Способ получения 3-хинуклидинилпропаноатов

Реферат

 

Использование: медицина, легочно-селективные антимускариновые бронхолитические средства. Сущность изобретения: продукты: 3-хинуклидинилпропаноаты ф-лы 1, где X - фенил, фторзамещенный фенил или тиенил, Y - 5-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, включающей имидазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил или их хлористоводородные соли. Реагент 1: соединение ф-лы 2, где X и Y имеют указанные значения. Реагент 2: диизопропиламид лития или гидрид натрия. Реагент 3: формальдегид. Условия реакции: в среде органического растворителя при охлаждении. 5 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к 3-хинуклидинилпропаноатам, конкрентно к определенным 3-хинуклидинил 3-гидрокси-2-гетеро- циклическим-2-фенил- или тиенилпропаноатам, которые являются легочно-селективными антимускариновыми бронхолити- ческими средствами. Поэтому данные соединения особенно пригодны при лечении хронической болезни закупорки дыхательных путей (СОАD) и астмы.

СОАD является термином, охватывающим состояния, которые проявляют, в разной степени, несколько основных прогрессирующе развивающихся клинико-патологических признаков, а именно, воспалительную припухлость стенок дыхательных путей, гипертрофию подслизистых желез и гиперплазию (то есть, избыточный рост ткани) эпителиальных секреторных клеток, что приводит к повышенной секреции вязкой секретирующей слизи, которую нельзя эффективно устранить, прогрессирующему повышению в необратимом бронхоспазме и уменьшению эластической тяги легкого. Этот сложный путь ведет к прогрессирующей потере функции легкого с дыхательной недостаточностью, повышенной заболеваемости, и, наконец, к смерти.

Таким образом, СОАD, а также астма являются заболеваниями сниженной функции легкого, при которых, как вещество, антимускариновые бронхолитические средства повышают потенциал дыхательных путей. Однако существующие средства являются неселективными для мускариновых сайтов гладкой мышцы в легком, и это снижает их эффективность в качестве бронхолитических средств и приводит к нежелательным побочным эффектам. Как известно в настоящее время, в дыхательных путях существуют подтипы мускаринового рецептора: рецепторы М1 присутствуют на симпатических нервах и парасимпатических ганглиях; рецепторы М2 присутствуют на легочных холинергических нервах (пресинаптические ингибирующие рецепторы) и рецепторы М3 расположены на гладкой мышце (постсинаптические рецепторы). Соединения изобретения в основном оказывают бронхоспазматические воздействия при дозировках, которые незначительно затрагивают другие ткани, такие как мозг, сердце, желудочно-кишечный тракт, глаз и слюнная железа. Кроме того, они, как правило, проявляют селективность относительно легочных постсинаптических рецепторов М3 в противоположность легочным пресинаптическим рецепторам М2 и сердечным рецепторам М2. Можно предусмотреть терапевтическое действие в некоторых других сайтах гладкой мышцы. Например, соединения изобретения, по-видимому, пригодны при лечении недержания мочи.

Таким образом, изобретение предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где Х обозначает фенильную группу, фторзамещенный фенил, либо тиенильную группу, и Y обозначает 5-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную к примыкающему атому углерода либо углеродом кольца, либо атомом азота кольца, и выбранную из имидазолила, пиразолила, триазолила и тетразолила.

Х предпочтительно обозначает либо (а) фенильную группу, по выбору замещенную 1 или 2 атомами фтора, либо ( b) 3-тиенильную группу, Х наиболее предпочтительно обозначает незамещенную фенильную группу.

Y предпочтительно обозначает незамещенную гетероциклическую группу, определенную выше.

Y более предпочтительно обозначает 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-пиразол-1-ил, 1Н-тетразол-1-ил, 1Н-имидазол-4 (5)-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-3 (5)-ил. Наиболее предпочтительно, Y обозначает 1Н-имидазол-1-ил.

Специалист в данной области техники поймет, что в соединениях I присутствуют два асимметричных центра, а именно, в положениях, идентифицированных как 2-u3'. Все диастереоизомеры, разделенные или нет, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Предпочтительными сложными эфирами являются сложные 3R-хинуклидинил-эфиры. Кроме того, предпочтительной стереохимией в положении в положении 2 является R. Таким образом, предпочтительными соединениями являются (2R, 3'R)-3-хинуклидинил пропаноаты, и они могут быть представлены в следующем виде Особенно предпочтительным соединением изобретения является (2R, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилпропаноат.

Соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия сложного эфира формулы II с сильным основанием, таким как диизопропиламид лития или калия, т-бутоксид калия или гидрид натрия, с образованием карбаниона, с последующим взаимодействием карбаниона с формальдегидом. Формальдегид в основном представляет собой либо газообразный формальдегид, либо форму параформальдегида (который разрушается до формальдегида в растворе).

(II) Предпочтительными методиками являются следующие.

В одном случае сложный эфир II подвергают взаимодействию в течение нескольких часов с диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при температуре около -78оС. Реакционную смесь затем медленно нагревают до комнатной температуры, и в течение данного промежутка времени газообразный формальдегид, вырабатываемый, например, нагреванием параформальдегида, с перерывами проходит в раствор.

В другом случае гидрид натрия, сложный эфир II и параформальдегид подвергают совместному взаимодействию в тетрагидрофуране при температуре почти комнатной.

Предпочтительными являются соединения I, имеющие стереохимию R в положении 3', и эти соединения лучше всего получают, начиная со сложного эфира II, имеющего стереохимию R в положении 3', в формуле II. Аналогично, сложные эфиры 3S хинуклидинила могут быть получены из сложных эфиров II, имеющих стереохимию S в положении 3'.

Обычно наиболее удобно начинать с форм 2RS сложных эфиров II, даже если требуются конечные продукты 2R или 2S, а не 2RS. Это приводит к получению смеси диастереоизомеров соединений I и, если желательно, они могут быть выделены в формы 2R и 2S традиционными методами, такими, как фракционированная кристаллизация (как показано в примере 1) или хроматография (как показано в примерах 2 и 5). Как указано выше, предпочтительными являются формы (2R, 3'R) соединений I.

Новые сложные эфиры II также составляют часть настоящего изобретения.

Исходные вещества II получают традиционными способами, такими, как C2-алкил) Соединения (II) Взаимодействие обычно осуществляют путем нагревания реагентов в органическом растворителе, таком, как толуол, при температуре флегмы. Соединение III наиболее удобно используют в форме R и, предпочтительно, как сложный метиловый эфир.

Исходные вещества III также составляют часть настоящего изобретения.

Исходные вещества III также легко получают традиционными методами. Когда гетероцикл Y присоединен к примыкающему атому углерода с помощью атома азота, тогда предпочтительным является следующий метод: - (IV) +У-H/Оcнование (например, K2СО3) _______> Соединение III Многие бромсоединения IV являются известными, и получение любых новых бромсоединений можно осуществить традиционным способом, как описано, например, в получениях 23-26.

Когда гетероцикл Y присоединен к примыкающему атому углерода припомощи атома углеродавгетероцикле, тогда соединения III могут быть получены/ например/ следующимобразом: Многие соединения V являются известными, а другие могут быть получены традиционным способом (см. , например, Получение 33).

Селективность соединений в качестве антагонистов мускаринового рецептора можно измерить следующим образом.

Морских свинок мужского пола убивают, после чего извлекают подвздошную кишку, трахею, мочевой пузырь и правое предсердие и суспендируют в растворе Кребса под напряжением в покое 1 г при 30оС, аэрируя 95% -ным О2 и 5% -ным СО2. Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузыря и трахеи регистрируют с использованием изотонического (подвздошная кишка) или изометрического датчика (мочевой пузырь и трахея). Частоту сокращения спонтанно пульсирующих двойных предсердий получают из изометрически регистрируемых сокращений.

Кривые зависимости "доза-эффект" к карбахолу определяют с использованием времени контактирования 1-5 мин для каждой дозы агониста вплоть до получения максимального ответа. Ванну с органами дренируют и вновь наполняют раствором Кребса, содержащим наиболее малую дозу испытуемого соединения. Испытуемое соединение уравновешивают тканью в течение 20 мин и кривую зависимости "доза-эффект" агониста (вещества, обладающего сродством к рецептору) определяют вплоть до получения максимального ответа. Ванну с органами дренируют и повторно наполняют раствором Кребса, содержащим вторую концентрацию испытуемого соединения, и вышеописанную методику повторяют. Обычно относительно каждой ткани оценивают три концентрации испытуемого соединения.

Отрицательный логарифм молярной концентрации (pA2) испытуемого соединения, который обусловливает удвоение концентрации агониста с получением оригинального ответа, определяют анализом Schild.

Используя приведенную фармакологическую методику, определяют селективность тканей для антагонистов мускари- нового рецептора.

Активность против агонист-индуцированного или нервновызванного бронхостеноза или сократительной способности кишки или мочевого пузыря в сравнении с частотой сердечных сокращений определяют на анестезированной собаке, кошке или морской свинке. Пероральную активность оценивают на находящейся в сознании собаке, определяя воздействия соединений на функцию легкого, частоту сердечных сокращений, диаметр зрачка и перистальтику кишки.

Сродство соединений к другим холинергическим сайтам оценивают на мышах после внутривенного или внутрибрюшинного введения. Так, определяют дозу, которая вызывает удвоение диаметра зрачка, а также дозу, которая ингибирует реакцию слюноотделения и тремора на внутривенно введенный оксотреморин на 50% .

Селективность соединений для легочных постсинаптических рецепторов против пресинаптических мускариновых рецепторов у анестезированных морских свинок и кошек можно оценить следующими методиками. Ацетилхолин, высвобождаемый стимуляцией нервов, активирует постсинап- тические мускариновые рецепторы М3, вызывая сокращение гладкой мышцы дыхательных путей и, кроме того, активирует пресинаптические ауторецепторы, которые ингибируют дальнейшее высвобождение переносчика. Исследования животных показывают, что эти легочные пресинаптические мускариновые ауторецепторы имеют подтип М2.

Неселективные агенты, такие, как ипратропийбромид, ингибируют оба сайта, приводя, в случае нервно-опосредованных реакций, к повышению высвобождения переносчика, что может преодолеть блокаду постсинаптического рецептора. Опубликованные работы показывают, что ипратропийбромид может фактически делать возможным вагус-индуцированный бронхос- теноз у анестезированных морских свинок. Таким образом, воздействия испытуемых соединений на пре- и постсинаптические мускариновые сайты могут быть определены in vivo путем сравнения воздействия на реакции, опосредованные нервами, с воздействием на реакции к экзогенно вводимому ацетилхолину.

Например, соединение примера 1, как обнаружено, антагонизирует как ацетилхолин-индуцированный, так и вагус- индуцированный бронхостеноз у анестезиро- ванных морских свинок в тех же пределах дозировок. Это противоречит ипратропийбромиду, который является значительно менее сильнодействующим агентом против вагус-индуцированного, нежели против ацетилхолин-индуцированного, бронхостеноза. Кроме того, при дозировках ниже 1 мкг/кг ипратропийбромида вагус-индуцированный бронхостеноз фактически становится возможным, что подтверждает пресинаптические воздействия данного соединения.

Аналогичные результаты получены в результате использования соединения примера 1 на анестезированной кошке. Животных предварительно обрабатывают пропанолом, поскольку высокий симпатический тонус под анестезией хлоралозом может оказать противодействие потенциации бронхостеноза, индуцированного блуждающим нервом. Результаты испытания показывают, что кроме высокой потенции, соединение примера 1 в противоположность ипратропийбромиду не нарушает регулирование с отрицательной обратной связью высвобождения переносчика как у морских свинок, так и у кошек. Это подтверждает продемонстрированную in vitro селективность данного соединения для мускариновых рецепторов М3 в противоположность мускариновым рецепторам М2.

Новые соединения изобретения являются мощными и селективными антагонистами мускариновых рецепторов. Прилагаемая табл. 1 иллюстрирует эти свойства путем сравнения антагонизма мускаринового рецептора подтипа М3 (трахея морской свинки) с антагонизмом мускаринового рецептора подтипа М2 (предсердие морской свинки). В качестве стандартов в табл. 1 также включены лабораторные данные для тропацина и для применяемых в клинических условиях противомускариновых бронходиляторов: антропина и бромида ипратропиума. Из приведенных в табл. 1 данных для рА2 видно, что стандартные средства существенно неселективны и неразличают М2 и М3рецепторы. Напротив, соединения изобретения являются селективными антагонистами мускаринового рецептора М2, в результате чего обладают усиленным бронходиляторным действием вследствие полученного существенного снижения нежелательных побочных эффектов. Из табл. 1 можно также заметить, что в тех случаях, когда были разделены и испытаны два возможных диастереомера (см. примеры 1,2,3,5 и 6), показано, что большая часть активности и селективности связана с одним из них. Предпочтительный диастереомер, как правило, более медленно вымывается в ТСХ (более низкие значения Rf), и, как полагают, имеет абсолютную (2R, 3'R)-конфигурацию, что основано на корреляции между Rf и рентгеноструктурными кристаллографическими данными, полученными для примеров 1А и 1В. Заявитель утверждает, что прекрасная селективность в легких при недостатке действия на центральную нервную систему (ЦНС) этих соединений не могли быть предсказаны из известного уровня техники.

Соединения изобретения испытаны в терапевтических дозах внутривенно на морских свинках, мышах и кошках, а также перорально на крысах и собаках, и не показали видимых признаков неприемлемой токсичности. Одно из соединений испытано перорально на человеке без каких-либо свидетельств проявления токсичности. Более интенсивные испытания на человеке проводят с целью накопления дальнейших данных по безопасности и по имеющимся в настоящее время свидетельствам соединения могут считаться малотоксичными.

Данные для рА2 in vitro, cелективность по отношению к мускариновому рецептору трахеи морской свинки (М3) в сравнении с рецептором предсердия (М2) приведены в табл. 1.

В результате данной селективности для постсинаптических мускариновых рецепторов в противоположность пресинаптическим мускариновым рецепторам соединения настоящего изобретения должны быть более эффективными бронхолитическими средствами в респираторном заболевании, по сравнению с ипратропийбромидом.

Кислые адитивные соли соединений формулы I могут быть получены традиционным способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания соединения I приблизительно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. При выделении солей используют традиционные методики концентрирования и перекристаллизации. Примерами пригодных кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводо- родная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфокислота, такая, как метансульфокислота, бензосульфокислота, и родствен- ные кислоты.

Для лечения различных состояний, описанных выше, соединения формулы I могут вводиться пациенту при помощи целого ряда традиционных путей введения, включая пероральное введение, а также в составе аэрозоли или сухого порошка для введения ингаляцией. Соединения имеют возможность быть абсорбированными через желудочно-кишечный тракт, и поэтому можно также использовать введение лекарственного средства в составах пролонгированного действия (медленного высвобож- дения).

Как правило, терапевтически эфффективная пероральная доза для активных соединений формулы I составляет от 0,01 до 1 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно, от 0,1 до 0,5 мг/кг. На практике доктор сам определит фактическую дозу, которая представляется наиболее пригодной для отдельного пациента, и она будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Вышеприведенные дозы являются примером среднего случая, однако могут быть, несомненно, отдельные моменты, когда могут вводиться более высокие или более низкие дозировки, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Хотя соединения формулы I могут вводиться отдельно, они, как правило, вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным из соображений предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, пероральное введение может быть выполнено в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, в капсулах либо отдельно, либо в смеси с наполнителями, в аэрозоли или форме сухого порошка, либо в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители.

В другом варианте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Изобретение также включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве лекарственного средства.

Изобретение также включает использование соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения хронической болезни закупорки дыхательных путей или астмы.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений 1: П р и м е р 1.

а) Моногидрат (2R, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенил- пропаноата Литийдиизопропиламид (LDA) в тетрагидрофуране (THF) (361 мл 1,5 М раствора) прибавляют к раствору (2R, 3'R)-3-хинуклидинил 2-(1Н-имидазол-1-ил)фенилацетата (см. получение 1) (152,9 г) в тетрагидрофуране (3,5 л) при температуре -78оС. Через 2 ч реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, и в течение этого времени с перерывами прибавляют газообразный формальдегид (обычно путем нагревания параформальдегида (39 г) в потоке азота). Затем прибавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и органический слой последовательно экстрагируют раствором аммонийхлорида (5 х 250 мл) и 1М раствором хлористоводородной кислоты (2х х 250 мл). Объединенные водные экстракты экстрагируют этилацетатом, подщелачивают твердым карбонатом калия и экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Органические экстракты, перед и после подщелачивания, отдельно сушат в присутствии сульфата магния, упаривают при пониженном давлении и кристаллизуют из ацетона. Объединенные твердые тела перекристаллизовывают из ацетона с получением (2R, 3'R)3-хинуклидинил 3-гидрокси- 2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилпропаноата в виде ацетонового сольвата (38,6 г, 44,3% на основе одного изомера). Часть полученного соединения (10 г) растворяют в метаноле (100 мл), фильтруют, упаривают до сухости при пониженном давлении и растворяют в холодной 0,1М хлористоводородной кислоте (305 мл). Прибавление 0,1М раствора гидроокиси натрия (305 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого тела белого цвета (6,9 г, 68% ), температура плавления 90-91оС. [] 58925+7,6о (с = 1% в этаноле).

Найдено, % : С 63,53; Н 7,06; N 11,73.

С19Н23 N3 О3 Н2О.

Вычислено, % : С 63,49; Н 7,01; N 11,69.

b) Полугидрат (2S, 3'R)3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2- фенилпропаноата.

Концентрирование ацетоновых маточных растворов из части (а) приводит к получению, при медленной кристаллизации, указанного в заголовке соединения 2S в виде твердого тела белого цвета, температура плавления 143-145оС, [ ] 58925-8,8о (с= 1% в этаноле).

Найдено, % : С 65,06; Н 6,76; N 11,69.

С19Н23 N3 O3 1/2 H2O.

Вычислено, % : С 65,12; Н 6,90; N 11,99.

П р и м е р 2. Дигидрохлориды (2R, 3'R) и (2S, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) пропаноата Литийдиизопропиламид (13,77 мл 1,5М раствора в тетрагидрофуране) прибавляют к раствору (2R, 3'R) 3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетата (см. получение 2) (5,86 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78оС. Через 2 ч реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, и в течение данного промежутка времени c перерывами прибавляют газообразный формальдегид (вырабатываемый нагреванием параформальдегида (10 г) в потоке азота). Затем прибавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, тетрагидрофуран упаривают и водный остаток распределяют между 10% -ным водным раствором карбоната калия и этилацетатом. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование с использованием дихлорметана и метанола (2 ->10% ) в качестве элюента. Упаривание соответствующих фракций приводит к получению остатка (330 мг), который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат(простой эфир)-диэтиламин/метанол (50: 50: 5: 5) с получением после упаривания соответствующих фракций и обработки эфирным хлористым водородом двух указанных в заголовке соединений в виде белых аморфных тел.

Диастереоизомер I (более высокий Rf при тонкослойной хроматографии) (110 мг, 2,8 % ) 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,4-4,7 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,98 (с, 1Н) ppm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

Диастереоизомер II (более низкий Rf при тонкослойной хроматографии) (150 мг, 3,8% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,4-4,7 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,98 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н) ppm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

Не поясняется, какой диастереоизомер имеет стереохимию 2R, а какой - 2S.

П р и м е р 3. Дигидрохлориды (2R, 3'R) и (2S, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2- (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропаноата.

(2RS, 3'R) 3-хинуклидинил 2-фенил-2-(1Н, 1,2,3-триазол-1-ил)ацетат (см. получение 3) (2,1 г) в тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литийдиизопропиламидом (5,15 мл 1,5 М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (4 г). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат /простой эфир/ диэтиламин/-метанол (50: 50: 5: 5), с получением после упаривания соответствующих фракций и обработки эфирным хлороводородом двух указанных в заголовке соединений в виде аморфных белых твердых тел. Не поясняется, какой диастереоизомер имеет стереохимию 2R, а какой - 2S.

Диастереоизомер I (более высокий Rf при тонкослойной хроматографии) (155 мг, 11,2% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 4,5-4,9 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,8 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

Диастереоизомер II (более низкий Rf при тонкослойной хроматографии) (80 мг, 5,8% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 4,5-4,9 (м, 2Н), 501 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,8 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 342.

П р и м е р 4. Дигидрохлорид (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноата.

*(R, S) (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н, пиразол-1-ил)ацетат (см. получение 4) (1,18 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литийдиизопропиламидом (3,03 мл 1,5 М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (2,4 г), получая сырой продукт, который после обработки эфирным хлороводородом дает указанное в заголовке соединение, смесь диастереоизомеров, в виде аморфного белого твердого тела (1,33 г, 85% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,4-4,8 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 6,3 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н) ррm.

Масс-спектр: m/e (М+) = 341.

