Арилоксиалкениленовые производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью

Реферат

 

Использование: в качестве антидепрессантов в медицине. Сущность изобретения: продукт: арилоксиалкениленовые амины ф-лы 1, где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой ф-лы 2 и где R3 и R4 - одинаковые или разные и являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C1-C4 - алкилом, C1-C4 - алкоксилом, трифторметилом или C2-C4 - алканоилом или R3 и R4 вместе образуют C1-C4 - алкилендиоксигруппу, R1 и R2 - независимо друг от друга водород или C1-C4 - алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура ф-л 1 и 2, приведена в описании изобретения. 2 табл.

Изобретение относится к новым производным арилоксиалкиленовых аминов, обладающим ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Известно применение в медицине в качестве антидепрессантов имизина, флуоксетина (1).

Недостатком этих известных средств является их сравнительно невысокая активность.

Цель изобретения - новые арилоксиалкиленовые производные аминов, обладающие более высокой антидепрессивной активностью.

Поставленная цель достигается арилоксиалкениленовых производных аминов общей формулы I A где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой формулы и где каждый R3 и R4 - одинаковые или разные независимо являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, С14-алкилом, С14-алкоксилом, трифторметилом или С24-алканоилом или R3 и R4 вместе образуют С14-алкилендиоксигруппу, каждый из R1 и R2 - независимо друг от друга водород или С14-алкил, или их фармацевтически приемлемыми солями.

П р и м е р 1. К раствору 1,12 г (5 х 10-3 моль) (Е)-3-фенокси-3-фенилпропеналя и 2 мл (2 х 5 х 10-2 моль) 36% -ного водного раствора метиламина в 8 мл метанола порциями при перемешивании в течение 45 мин добавляют 0,19 г (5 х 10-3 моль) NаВН4, поддерживая температуру при этом ниже 10оС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и спустя 1 ч выливают ее в воду, экстpагиpуют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: флороформ/метанол/ 30% гидроксид аммония = 190(10)1, получая 2,73 г свободного основания, которое обрабатывают 0,176 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,68 г (Е) -фенокси- -фенил--метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124оС.

Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения: /Z/ -фенокси--фенил--метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144оС; -фенокси--фенил--пропаргиламиноме- тилэтиленфумарат, Е-изомер, с т. пл. 131-136оС, Z-изомер с т. пл. 126-127оС; -(2-этоксифенокси)--фенил- -метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС, (Z)-изомер с т. пл. 140-141оС; -(2-хлорфенокси)--фенил--метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; -(3-гидроксифенокси)--(фенил)--метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 193,5-198оС; (Е)--(2,6-дихлорофенокси)- -(фенил)--метиламинометилэтилен ; -(3,4-диxлорофенокси)--(фенил)- -метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС. Z-изомер с т. пл. 159-162оС; -(2,4-метилендиоксифенокси)--(фенил)- -метиламинометилэтилен; -/4-трифторо- метилфенокси)--(фенил)- -метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС; Z-изомер с т. пл. 135-140оС; -(2-нитрофенокси)--(фенил) --метиламинометилэтилен; -(2-аминофенокси)--(фенил)--метиламинометилэтилен; -(2-уреидофенокси)--(фенил)--метиламинометилэтил- ен; -(2-тиенилокси)- -(фенил)- -метиламинометилэтилен; -(1-нафтилокси)--(фенил)--метиламинометил- этилен; -(2-наф- тилокси)- -(фенил)- -метиламинометилэтилен; -(4-цианофенокси)--фенил- -метиламинометилэтиленгемифумарат. Е-изомер с т. пл. 159-163оС, Z-изомер с т. пл. 130-136оС; -(3-хлорофенокси)- -фенил- -метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 123оС, Z-изомер с т. пл. 174-178оС; -(4-хлорофенокси)--фенил--метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 147-150оС, Z-изомер с т. пл. 136-138оС; -(2-метилфенокси)--фенил--метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 139,5-140оС, Z-изомер с т. пл. 179-182оС; -(2,6-диметоксифенокси)--фенил--метил- аминометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 181,5-184оС; -(4-нитрофенокси)- -фенил--метиламинометилэтиленгемифума- рат, Е-изомер с т. пл. 153,5оС; -(3,4-диметоксифенокси)- -фенил--метиламинометилэтилен, Е-изомер (фумарат) с т. пл. 100-105оС, Z-изомер (гемифумарат) с т. пл. 145-149оС; -(2-метоксифенокси)--фенил--метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145,5-149,5оС, Z-изомер с т. пл. 185-191оС; -(4-ацетилфенокси)- -фенил--метиламинометилэтиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 77-87оС; Z-изомер с т. пл. 118-122оС; -(3-метоксифенокси)- -фенил- -метиламинометилэтилен; -(4-метоксифенокси)--фенил--метиламинометилэтилен; -(4-циано-3-метоксифенокси)--фенил- -метиламинометилэтилен; -(2-цианофенокси)--фенил--метиламинометилэтилен; -(3-цианофенокси)--фенил--метиламином- етилэтилен; -(4-метилсульфонилфенокси)--фенил--метиламинометилэтилен; -фенокси--(2-тиенил)--метиламинометил- этилен; -фенокси--(3-хлорофенил)- -метиламинометилэтилен; -фенокси- -(4-хлорофенил)--метиламинометилэтилен; - фенокси--(2-гидроксифенил)- -метилами- нометилэтилен; -фенокси- -(3,4-метилендиоксифенил)--метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145-149оС. Z-изомер с т. пл. 147-151оС; -фенокси--(3-метоксифенил)--метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 135,5-138,5оС, Z-изомер с температурой плавления 144,5-148,5оС.

П р и м е р 2. Суспензию гидрида алюминия готовят in situ добавлением раствора 1,3 г (1 х 10-2 моль) хлорида алюминия в 30 мл диэтилового эфира к перемешиваемой суспензии 1,2 г (3 х 10-2 моль) литийалюминийгидрида в 75 мл безводного тетрагидрофурана и 30 мл диэтилового эфира при 10-15оС. Раствор 2,53 г (1 х 10-2 моль) (Е) -метил- -феноксициннамоиламида в 15 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к ранее приготовленной суспензии. Реакционную смесь перемешивают при 30-35оС в течение 4 ч, затем охлаждают и разлагают добавлением 3 мл воды, 3 мл 20% раствора NaOH и 5 мл воды. Смесь фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: хлороформ/метанол/30% гидроксид аммония = 190: 10: 1), получая 1,05 г свободного основания, которое обрабатывают 0,25 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,90 г Е-изомера -фенокси--фенил--метиламинометилэти- ленгемифумарата с т. пл. 121-124оС.

Аналогично, используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения: (Z) -фенокси--фенил- -метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144оС; -(2-этоксифенокси)--фенил--метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС; Z-изомер с т. пл. 140-141оС; -(2-хлорофенокси)- -фенил--метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; -(3,4-дихлорфенокси)--фенил--метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС, Z-изомер с т. пл. 159-162оС; -(3,4-метилендиоксифенокси)--фенил--метиламинометилэтилен; -(4-трифторометилфенокси)--фенил- -метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС, Z-изомер с т. пл. 135-140оС; -(1-нафтилокси)--фенил--метиламиномети- лэтилен; -(2-нафтилокси)--фенил--метиламинометилэтилен; -фенокси--(3-хлорофенил)--метиламинометилэтилен; - фенокси--(4-хлорофенил)- -метиламинометилэтилен; -фенокси--(3,4-метилендиоксифенил)--метиламинометилэтилен и -фенокси--(3-метоксифенил)--метилами- нометилэтилен.

П р и м е р 3. К перемешиваемой суспензии 0,19 г (4,77 х 10-3моль) 60% NaOH в 5 мл безводного диметилформамида при 10оС добавляют 1,08 г (4,77 х 10-3 моль) Е-изомера 3-феноксикоричного спирта в 10 мл безводного диметилформамида. Спустя час при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 0,85 г (4,5 х 10-3 моль) пара-толуолсульфохлорида в 7 мл безводного диметилформамида и нагревают при 40оС в течение 4 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток (1,7 г) в виде неочищенного масла используют на следующем этапе без дальнейшей очистки.

К раствору 1,7 г (4,4 х 10-3 моль) неочищенного тозилата в 30 мл хлористого метилена при комнатной температуре и перемешивании добавляют 0,90 мл (13,2 х x10-2 ммоль) пропаргиламина. Спустя 1 ч реакционную смесь нагревают при 50-60оС в течение 3 ч. После этого полученный остаток очищают флэш хроматографически (подвижная фаза: этилацетат/гексан = = 100/100), получая 0,2 г свободного основания, которое обрабатывают 0,088 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, что дает 0,22 г Е-изомера -фенокси- -фенил--пропаргиламинометилэтилен- фумарата с т. пл. 131-136оС.

Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения: (Z) -фенокси- -фенил--метиламинометилэтиленгемифу- марат, с т. пл. 140-144оС; -(2-этоксифенокси)--фенил--метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС, Z-изомер с т. пл. 140-141оС; -(2-хлорофенокси)--фенил--метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; -(3-гидроксифенокси)--фенил--метиламинометилэти- лен; -(4-гидроксифенокси)- -фенил--метиламинометилэтилен; -(3,4-дихлорофенокси)--фенил--метиламинометил- этиленге-мифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС, Z-изомер с т. пл. 159-162оС; -(3,4-метилендиоксифенокси)--фенил--метила- минометилэтилен; -(4-трифторометилфенокси)--фенил- -метиламинометилэтиленге- мифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС; Z-изомер с т. пл. 135-140оС; -(2-нитрофенокси)--фенил- -метиламинометилэтилен; -(2-аминофенокси)--фенил- -метиламино- метилэтилен; -(2-уреидофенокси)--фенил--метиламинометилэти лен; -(2-тиенилокси)--фенил- -метиламинометилэтилен; -(1-нафтилокси)- -фенил- -метиламинометилэтилен; -(2-нафтилокси)--фенил-- -метиламинометилэтилен; -фенил- -(2- тиенил)--метиламиномети- лэтилен; -фенокси--(3-хлорофенил)--метиламинометил- этилен; -фенокси--(4-хлорофенил)--метиламинометилэтилен; - фенокси--(2-гидроксифенил)--метилами- нометилэтилен; -фенокси--(3,4-метилендиоксифенил)--метиламинометилэтилен и -фенокси- -(3-метоксифенил)--метиламинометилэтилен.

П р и м е р 4. Смесь из 3,0 г (1,18 х 10-2 моль) Е-изомера метил-3-феноксициннамата и 15 мл 36% водного раствора метиламина в 35 мл диоксана помещают в автоклав при 80оС на 24 ч. После охлаждения раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Неочищенный Е-изомер N-метил--феноксициннамоиламида используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Аналогично получают (Е-изомер)-N, N-диметил--феноксициннамоиламид; (Е-изомер) N-этил--феноксициннамоиламид и (Е-изомер) N, N-диэтил--феноксициннамоиламид.

П р и м е р 5. Раствор из 0,6 г (2,5 х 10-3 моль) Z-изомера -фенокси--фенил--метиламинометилэтилена и 1,65 мл 37% водного раствора формальдегида в 10 мл метанола кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор охлаждают и при перемешивании при 10оС небольшими порциями в течение 30 мин добавляют 0,165 г (4,37 х 10-3 моль) NaBH4. Спустя 1 ч раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 0,56 г свободного основания, которое обрабатывают 0,27 г фумаровой кислоты в смеси: метанол-диметиловый эфир, получая 0,6 г Z-изомера -фенокси--фенил--диметиламинометилэти- ленфумарата с т. пл. 138-140оС.

Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты получают: -фенокси--фенил--диметиламин метил- этиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 168-170оС; -(2-этоксифенокси)- -фенил--диметиламинометилэтилен; -(2-хлорофен- окси)--фенил- -диметиламинометил; -(3,4- дихлорофенокси)- -фенил--метиламинометилэтилен; -(3,4-метилендиоксифенокси)--фенил--диметиламинометил-этилен; -(4-трифторметилфенокси)--фенил- -диметиламинометилэтилен; -(2-нитрофенокси)--фенил--диметиламинометил- этилен; -(2-уреидофенокси)--фенил--диметила- минометилэтилен; -(2-тиенилокси)--фенил--диметиламинометилэтилен; -(1-нафтилокси)--фенил- -диметиламинометил- этилен; -(2-нафтилокси)- -фенил- -диметиламинометилэтилен; -фенокси- -(2-тиенил)--диметиламинометилэтилен; -(2- аминофенокси)--фенил- -диметилами- нометилэтилен; -фенокси- -(3-хлорофенил)--диметиламинометилэтилен; -фенок- си--(4-хлорофенил)- -диметиламиноме- тилэтилен; -фенокси- -(3,4-метилендиоксифенил)- -диметиламинометилэтилен и -фенокси- -(3-метоксифенокси)--диме- тиламинометилэтилен.

П р и м е р 6. К раствору 2,39 г (1 х 10-2 моль) Е-изомера -фенокси--фенил- -метиламинометилэтилена в 20 мл метанола добавляют 0,58 г (5 х 10-3 моль) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Полученный в результате раствор упаривают досуха. Остаток измельчают в диэтиловом эфире и фильтруют, получая 2,50 г Е-изомера -фенокси- -фенил--метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124оС.

