Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью

Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве веществ с антиацетилхолинэстеразной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные циклического амида ф-лы 1 R₁-(CH₂)_n-Z, где R₁ - одна из групп - 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2-он, 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2,4-дион, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-дион, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d] пиримидин-2,4-дион, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d] пиримидин-2-он, 1,2,3,4-тетрагидроптеридин-2,4-дион, пирролидин-2-он, 1,2,3,4-тетрагидроптеридин-2-он, 5Н-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b] азепин-6-он, 9Н-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,2-b] азепин-8-он, 2Н-3,4-дигидропиридо[3,2-е] -1,3-азепин-2-тион или -2-он, пирролидино[3,4-b] пиразин-5-он, 1Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,2-b] индол-2-он, 8Н-4,5,6,7-тетрагидроазепино[3,2-b] тиофен-7-он, 4Н-пиразоло[5,4-е] бензазепин-9-он, изоиндолин-1,3-дион, бензаксазолин-2-он, возможно замещенный низшим алкилои, алкокси, галоидом, нитро, карбокси, бензолом или бензоилом; n = 0, 1 - 6; Z - группа ф-лы 2 или 3 (2) или (3), где R₂ - фенил, возможно галоидфенил, C₅-C₆-циклоалкил или радикал пиридина, диоксолана, фурана, тетрагидрофурана, метилфурана или тиофена; m-1 - 3; R₃ - низший алкил; R₄ - фенил или радикал диоксолана, фурана или тиофена; p = 1, при условии, что при R₁ - 1,2,3,4-тетрагидрохиназол-2-он или -2,4-дион, R₂ и R₄ не являются ни фенилом, ни галогенфинилом, или их фармакологически приемлемых солей. 1 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно к производным циклического амида формулы I R₁-(CH₂)n-Z, где R₁ - группа циклического амида, такого как 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2-она, 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2,4-диона, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-она, 1,2,3,4-тетрагидропиридо(3,2-d)-пиримидин-2,4- диона, 1,2,3,4-тетрагидропиридо(3,2-d)пиримидин-2-она, 1,2,3,4-тетрагидроптеридин-2,4-диона, пирролидин-2-она, 1,2,3,4- тетрагидроптеридин-2-она, 5Н-6,7,8,9-тетрагидропиридо(3,2-b)азепин-6-она, 9Н-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-b)азепин- 8-она, 2Н-3,4-дигидропиридо(2,3-е)-1, 3-оксазин-2-тиона или 2-она, пирролидино (3,4-b)-пиразин-5-она, 1Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино(2,3-b)индол-2-она, 8Н-4,5,6,7-тетрагидроазепино(2,3-b)тиофен-7-она, 4Н-пиразоло(5,4-е)бензазепин-9-она, изоиндолин-1,3-диона, бензоксазолин-2-она, незамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитрогруппой, карбокси, бензоилом или бензилом, n является нулем или целым числом от 1 до 6, Z является группой формулы (А) или (В): N-(CH₂)_mR₂(A) или -(CH₂)_p-R₄(B) где R₂ - фенил, замещенный галогеном, фенил, С₅-С₆-циклоалкил или радикал пиридина, диоксолана, фурана, тетрагидрофурана, метилфурана или тиофена, m - целое число от 1 до 3; R₃ - низкий алкил; R₄ - фенил или радикал диоксолана, фурана или тиофена, р = 1, при условии, что, если R₁- радикал 1,2,3,4-тетрагидрохиназол-2-она или 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона, R₂ и R₄ не являются ни фенилом, ни замещенным галогеном фенилом, или их фармакологически приемлемой соли, обладающим антиацетилхолинэстеразной активностью.

В связи с быстрым ростом численности пожилых весьма требуется создание медицинского лечения сенильной деменции (старческого слабоумия), такой как болезнь Алзгеймера.

Хотя существуют попытки различных лечений сенильной деменции с помощью лекарственных средств, пока не разработано лечение, достаточно эффективное для этих болезней.

Различные исследования находятся в развитии с целью разработки терапевтических средств для этих заболеваний. В частности, разработка предшественников ацетилхолина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы преложена, так как болезнь Алзгеймера сопровождается церебральной холинергической гипофункцией, и они находятся на текущем анализе. Типичные примеры ингибиторов антихолинергической эстеразы включают физестигмин и тетрагидроаминоакридин. Однако, они имеют недостатки в том, что их действия являются все же недостаточными и в том, что они имеют неблагоприятные побочные реакции. Таким образом, они в настоящее время являются не решающими терапевтическими средствами.

Цель может быть достигнута путем использования производных общей формулы I, представленной ниже. В частности, соединения изобретения, представленные структурной формулой I имеют такие свойства, что они имеют сильнодействующую, высокоселективную антиацетилхолинэстеразную активность, чтобы повысить количество ацетилхолина в головном мозге, что они являются эффективными при лечении моделей нарушения памяти и что их действие продолжается в течение длительного периода времени и что они имеют более высокую безопасность, чем такие же свойства физостигмина, часто используемого в этой области. Таким образом, настоящее изобретение является чрезвычайно ценным.

Соединения изобретения найдены на основе ингибирования ацетилхолинэстеразы и, поэтому они являются эффективными при лечении и предупреждении различных заболеваний, обусловленных недостаточностью центральных функций холина, т. е. отсутствием ацетилхолина в качестве нейротрансмиттера ин виво.

Типичные примеры таких заболеваний включают деменцию (слабоумие), представляемую пресбиофренией Алзгеймера (конфабуляторное старческое слабоумие). Они включают также хорею Хантингтона, болезнь Пика и позднюю дискинезию (осложнение длительного приема нейролептиков).

Поэтому, целью изобретения является разработка новых производных пиперидина, пригодных к употреблению в качестве лекарственного средства и особенно эффективных при лечении и предупреждении заболеваний центрально-нервной системы.

Термин "низкие алкильные группы" в указанном определении включает линейно-цепные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (амил), изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил-1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилбутил-1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил-, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными среди них являются метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы, наиболее желательными являются метильная группа и этильная группа.

Термин "низшие алкокси-группы" относится к низшим алкокси-группам, имеющим 1-6 атомов углерода, получаемым из описанных низших алкильных групп. Наиболее желательные среди них низшие алкоксигруппы включают метокси-, этокси- и н-пропокси-группы.

Соединения формулы I могут быть получены по аналогичным химическим способам производства: Способ получения А.

Когда R₁ представляет группу, полученную из соединения циклического амида, выбираемого из тетрагидрохиназолиндиона, азатетрагидробензазепинона, бензилпиперидинона и бензоилпиперидинона, соединение может быть получено по следующему способу ( где n представляет целое число от 1 до 6, R₂ является таким, как это определено выше, а Наl представляет атом галогена.

А именно 9-аза-1-бензапенин-2-он (II) конденсируется с соединением общей формулы (III) в присутствии, например, гидрида натрия, в растворителе, например диметилформамиде, по обычному методу, чтобы получить заданное (целевое) соединение общей формулы (IY).

Когда R₁ является моновалентной группой, получаемой из соединения циклического амида, отличного от описанного выше, исходное соединение формулы заменяется тетрагидроиназолиндионом, бензилпиперидиноном или безоилпиперидиноном, который конденсируется с соединением общей формулы III, чтобы получить легко целевое соединение.

Способ получения Б.

Когда R₁ представляет группу, получаемую из тетрагидрохиназолиндиона, соединение может быть получено по следующему способу: где n и R₂ являются такими, как определено выше.

А именно сложный диэфир общей формулы (Y) подвергается реакции с производным пиперидина общей формулы (YI) при нагревании в подходящем растворителе, инертном к реакции, или в отсутствие какого-либо растворителя, чтобы получить соединение хиназолона (YII), которое является одним из целевых соединений.

Способ получения В.

Когда R₁ в общей формуле I представляет группу, получаемую из тетрагидрохиназолиндиона, тетрагидроптеридиндиона, или тетрагидропиридинопиримидиндиона, соединение может быть получено также по следующему способу: (VIII) где n и R₂ являются такими, как определено выше.

А именно N-ацилпроизводное общей формулы (YIII) конденсируется с амином общей формулы (YI) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и конденсат дополнительно подвергают реакции с 1,1-карбонилдиимидазолом, чтобы получить соединение I, которое является одним из целевых соединений.

Способ получения Г.

Когда R₁ в общей формуле I представляет одновалентную группу, получаемую из замещенного или незамещенного тетрагидробензоксазинона, соединение может быть получено также по следующему способу: где n и R₂ являются такими, как определено выше.

Производное салицилового альдегида общей формулы XI конденсируется с амином общей формулы YI в растворителе, таком как метанол, в конденсат восстанавливают с помощью натрийборогидрида, чтобы получить соединение XI. Соединение это подвергается реакции с 1,1-карбонилдиимидазолом, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, чтобы получить соединение XIII, которое является одним из заданных соединений.

Способ получения Д.

Когда R₁ в общей формуле I представляет группу, получаемую из замещенного или незамещенного тетрагидробензоксазиндиона, а R₂представляет замещенную или незамещенную арилметильную, фурилметильную или тиенилметильную группу или тому подобные, соединение может быть получено также по следующему способу где n и R₂ являются такими, как определено выше, а представляет защитную группу, такую как метоксиметильная или метоксиэтоксиметильная группа.

А именно производное салициловой кислоты общей формулы XIY и амин общей формулы YI конденсируются, например, с 1,1-карбонилдиимидазолом в растворителе таком, как тетрагидрофуран, и защитная группа удаляется с помощью кислоты, такой как соляная кислота, чтобы получить соединение XY. Это соединение подвергается реакции с 1,1-карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, чтобы получить соединение XYI, которое является одним из целевых соединений.

Способ получение Е.

Когда R₁ в общей формуле I представляет группу, получаемую из замещенного или незамещенного тетрагидробензоксазиндиона, а R₂представляет циклоалкилметильную, 1,3-диоксолан-2-илметильную или тетрагидрофурилметильную группу или тому подобную, соединение может быть получено также по следующему способу: где n и R₂ являются такими, как определено выше. А именно производное салициловой кислоты общей формулы XYII и амин общей формулы YI конденсируются, например, 1,1-карбонилдиимидазолом в растворителе таком как тетрагидрофуран, чтобы получить соединение XYIII и защитная группа удаляется из него путем каталитического восстановления, проводимого в присутствии Рd-С или тому подобного катализатора, в растворителе, таком как метанол. Это соединение подвергается реакции с 1,1-карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, чтобы получить соединение XIX, которое является одним из целевых соединений.

Способ получения Ж.

Когда R₁ в общей формуле I представляет группу, получаемую из замещенного или незамещенного тетрагидрохиназолинона или тетрагидроптеридинона, соединение может быть получено также по следующему способу: где n и R₂ являются такими, как определено выше.

А именно производное аминобензальдегида общей формулы YI в растворителе таком, как метанол, и конденсат восстанавливается с помощью натрийборогидрида, чтобы получить соединение XXII, которое подвергается реакции с 1,1-карбонилдиимидазолом в растворителе таком, как тетрагидрофуран, чтобы получить соединение XXIII, которое является одним из целевых соединений.

Способ получения З.

Когда R₁ в общей формуле I представляет группу, получаемую из замещенного или незамещенного тетрагидробензоксазин-2-она или тетрагидробензоксазин-2,4-диона, соединение может быть получено также по следующему способу: где n и R₂ является такими, как определено выше, а L представляет карбонильную или метиленовую группу.

А именно соединение циклического амида общей формулы XXIY конденсируется со спиртом общей формулы XXY в растворителе таком, как тетрагидрофуран, в присутствии ДАД-диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты или диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты - и трифенилфосфина, чтобы получить соединение XXYI, которое является одним из целевых соединений.

Способ получения И.

Когда R1 в общей формуле I представляет группу, получаемую из замещенного или незамещенного тетрагидробензоксазин-2-она или 2-бензоксазолинона, соединение может быть получено также по следующему способу: где n и R₂ являются такими, как определено выше, а R₃ представляет защитную группу такую, как бензильная, метоксиметильная или метоксиэтоксиметильная группа.

А именно амин общей формулы XXYII конденсируется с карбоновой кислотой общей формулы XXYIII, чтобы получить амидное соединение XXIY и защитная группа удаляется из него, чтобы получить соединение XXX, которое восстанавливается с помощью литийалюминийгидрида в растворителе таком, как тетрагидрофуран, чтобы получить амин XXXI. Это соединение подвергается реакции с 1,1-карбонилдиимидазолом в растворителе таком, как тетрагидрофуран или ацетонитрил, чтобы получить соединение XXXII, которое является одним из целевых соединений.

Соединения формулы I или их соли при присоединении кислоты, получаемые так, как описано выше, являются эффективными при лечении различных сенильных деменций, в частности болезни Алзгеймера.

Следующие результаты фармакологических испытаний иллюстрируют полезность соединений общей формулы I и их солей при присоединении кислоты.

Экспериментальный пример 1.

Ин витро ангибирование действия ацетилхолинэстеразы.

Эстеразная активность была определена путем использования гомогената головного мозга мышей в качестве источника ацетилхолинэстеразы по методу Эллмана и др. (1). Ацетилтиохолин в качестве субстрата, образец и ДТNB были добавлены к гомогенату головного мозга мышей и эта смесь была инкубирована. Желтый продукт, образуемый по реакции продуцируемого тиохолина с ДТNB, был определен на основе изменения в спектре поглощения при 412 нм, чтобы оценить активность ацетилхолин-эстеразы.

Ингибирование активности ацетилхолин-эстеразы для образа была выражена в виде концентрации ингибирования активности на 50% (IC₅₀). Результаты даны в табл. 1.

Из описанных выше фармакологических экспериментальных примеров очевидно, что производные пиперидина изобретения имеют сильнодействующий ингибирующий эффект на ацетилхолинэстеразу.

Производные циклического амида, полученные по изобретению, имеют такие особенности, что их структура полностью отличается от структуры обычных ингибиторов ацетилхолинэкстеразы, они имеют сильнодействующий ингибирующий эффект на ацетилхолинэстеразу, различие между целевым эффектом и подобным эффектом на ацетилхолинэстеразу является довольно значительным, эффект продолжается в течение длительного периода времени, они являются довольно стабильными соединениями, имеющими высокую растворимость в воде, которая является полезной с точки зрения технологии приготовления лекарственного средства, их использование ин виво является главным, они являются по существу свободными от первого пасэффекта (проходящего мимо эффекта) и что они имеют высокую скорость миграции в головном мозге.

Таким образом, целью изобретения является разработка новых соединений, эффективных при лечении различных деменций и последствий заболеваний церебральных кровеносных сосудов.

Соединения изобретения являются эффективными при лечении, предупреждении, ремиссии (временном исчезновении симптомов заболевания), улучшения (положительной динамики заболевания) и т. д. , сенильной деменции, в частности, заболеваниях церебральных кровеносных сосудов, обусловленных пресбиофренией Алзгеймера, церебральном приступе (внутримозговом кровизлиянии или церебральном инфаркте), атеросклерозе и наружном ранении головы, и невнимательности, рассторойстве речи, ослабленной воле, эмоциональном рассторойстве, неспособности становиться сосредточенным (неподвижным), состояния галюцинации и бреда и изменениях поведения вследствие последствий энцефалита и коркового паралича.

Соединения изобретения являются эффективными при лечении пресбиофрении Алзгеймера, а также хореи Хантингтона, болезни Пика и поздней дискинезии (осложнения длительного приема нейролептиков).

Когда соединения изобретения используются в качестве лекарственного средства для такой болезни, они назначаются перорально или парентерально. Обычно они даются путем парентерального введения такого, как внутривенная, подкожная или внутримышечная инъекция, или в форме суппозиторий или таблеток под язык. Доза соединений особенно не ограничивается, так как она варьирует в зависимости от симптомов, возраста, пола, жидкой массы и чувствительности пациента, лекарственного средства, периода и интервалов приема, свойств, состава и вида препарата, и вида действующего ингредиента. Обычно, однако, они даются в количестве примерно от 0,1 до 3000 мг, предпочтительно примерно от 1 до 100 мг, в день (от 1 до 4 раз в день).

П р и м е р 1. Хлоргидрат 2-/2-(1-бензил-4-пиперидил)-этил/-5-метокси-2Н-3,4-ди- гидро-1,3-бензоксазин- 2-она: К 1,87 г 1-бензил-4-(2-аминоэтил)-пиперидина добавляют 10 мл метанола, чтобы получить раствор, и к этому раствору добавляют раствор 0,53 г 6-метоксисалицилового альдегида в 10 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают льдом. К смеси добавляют натрийборогидрид малыми порциями, чтобы осуществить восстановление. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду. После экстракции эталацетатом, за которым следует высушивание над сульфатом магния, отгоняют растворитель. Полученный таким образом маслянистый продукт реакции растворяют в 450 мл тетрагидрофурана и к смеси добавляют 2,77 N, N-карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и полученное таким образом маслянистое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Продукт реакции превращают в его хлоргидрат обычным методом, чтобы получить 0,31 г целевого соединения в бесцветном, аморфном виде. Температура плавления: аморфное вещество. Молекулярная формула: C₂₃H₂₈N₂O₃ HCl ЯМР (СДСl₃) : 1,20-2,12 (9Н, мультиплет), 2,84 (2Н, уширенный дублет), 3,37-3,54 (4Н, мультиплет), 3,80 (3Н, синглет), 4,29 (2Н, синглет), 6,54 (1Н, квартет, I = 2,1 Гц, 8,2 Гц), 7.04-7.18 (7Н, мельтиплет). Масс-спектр: (М + 1⁺) = 381.

П р и м е р 2. Хлоргидрат 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)-этил] -2Н-3,4-дигидро-1,3-бен- зоксазин- 2-она.

К 0,954 г 1-бензил-4-(2-аминоэтил)-пиперидина добавляют 6 мл метанола, чтобы получить раствор, и к раствору добавляют раствор 0,53 г салицилового альдегида в 6 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают льдом. К смеси малыми порциями добавляют натрийборогидрид, чтобы осуществить восстановление, Растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду. После экстракции этилацетатом высушивают над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Полученный таким образом маслянистый продукт реакции растворяют в 15 мл ацетонитрила и к смеси добавляют 2,58 г N, N -карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и полученное таким образом маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт реакции превращают в его хлоргидрат обычным методом, чтобы получить 0,68 г целевого соединения в виде бесцветного, аморфного вещества. Температура плавления: 209,8-210^оС. Молекулярная формула: С₂₂Н₂₆N₂O₂HCl ЯМР (СДСl₃) : 1,24-2,08 (9Н, мультиплет), 2,83 (2Н, уширенный дублет), 3,45 (2Н, синглет), 3,46 (2Н, триплет, I = 7,5 Гц), 4,38 (2Н, синглет), 6,89-7,34 (9Н, мультиплет).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 351.

П р и м е р 3. Хлоргидрат 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)-этил] -2Н-3,4-дигидро-1,3-бен- зоксазин-2,4-диона: В 70 мл тетрагидрофурана растворяют 2,15 г 4-[2-(2-гидроксибензоиламино)-этил] -1-бензилпиперидина и к смеси добавляют 2,06 г N, N'-карбонилдимидазола. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Растворитель отгоняют и полученное таким образом маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт реакции превращают в его хлоргидрат обычным методом, чтобы получить 2,14 г целевого соединения в виде бесцветного, аморфного вещества. Температура плавления: 225,3-227,1^оС (разл. ). Молекулярная формула: C₂₂H₂₄N₂O₃HCl ЯМР (СДСl₃) : 1,24-2,19 (9Н, мультиплет), 2,86 (2Н, уширенный дублет), 3,46 (2Н, синглет), 4,02 (2Н, триплет, ж : I = 7,5 Гц), 7,14-7,36 (7Н, мультиплет), 7,59 (1Н, квартет, I = 1,8 Гц и 9,0 Гц), 8,00 )1Н, квартет, I = 1,8 Гц и 8,0 Гц).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 365.

П р и м е р 4. Дихлоргидрат 3-[2-(4-пиридилметил)-4-пиперидил] -этил] -2Н-3,4-ди- гидро-1,3- бензоксазин-2-она.

К 0,83 г 1-(4-пиридилметил)-4-(2-аминоэтил)-пиперидина добавляют 10 мл метанола, чтобы получить раствор, и к этому раствору добавляют раствор 0,63 г 5-метоксисалицилового альдегида в 5 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают со льдом. К смеси малыми порциями добавляют натрийборогидрид, чтобы осуществить восстановление. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду. После экстракции этилацетатом и высушивания над сульфатом магния отгоняют растворитель. Полученный таким образом маслянистый продукт реакции растворяют в 20 мл ацетонитрила и к смеси добавляют 2,28 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч. Растворитель отгоняют и полученное таким образом маслянистое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Продукт реакции превращают в его хлоргидрат обычным методом и перекристаллизовывают из смеси метанола-эфира, чтобы получить 0,35 г целевого соединения в виде бесцветных, иглоподобных кристаллов. Температура плавления: 132,2-132,8^оС (разл. ). Молекулярная формула: C₂₂H₂₇N₃O₃2HCl. ЯМР (СДСl₃) : 1,20-2,13 (9Н, мультиплет), 2,82 (2Н, уширенный дублет), 3,46 (2Н, синглет), 3,48 (2Н, триплет, I = 7,5 Гц), 3,75 (3Н, синглет), 4,18 (2Н, синглет), 6,58 (1Н, два дублета, I = 2,8 Гц и 8,5 Гц), 6,79 (1Н, дублет, I = 2,8 Гц), 6,92 (1Н, дублет, I = 8,5 Гц), 7,23 (2Н, дублет, I = 6,2 Гц), 8,48 (2Н, дублет, I = 6,2 Гц).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 382.

П р и м е р 5. Хлоргидрат 3-[2-[1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-4-пиперидин] -этил-] -6-метокси- 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2-она: В 10 мл метанола растворяют 0,70 г 5-метоксисалицилового альдегида и раствор 1,28 г 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)- 4-(2-аминоэтил)-пиперидина в 10 мл метанола добавляют к указанному раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем к смеси добавляют натрийборогидрид при охлаждении со льдом до тех пор, пока не исчезнет желтое окрашивание. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к смеси добавляют 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После экстракции дважды со 100 мл хлористого метилена, за которым следует промывание со 150 мл водного раствора хлористого натрия или солевым раствором и высушивание над сульфатом магния, продукт реакции концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом маслянистый продукт реакции растворяют в 100 мл ацетонитрила и к смеси добавляют 2,98 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 3 ч, а затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляют 200 мл этилацетата, смесь промывают с 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем с 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. После высушивания над сульфатом магния, за которым следует концентрирование при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен: метанол = 100: 1). Полученное таким образом белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата/гексана, чтобы получить 1,30 г белых кристаллов. Продукт реакции превращают в его хлоргидрат, чтобы получить 1,43 г (выход: 75% ) целевого соединения в аморфной форме. Температура плавления: аморфное вещество. Молекулярная формула: C₂₂H₂₈N₂O₅HCl. ЯМР (СДСl₃) : 1,30-1,41 (3Н, мультиплет), 1,60 (2Н, два дублета), 1,72 (2Н, дублет), 2,06 (2Н, триплет), 2,56 (2Н, дублет), 2,98 (2Н, дублет), 3,49 (2Н, два дублета), 3,78 (3Н, синглет), 3,82-4,00 (4Н, мультиплет), 4,41 (2Н, синглет), 5,00 (1Н, триплет), 6,60 (1Н, дублет), 6,79 (1Н, два дублета), 6,95 (1Н, дублет).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 377. П р и м е р 6. Хлоргидрат 3-[2-(1-циклопентилметил-4-пиперидил)-этил] -2Н-3,4-дигидро-1,3- бензоксазин-2,4-диона: В 50 мл метанола растворяют 0,91 г 4-[2-(2-бензилокси-5-метоксибензоиламино)-этил] -1-циклопентилметилпиперидина и к раствору добавляют 0,07 к 10% Pd-С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. Использованный Рd-С удаляют фильтрацией и растворитель отгоняют, чтобы получить светло-желтое маслянистое вещество. К этому веществу добавляют 30 мл тетрагидрофурана, чтобы получить раствор, и к раствору добавляют 0,65 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 13 ч. Растворитель отгоняют и полученное таким образом маслянистое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это вещество превращают в его хлоргидрат обычным способом и перекристаллизовывают из смеси метанола/эфира, чтобы получить 0,39 г целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов. Температура плавления: 213,5-214,1^оС. Молекулярная формула: C₂₂H₃₀N₂O₄HCl. ЯМР (СДСl₃) : 1,17-1,21 (2Н, мультиплет), 1,36-1,39 (3Н, мультиплет), 1,50-1,68 (6Н, мультиплет), 1,74-1,79 (4Н, мультиплет), 1,97 (2Н, триплет, I = 10,8 Гц), 2,08 (1Н, септет, I = 7,6 Гц), 2,31 (1Н, дублет, I = 7,2 Гц), 2,97 (2Н, уширенный дублет), 3,87 (3Н, синглет), 4,06 (2Н, мультиплет), 7,19 (1Н, дублет, I = 9,2 Гц), 7,25 (1Н, два дублета, I = 3,2 Гц и 9,2 Гц), 7,45 (1Н, дублет, I = 3,2 Гц).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 387.

П р и м е р 7. Хлоргидрат 3-[2-[1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-4-пиперидил] -этил] -2Н- 3,4-дигидро- 1,3-бензоксазин-2,4-диена: В 30 мл метанола растворяют 0,99 г 4-[2-(2-бензилокси-5-метоксибензоил-амино)- этил] -1-(1,3-диоксолан-2- илметил)-пиперидина и добавляют к раствору 0,11 г 10% Рd-С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Использованный Рd-С удаляют фильтрацией и растворитель отгоняют, чтобы получить 0,82 г светло-желтого маслянистого вещества. К нему добавляют 30 мл тетрагидрофурана, чтобы получить раствор, и к нему добавляют 0,71 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 20 ч. Растворитель отгоняют и полученное таким образом маслянистое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Вещество превращают в его хлоргидрат обычным путем и перекристаллизовывают из смеси метанола/эфира, чтобы получить 0,85 г целевого соединения в виде бесцветных игл. Температура плавления: 155,3-156,8^оС. Молекулярная формула: C₂₀H₂₆N₂O₆HCl. ЯМР (СДСl₃) : 1,35-1,43 (3Н, мультиплет), 1,64 (2Н, уширенный квартет), 1,76 (2Н, уширенный дублет), 2,08 (2Н, триплет, I = 11,0 Гц), 2,56 (2Н, дублет, I = 4,4 Гц), 3,50 (2Н, уширенный дублет), 3,87 (3Н, синглет), 3,82-3,90 (2Н, мультиплет), 3,92-3,99 (2Н, мультиплет), 4,03-4,07 (2Н, мультиплет), 5,00 (1Н, триплет, I = 4,4 Гц), 7,10 (1Н, дублет, I = 9,2 Гц), 7,16 (1Н, квартет, I = 2,8 Гц и 9,2 Гц), 7,35 (1Н, дублет, I = 2,8 Гц).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 391.

П р и м е р 8. Дихлоргидрат 5-[2-(1-бензил-4-пиперидил)-этил] -5Н-6,7,8,9-тетра- гидропиридо-[3,2-b] - азепин-6-она.

0,73 г гидрида натрия промывают н-гексаном, а затем суспендируют в 1 мл N, N-диметилформамиде (ДМФА) и суспензию перемешивают при охлаждении со льдом. К суспензии по каплям добавляют раствор 0,989 5Н-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[3,2-b] -азепин-6-она в 15 мл ДМФА. Смесь перемешивают в течение 20 мин при 60^оС. Продукт реакции снова охлаждают со льдом и к нему добавляют 2,51 г хлоргидрата 1-бензил-4-(2-хлорэтил)-пиперидина. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч, выдерживая внешнюю температуру при 60^оС. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду. После экстракции хлористым метиленом, за которым следует промывание насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивание над сульфатом магния, отгоняют растворитель. Полученный таким образом маслянистый продукт реакции очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Продукт реакции превращают в его хлоргидрат обычным способом, чтобы получить 2,09 г целевого соединения в виде бесцветного, аморфного вещества. Теспература плавления: аморфное вещество. Молекулярная формула: C₂₃H₂₉N₃OHCl. ЯМР (СДСl₃) : 1,21-2,04 (9Н, мультиплет), 2,26 (4Н, уширенный синглет), 2,82 (4Н, уширенный дублет), 3,44 (2Н, синглет), 3,81 (2Н, уширенный триплет), 7,08-7,45 (7Н, мультиплет), 8,30 (1Н, два дублета, I = 1,3 Гц и 4,6 Гц).

Масс-спектр: (М⁺ = 363 (Д1-Е1).

П р и м е р 9. Хлоргидрат 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)-этил] -2Н-3,4-дигидро-6-метил- пиридо- [2,3-е] -мета-оксазин-2-тиона.

^HCl К основанию Шиффа, полученному кипячением с обратным холодильником 0,50 г 3-гидрокси-6-метил-2-пиридинкарбоксиаль- дегида и 1,00 г 1-бензил-[4-(2-аминоэтил)] -пиперидина в метаноле, добавляют избыточное количество натрийборогидрида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и реакционную смесь выливают в 0,2 н. водный раствор гидроокиси натрия. После экстракции смесью этилацетата/диэтилового эфира, за которым следует промывка насыщенным раствором хлористого натрия, высушивание над безводным сульфатом магния и перегонка растворителя при пониженном давлении, остаток растворяют в 30 мл ацетонитрила. К растворе добавляют 2,00 г 1,1'-тиокарбонилдиимидазола и реакцию проводят при 70^оС в течение 30 мин. Жидкую реакционную смесь выливают в 0,2 н. водный раствор гидроокиси натрия. После экстракции смесью этилацетата/диэтилового эфира, за которым следует промывание насыщенным раствором хлористого натрия и высушивание над безводным сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен: метанол = = 97: 3). Полученное голубое маслянистое вещество превращают в его хлоргидрат и обрабатывают Норитом SX-2, чтобы получить 0,40 г целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов (выход: 26% ). Температура плавления: 138-139^оС (разл. ). Молекулярная формула: C₂₂H₂₇N₃OSHCl. ЯМР (СДСl₃) : 1,16-2,10 (9Н, мультиплет), 2,49 (3Н, синглет), 2,64-2,97 (2Н, мультиплет), 3,47 (2Н, синглет), 3,96 (2Н, триплет), 4,49 (2Н, синглет), 6,95-7,40 (7Н, мультиплет).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 382.

П р и м е р 10. Фумарат 3-[2-[4-[(1-бензил)-пиперидил] ] -этил] -пиразино-[2,3-d] пи- римидин- 2,4-диона.

В 200 мл ацетонитрила суспендируют 5 г 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты и 6,7 г 1,1'-карбонилдиимидазола и суспензию нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 6 ч. Нерастворенную часть удаляют фильтрацией и остаток охлаждают до комнатной температуры. Полученные таким образом кристаллы извлекают фильтрацией, чтобы получить 3,5 г производного ацилимидазола в виде желтых иглоподобных кристаллов.

В 15 мл тетрагидрофурана растворяют 1,5 г полученного таким образом производного ацилимидазола и 1,4 г 2-[4-[(1-бензил)-пиперидил] ] -этиламина и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен: метанол = 9: 1), чтобы получить 1,9 г амидного соединения.

В 50 мл ацетонитрила и 50 мл тетрагидрофурана растворяют 1,9 г амидного соединения и 2,2 г 1,1'-карбонилдиимидазола и раствор нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 26 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. После экстракции хлористым метиленом и высушивания над сульфатом магния продукт реакции очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен: метанол = 10: 1), чтобы извлечь 1,5 г амидного соединения и получить 150 мг продукта реакции. Продукт реакции превращают в его фумарат обычным методом, чтобы получить порошкообразное целевое соединение. Температура плавления: 223-226^оС (разл. ). Молекулярная формула: C₂₀H₂₃N₅O₂ x C₄H₄O₄.

ЯМР (СДСl₃) : 1,08-2,20 (9Н, мультиплет), 2,76-3,08 (2Н, мультиплет), 3,52 (2Н, синглет), 3,80-4,24 (2Н, мультиплет), 6,32 (1Н, уширенный синглет), 6,92-7,32 (5Н, мультиплет), 8,52 (2Н, синглет).

Масс-спектр: (М + 1⁺) = 366.

П р и м е р 11. 1-[2-[4-[(1-Бензил)-пиперидил] ] -этил] -7-гидрокси-7-метилпипера- зино- [2,3-c] -пирролидин-2-он.