П р и м е р 5. (2R, 3'R) и (2S, 3'R) 3-хинуклидинил 3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропаноат *(R,S) __ *(R и S) Гидрид натрия (23 мг 80% дисперсии в масле) прибавляют к смеси (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил 2-фенил-2-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетата (см. получение 5) (0,7 г) и параформальдегида (87 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. Через 0,5 часа прибавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, тетрагидрофуран упаривают при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование с использованием дихлорметана и метанола (2 ->10% ) в качестве элюента. Упаривание соответствующих фракций позволяет получить два указанных в заголовке соединения. Не установлено, какой изомер имеет стереохимию 2R, а какой - стереохимию 2S.

Диастереоизомер I (более высокий Rf при тонкослойной хроматографии) в виде желтого масла (21 мг, 5,4% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 4,7 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 5Н), 8,9 (с, 1Н) ррm. Масс-спектр m/e (М+) = 343.

Диастереоизомер II (более низкий Rf при тонкослойной хроматографии) в виде воскообразного желтого твердого тела (10 мг, 2,5% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 4,7 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 5Н), 8,85 (с, 1Н) ppm.

Масс-спектр: m/e (М+) = 343.

П р и м е р 6. Дигидрохлорид (2R, 3'R) и (2S, 3'R) 3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2- (тиен-3-ил)пропаноата.

*(R,S) ___ *(R и S) (2RS, 3'R) 3-хинуклидинил-2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(тиен-3-ил)ацетат (см. получение 6) (1,0 г) и параформальдегид (0,12 г) в тетрагдрофуране (20 мл) обрабатывают, как описано в примере 5, гидридом натрия (31 мг), получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат /простой эфир/метанол/диэтиламин (50: 50: 5: 5) в качестве элюанта. Упаривание соответствующих фракций и обработка эфирным хлороводородом приводят к получению двух указанных в заголовке соединений (неохарактеризованной стереохимии) в виде аморфных твердых тел белого цвета.

Диастереоизомер I (более высокий Rf при тонкослойной хроматографии) (220 мг, 33% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 0,8-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,4-2,8 (м, 5H), 3,25 (м, 1Н), 4,3-4,6 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 7,0-7,8 (м, 6Н), Масс-спектр: m/e (М+) = 347.

Диастереоизомер II (более низкий Rf при тонкослойной хроматографии) 180 мг, 27% ): 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 0,8-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,8 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 4,3-4,6 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,7 (с, 1Н).

Масс-спектр: m/e (М+) = 347.

П р и м е р 7. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(4-фторфенил)-3-гид- рокси-2- (1Н-имидазол-1-ил)пропаноата.

*(R,S) ___ *(R,S) (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(4-фторфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетат (см. получение 7) (0,73 г) в тетрагидрофуране (25 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литийдиизопропиламидом (1,62 мл 1,5М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (1,4 г), получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование дихлорметаном, содержащим метанол (0 ->10% ) и концентрированный аммиак (0 ->1% ). Упаривание соответствующих фракций и обработка эфирным хлороводородом приводят к получению указанного в заголовке соединения, смеси диастереоизо- меров, в виде аморфного твердого тела белого цвета (0,59 г, 61% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 0,8-2,2 (м, 5Н), 2,6-3,6 (м, 6Н), 4,2-4,6 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,0-7,8 (м, 7Н).

ppm Масс-спектр: m/e (М+) = 359.

П р и м е р 8. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(2-фторфенил)-3-гид- рокси-2- (1Н-имидазол-1-ил)пропаноата.

*(R,S) __ ____ *(R,S) Указанное в заголовке соединение получают из (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-(2-фторфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетата (см. получение 8) (0,96 г), литийдиизопропиламида и газообразного формальдегида методом, описанным в примере 7, в виде аморфного твердого тела белого цвета (0,51 г, 40,5% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,5-3,0 (м, 5Н), 3,25 (м, 1Н), 4,3 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,8-7,3 (м, 6Н), 7,9 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 359.

П р и м е р 9. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-(1Н-ими- дазол-4(5)-ил)-2- фенилпропаноата.

*(R,S) ___ *(R,S) (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-имидазол-4(5)-ил)-ацетат (см. получение 9) (0,52 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывают, как описано в примере 2, литий диизопропиламидом (2,45 мл 1,5М раствора в тетрагидрофуране) и газообразным формальдегидом (1 г), получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование с использованием смеси дихлорметан / концентрированный аммиак (80: 1) и 5 ->20% метанола в качестве элюанта. Упаривание соответствующих фракций и обработка эфирным хлороводородом приводят к получению указанного в заголовке соединения, смеси диастереоизомеров, в виде аморфного твердого тела белого цвета (173 мг, 23% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-D6) : 1,4-2,3 (м, 5Н), 3,0-3,3 (м, 5Н), 3,6 (м, 1Н), 4,2-4,5 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 6Н), 9,1 (с, 1Н) ррm Масс-спектр: m/e (М+) = 341.

П р и м е р 10. Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-пиразол-4-ил)пропаноата.

*(R, S) ___ *(R,S) Указанное в заголовке соединение получают аналогичным описанному в примере 9 способом, используя (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-пиразол-4-ил)ацетат (см. получение 10) (0,9 г). Указанное в заголовке соединение, смесь диастереоизомеров, получают в виде аморфного твердого тела белого цвета (290 мг, 24% ).

Найдено, % : С 55,27; Н 6,50; N 9,90.

С19Н23 N3O3 2HCl.

Вычислено, % : С 55,08; Н 6,08; N 10,14.

П р и м е р 11.

Дигидрохлорид (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-3-гидрокси-2-фенил-2-(1Н-пиразол-3(5)-ил) пропаноата.

*(R,S) ___ ___ *(R,S) Указанное в заголовке соединение получают аналогичным описанному в примере 9 способом, используя (2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2-фенил-2-(1Н-пиразол-3(5)-ил) ацетат (см. получение 11) (0,71 г). Указанное в заголовке соединение, смесь диастереоизомеров, получают в виде аморфного белого твердого тела (500 мг, 53% ).

Найдено, % : С 53,53; Н 6,03; N 9,46.

С19Н23 N3 O3 2HCl 1/2 H2O.

Вычислено, % : С 53,91; Н 6,19; N 9,92.

Следующие получения иллюстрируют приготовление новых исходных веществ, используемых в предыдущих примерах.

Получение 1.

(2RS, 3'R)-3-хинуклидинил-2(1Н-имидазол-1-ил)фенилацетат.

Гидрид натрия (4,6 г в качестве 80% дисперсии в масле) после промывки толуолом прибавляют к (R)-3-хинуклидинолу (100,8 г) и (RS)метил-2-(имидазол-1-ил)фенилацетату (см. получение 12) (132 г) в толуоле (2,5 л). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов с непрерывным удалением дистиллята, добавляя, когда необходимо, свежий толуол. Прибавляют насыщенный солевой раствор, толуол декантируют и водный остаток распределяют между солевым раствором и этилацетатом. Экстракты этилацетата и толуола отдельно сушат в присутствии сульфата магния, упаривают при пониженном давлении и остатки объединяют с получением указанного в заголовке соединения в виде апельсинового цвета масла (152,2 г, 82% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 1,2-1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,75 (м, 5Н), 3,3 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,95 (с, (1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н), 7,6 (с, 1Н) ppm.

Масс-спектр: m/e (М+) = 311.

Получения 2-11.

Следующие приведенные в табл. 2 препараты общей формулы.

получают в виде масел аналогичными описанным в получении I способами, используя (R)-3-хинуклидинол и соответствующий сложный метиловый эфир в толуоле, применяя в качестве катализатора гидрид натрия. Обмениваемый гетероциклический протон в препаратах 9, 10 и 11 обуславливает использование дополнительного эквивалента гидрида натрия. В препарате 10 соединение превращают в дигидрохлорид с использованием газообразного хлороводорода в простом эфире в качестве последней стадии. Очистка, где необходима, представляет собой хроматографию градиентным элюированием на силикагеле, используя указанные растворители.

Получение 12.

(RS)Метил-2-(имидазол-1-ил)-2-фенил-ацетат.

N (RS)Метил-2-бромо-2-фенилацетат (171,75 г), имидазол (102 г) и карбонат калия (227,7 г) перемешивают в ацетоне (1,75 л) в течение 60 часов. После отстаивания надосадочную жидкость декантируют и остаток тщательно промывают ацетоном. Ацетон упаривают при пониженном давлении и остаток в этилацетате промывают водой и экстрагируют дважды 2М раствором хлористоводородной кислоты. Объединенные кислотные экстракты после промывки простым эфиром подкисляют твердым карбонатом калия и экстрагируют толуолом, содержащим 10% этилацетат. Органические экстракты сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (132 г, 82% ).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)