Аналогично в виде гемифумаратов получают Z-изомер -фенокси--фенил- -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-144оС; Е-изомер -(2-этоксифенокси)- -фенил--метиламинометилэтилена с т. пл. 165-167оС; Z-изомер -(2-этоксифенокси)- -фенил- -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-141оС; Е-изомер -(4-трифторметилфенокси)- -фенил--метиламинометилэтилена с т. пл. 144-148оС; Z-изомер -(4-трифторометилфенокси)- -фенил--метиламинометилэтилена с т. пл. 135-140оС.

П р и м е р 7. Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 500 мг активного вещества, готовят следующим образом.

Состав (на 10000 таблеток) -фенокси--фенил- -метиламинометилэти- ленгемифумарат (Е-изомер) 500 г Лактоза 710 г Кукурузный крахмал 237,5 г Тальк 37,5 г Стеарат магния 15 г Смешивают -фенокси--фенил--метиламинометилэтиленгемифумарат (Е-изомер), лактозу и половинное количество кукурузного крахмала. Затем смесь просеивают через сито с отверстиями размером 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Получившуюся в результате пасту и используют для получения гранулята. Гранулы сушат, измельчают на сите с отверстиями размером 1,4 мм и затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и перерабатывают в таблетки, используя пуансоны диаметром 8 мм.

Фармакология.

Соединения по изобретению могут быть использованы в качестве лекарств, в частности лекарств, действующих на центральную нервную систему, в частности, как антидепрессанты, агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем. Антидепрессантную активность оценивали, например, на мышах, исходя из предотвращения тонического блефароспазма и гипотермии, вызываемой резерпином. Резерпин вводили эндоперитонеально при дозе в 2,4 мг/кг, а испытываемые соединения вводили орально за 30 мин до введения резерпина. Запись тонического блефароспазма (оценивали в баллах по методике, описанной Rubin et al. J. Pharmacol. 1957, 120, 125) и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) проводили через час и, соответственно, 4 ч после введения резерпина. Отдельные данные по активности показательной группы соединений по настоящему изобретению, в сравнении с известным соединением - имизином показаны в табл. 1.

Соединения по изобретению, как было обнаружено, обладают активностью и в отношении регулирования баланса биогенных аминов, например, путем ингибирования повторного поглощения норадреналина и/или допамина, и/или серотонина. Следовательно, соединения по изобретению могут быть использованы для облегчения, лечения и уменьшения интенсивности многочисленных заболеваний, которые чувствительны к изменениям в балансе биогенных аминов. Благодаря своей активности соединения по изобретению могут быть использованы не только как антидепрессанты, но также как агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем.

Данные по активности группы соединений настоящего изобретения в ингибировании серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (NA) и/или допамина (ДА) в синаптосомальных препаратах крысиного мозга приведены в виде IC50в табл. 2 в сравнении с действием флюоксетина в качестве стандартного соединения. Приведенные в табл. 2 сравнительные данные показывают, что некоторые соединения согласно изобретению более активны, чем флюоксетин в отношении ингибирования повторного потребления 5-НТ. Данные, приведенные в табл. 2, также показывают, что соединения по изобретению, которые менее активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления 5-НТ (или обладающие аналогичной активностью) более активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления как ДА, так и NA, т. е. они обладают более ценными свойствами в отношении регулирования биогенного аминного баланса.

Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Мышам, лишенным пищи в течение 9 ч, орально вводили однократно увеличивающиеся дозы соединений, после чего их помещали в клетки и давали обычное питание. На седьмой день после обработки оценивали ориентировочное значение острой токсичности (IД50).

Соединения изобретения могут применяться в различных лекарственных формах, например, орально, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде свечей, парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенного вливания. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и пути введения; так, например, дозировка, предназначенная для орального применения на взрослых пациентах (Z)--фенокси--фенил--метиламинометилэтилена составляет 2-100 мг, 1-5 раз ежедневно. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1987, ч. I, с. 94.

Формула изобретения

Арилоксиалкениленовые производные аминов общей формулы A где A и B независимо друг от друга являются группой общей формулы где каждый R3 и R4, одинаковые или разные, независимо друг от друга являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C1 - C4-алкилом, C1 - C4-алкоксилом, трифторметилом или C2 - C4-алканоилом или R3 и R4 вместе образуют C1 - C4-алкилендиоксигруппу, R1 и R2 каждый независимо друг от друга - водород или C1 - C4-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1