1-ил)-2-фенил-ацетат.

N (RS)Метил-2-бромо-2-фенилацетат (171,75 г), имидазол (102 г) и карбонат калия (227,7 г) перемешивают в ацетоне (1,75 л) в течение 60 часов. После отстаивания надосадочную жидкость декантируют и остаток тщательно промывают ацетоном. Ацетон упаривают при пониженном давлении и остаток в этилацетате промывают водой и экстрагируют дважды 2М раствором хлористоводородной кислоты. Объединенные кислотные экстракты после промывки простым эфиром подкисляют твердым карбонатом калия и экстрагируют толуолом, содержащим 10% этилацетат. Органические экстракты сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (132 г, 82% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃)