Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей

Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей

Реферат

 

Использование: в фармацевтической промышленности в качестве антибактериальных агентов. Сущность изобретения: получение производных 3-пропенилцефема общей ф-лы I (см. рис. ) при определенных значениях R и А. Реагент 1: соединение ф-лы II (см. рис. ) в которой R представляет собой группу CH₂F или CH₂CN , или CHF₂, или CH₂CF₃, x - атом галогена, и амино и/или карбоксильная группа защищены защитными группами, или его соль. Реагент 2: амин, соответсвующий А, в котором функциональные группы защищены защитными группами, или его соль. 10 табл.

Изобретение относится к способам получения новых цефемовых производных, пригодных в качестве антибактериальных агентов, точнее к способу получения 3-пропенилцефемовых производных.

Известен способ получения производных 3-проценилцефема общей формулы где R₁ - водород или аминозащитная группа; R₂ - водород, прямая или разветвленная алкильная группа С₁-С₄, циклоалкил или циклоалкенил, N⁺= Q - четвертичная аммониевая группа, предпочтительно замещенная пиридиниогруппа или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антибактериальной активностью, заключающийся во взаимодействии соединений формулы H₂NH₂J с третичным амином Q= N с последующим удалением защитной группы и выделением целевых соединений (1).

Целью изобретения является получение новых цефемовых соединений, имеющих аммониопропенильную группу в положении 3 и фторзамещенную низшую алкоксииминогруппу или цианозамещенную низшую алкоксииминогруппу в боковой цепи в положении 7, обладающих высокой антибактериальной активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных 3-пропенилцефема общей формулы I H₂NCH= CHCH₂A где, когда R₁ представляет собой группу CH₂F, то A является ациклической аммониевой группой следующей формулы R₄ в которой R₂, R₃, R₄ являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из ряда, содержащего низшую алкильную группу, гидроксилзамещенную низшую алкильную группу, карбамоилзамещенную низшую алкильную группу, аминогруппу, (низший алкил) аминокарбонилзамещенную низшую алкильную группу, цианозамещенную низшую алкильную группу гидроксил- и карбамоилзамещенную низшую алкильную группу, гидроксил и гидрокси (низший алкил) аминокарбонилзамещенную низшую алкильную группу, гидроксиаминокарбонилзамещенную низшую алкильную группу, карбомоил (низший алкил) аминокарбонилзамещенную низшую алкильную группу, гидрокси (низший алкил) аминокарбонилзамещенную низшую алкильную группу, аминозамещенную низшую алкильную группу, ди(низший алкил) аминозамещенную низшую алкильную, ди(низший алкил) амино- и гидроксилзамещенную низшую алкильную группу, уреидогруппу, оксозамещенную низшую алкильную группу, (низший алкил) оксизамещенную низшую алкильную группу, ди(низший алкил)аминокарбонилзамещенную низшую алкильную группу, дикарбамоилзамещенную низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную бис(гидрокси (низший алкил)/ аминокарбонильной группой, дигидроксилзамещенную низшую алкильную группу, тригидроксилзамещенную низшую алкильную группу и низшую алкильную группу, замещенную пиразолилом, или имидазолилом или оксадиазолилом или тетрализолилом, или A представляет собой циклическую аммониевую группу, выбранную из групп следующих формул N__R₉ R₁₁ R₁₃ NN S где R₅ представляет собой низший алкил, карбомоилзамещенный низший алкил, цианозамещенный низший алкил, гидроксилзамещенный низший алкил, аминозамещенный низший алкил, дигидроксилзамещенный низший алкил; R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксил, гидроксилзамещенный низший алкил; R₈ - низший алкил, карбомоилзамещенный низший алкил, гидроксилзамещенный низший алкил, уреидозамещенный низший алкил, дигидроксилзамещенный низший алкил; R₉ - водород, гидроксилзамещенный низший алкил, сульфогруппа, формил, карбамоил, сульфамоил, аминозамещенный низший алкил; R₁₀ - низший алкил, гидроксилзамещенный низший алкил, карбамоилзамещенный низший алкил; R₁₁ - карбамоил, гидроксил; R₁₂ - гидроксилзамещенный низший алкил; R₁₃ - карбамоил, гидроксииминозамещенный низший алкил; R₁₄ - низший алкил, гидроксилзамещенный низший алкил; R₁₅ и R₁₆ - карбамоил; R₁₇ - карбамоилзамещенный низший алкил, уреидозамещенный низший алкил, гидроксилзамещенный низший алкил, дигидроксилзамещенный низший алкил; R₁₈ - низший алкил; R₁₉ - карбамоил, аминогруппа, карбоксил, карбамоилзамещенный низший алкил, карбоксилзамещенный низший алкил, морфолинокарбонил, гидрокси(низший алкил) аминокарбонил, бис[гидрокси(низший алкил)] аминокарбонил, сульфогруппа; R₂₀ - низший алкил; R₂₁ - гидроксилзамещенный низший алкил; R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆ и R₂₇ - низший алкил, или когда R₁представляет собой группу CH₂CN, то A представляет собой ациклическую аммониевую группу, вышеприведенной формулы, в которой R₂, R₃ и R₄представляют собой независимо друг от друга низшую алкильную группу, гидроксилзамещенную низшую алкильную группу, гидроксил- и карбамоилзамещенную низшую алкильную группу, карбамоилзамещенную низшую алкильную группу, оксозамещенную низшую алкильную группу и низшую алкильную группу, замещенную оксадиазолилом, или A представляет собой циклическую аммониевую группу одной из следующих формул N__R₉ в которых R₅, R₈, R₂₂ и R₂₃ означают низший алкил; R₆ - гидроксил, R₇ - гидроксилзамещенный низший алкил; R₉ - сульфамоил; R₁₉ - карбамоил или, когда R₁ представляет собой группу CHF₂, то A представляет собой ациклическую аммониевую приведенной формулы, в которой R₂, R₃ и R₄независимо друг от друга представляют собой низший алкил, гидроксилзамещенный низший алкил, карбамоилзамещенный низший алкил, или A представляет собой циклическую аммониевую группу одной из следующих формул или когда R₁ преставляет собой группу CH₂CF₃, то A представляет собой ациклическую аммониевую группу вышеприведенной формулы, в которой R₂ и R₃ означают низший алкил; R₄ - карбамоилзамещенный низший алкил, или их фармакологически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы II в которой R₁ представляет собой группу CH₂F или CH₂CN или CHF₂ или CH₂CF₃; X представляет собой атом галогена, а амино и/или карбоксильная группа, защищены защитными группами, или его соль подвергают взаимодействию с амином, соответствующим A, в котором функциональные группы защищены защитными группами, или его солью с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.

В качестве нетоксичных солей соединений формулы I можно упомянуть их фармацевтически приемлемые соли, например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; аммониевые соли, четвертичные аммониевые соли, такие как тетраэтиламмониевая соль и соли бетаина, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, неорганические кислотные соли, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, карбонаты и бикарбонаты, соли органических кислот, например, ацетаты, малеаты, лактаты и тартраты, органические сульфонаты, например, метансульфонаты, оксиметансульфонаты, оксиэтансульфонаты, тауриновые соли, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты, аминокислотные соли, например, соли аргинина, лизина, серина, аспаргиновой и глутаминовой кислот, соли аминов, например, триметиламина, триэтиламина, пиридина, прокаина, пиколина, дициклогексиламина, N, N^'-дибензилэтиламина, N-метилглюкамина, диэтаноламина, триэтаноламина, трис(оксиметиламино)метана и фенетилбензиламина и пр.

Каждое из соединений формулы I по данному изобретению может являться син-изомером (Z) или антиизомером (E) в зависимости от стереоконфигурации следующего фрагмента: Хотя оба изомера входят в данное изобретение, однако желателен син-изомер из-за его антибактериальной активности.

Примерами атома галогена X в формуле II служат атомы иода, брома и хлора.

Указанную реакцию можно проводить при -10 до 60^оС, предпочтительно при 0-40^оС. В качестве растворителя желательно использовать безводный органический растворитель. В качестве подходящих органических растворителей можно указать низшие алкилнитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, галогенированные низшие алканы, такие как хлорметан, дихлорметан и хлороформ, простые эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир, такие амиды, как диметилформамид, такие сложные эфиры, как этилацетат, такие кетоны, как ацетон, углеводороды, например, бензол, такие спирты, как метанол и этанол, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, а также смешенные растворители.

Удаление защитной группы (групп) можно проводить известными способами в зависимости от типа защитной группы (групп), например, гидролизом или восстановлением.

Можно также использовать обычные соли соединений формул II и аминов и защитные группы для этих соединений, не мешающие описанной реакции.

Примерами защитных групп для аминогруппы могут являться формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, фенацетил, тиенил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, тритил, п-метоксибензил, дифенилметилбензилиденовая группа, п-нитробензилиденовая группа, м-хлорбензилиденовая группа. Как примеры защитных групп для карбокси-группы можно указать п-метоксибензил, п-нитробензил, трет-бутил, метил, 2,2,2-трихлорэтил, дифенилметил, пивалоилоксиметил. Здесь удобно использовать силилирующий агент, такой как N, O-бис(триметилсилил)ацетамид, N-метил-N-(триметилсилил)ацетамид, N-метил-N-(триметилсилил)трифторацетамид или N-(триметилсилил)ацетамид, так как силилирующий агент может защищать одновременно как аминогруппу, так и карбоксильную группу.

Подходящими солями соединений формулы II и амина A являются соли щелочных металлов, например натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальций и магний, соли аммония, четвертичные аммониевые соли, такие как соли триэтиламмония и бетаина, соли неорганических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, карбонаты, гидроиодиды и бикарбонаты, соли органических кислот, например ацетаты, трифторацетаты, малеаты, лактаты и тартраты, органические сульфонаты, такие как метансульфонаты, оксиметасульфонаты, оксиэтансульфонаты, тауриновые соли, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты, соли аминов, например триметиламина, триэтиламина, пиридина, прокаина, пиколина, дициклогексиламина, N, N-дибензилэтилендиамина, N-метилглюкамина, диэтаноламина, триэтаноламина, трис(оксиметиламина)метана и фенэтилбензиламина, аминокислотные соли, например, соли арганина, аспаргиновой кислоты, лизина, глутаматы, соли серина и глицина и т. д.

Получаемые соединения формулы I обладают сильной антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям и пригодны как антибактериальные агенты. Соединения используют для лечения заболеваний, вызываемых бактериями.

При использовании соединений формулы I в форме инъекций их можно вводить, как правило, в ежедневной дозе 0,1-10 г порциями от 1 до 4 внутривенно или внутримышечно. Естественно, что доза может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от возраста и состояния пациента.

Инъекционные формы можно изготавливать известными способами. Например, каждое соединение, полученное по изобретению, можно получать в форме инъекции растворением его в дистиллированной воде, при необходимости в присутствии изотонического агента, солюбилизатора и/или т. п. Единичная доза может содержаться в форме порошка в ампуле и т. п. , т. е. в форме, требующей растворения перед применением. Эти инъекционные формы растворяют в дистиллированной воде для инъекций, в физиологическом растворе, глюкозной инъекции, аминокислотном инфузионном растворе и т. п. перед введением.

Исходные соединения формулы II, которые являются новыми соединениями получают взаимодействием соединения формулы IV H₂N где R₁ имеет значения, определенные выше, его реакционноспособного производного соединения, в котором аминогруппа защищена защитной группой или соли соединения с соединением следующей формулы V где X определен выше, или соединения, где карбокси-группа защищена защитной группой, или с его солью, с последующим необязательным удалением защитной группы и/или превращением атома галогена X в атом другого галогена.

Указанную реакцию можно проводить в обычных реакционных условиях для N-ацилирования. Например, реакцию можно проводить при температуре от -50 до 50^оС в инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране, этилацетате, ацетоне, N, N-диметилформамиде, ацетонитриле, диоксане или в их смеси.

Примерами реакционноспособных производных кислоты формулы IV могут служить галоиденгидриды, например хлорангидрид, борангидрид и т. п. , симметричные ангидриды, смешанные ангидриды и активированные эфиры, амиды кислот и т. п.

Если в реакции используют свободную кислоту формулы IV или ее соль, то реакцию предпочтительно проводить в присутствии обычного агента конденсации, такого как N, N-дициклогексилкарбодиимид, п-толуолсульфокислота и т. п.

Превращение атома галогена X в другой атом галогена проводят обычным образом. Например, можно получить соединение формулы II, где X является атомом йода, вводя соединение формулы II, где X является атомом хлора, в реакцию с иодидом щелочного металла.

Промежуточные соединения получают способом, указанным на приведенной схеме.

Соединение формулы VII можно получить взаимодействием соединения формулы VI с гелогенфторметаном в инертном растворителе.

Примерами галогенфторметана являются бромфторметан, иодфторметан и т. п.

Реакцию проводят при температуре от -30 до 100^оС.

Соединение формулы III можно получать взаимодействием соединений формулы VII с дегидратирующим агентом и в инертном растворителе. Реакцию предпочтительно проводить при комнатной температре и выше. Дегидратирующим агентом может служить оксихлорид фосфора, тионилхлорид и т. п. Соединение формулы IX можно получить взаимодействием соединения формулы VIII с аммиаком и/или солью аммония в инертном растворителе, таком как вода, низший спирт, ацетон, хлороформ и пр. Подходящая температура реакции лежит в интервале от -20^оС до комнатной температуры. Соль аммония может представлять собой аммоний хлорид, ацетат аммония, сульфат аммония и т. п.

Соединение формулы X можно получить взаимодействием соединения формулы IX с таким галогенирующим агентом, как газообразный бром, хлор и т. п. с последующим взаимодействием полученного галогенида с тиоацианатом щелочного металла, предпочтительно в присутствии основания. Подходящая реакционная температура может лежать в интервале от -20^оС до комнатной. В качестве тиоцианата щелочного металла можно использовать тиоцианат калия, натрия и т. п.

Соединение формулы XI и его производное, в котором аминогруппа защищена защитной группой, или его соль можно получить гидролизом соединения формулы X или его производного, в котором аминогруппа защищена защитной группой, или его соли в присутствии окисляющего агента и основания с последующим необязательным удалением защитной группы.

Реакцию можно проводить при 0-70^оС в воде, буферном растворе или в смеси воды и низшего спирта.

В качестве окисляющего агента можно использовать перекись водорода, кислород и пр. , а в качестве основания гидроокись натрия, калия и т. д.

Соединение формулы XII и его производное, в котором аминогруппа защищена защитной группой, или его соль можно получить гидролизом соединения формулы XI и его производного, в котором аминогруппа защищена защитной группой, или его соли в присутствии основания с последующим необязательным удалением защитной группы.

Типы оснований, растворителей, реакционные температуры и пр. могут быть такими же, как описывалось выше для превращения соединения формулы X в соединение формулы XI.

Кроме того, соединение формулы XII и его производное, в котором аминогруппа защищена защитной группой, или его соль можно также получить взаимодействием соединения формулы XIII, где аминогруппа и/или карбокси-группа (группы) защищены защитными группами, с галогенфторметаном с последующим необязательным удалением защитной группы.

В качестве галогенфторметана можно использовать бромфторметан, иодфторметаном, хлорфторметан.

Реакцию можно проводить в инертном растворителе при температуре от -30 до 100^оС.

Примерами используемых инертных растворителей могут служить сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и такие амиды, как N, N-диметилацетамид, формамид, гексаметилфосфорилтриамид и такие кетоны, как ацетон, либо смеси этих растворителей.

Соединение формулы XIV и его производное, в котором аминогруппа защищена защитной группой или его соль можно получить реакцией соединения формулы XII или его производного, в котором аминогруппа защищена защитной группой или его соли с галогенирующим агентом.

Примерами галогенирующих агентов являются пятиоксид фосфора, тионилхлорид, тионилбромид, оксихлорид фосфора и т. п Указанную реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, в дихлорметане, тетрагидрофуране, этилацетате, хлороформе или в смешанном растворителе, при температуре от -50 до 50^оС.

Эксперимент 1 (Синтез исходного соединения). Этиловый эфир 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоуксусной кислоты. Этиловый эфир 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(2-оксииминоуксусной кислоты (60,4 г) растворяют в диметилсульфоксиде (210 мл) и при охлаждении льдом прибавляют карбонат калия (96,48 г). Раствор перемешивают 10 мин. Затем прибавляют бромфторметан (19 г) и раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору прибавляют этилацетат (1 л), раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и к остатку прибавляют этанол (120 мл). Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают целевой продукт (58,2 г).

Эксперимент 2 (синтез исходного соединения). 2-(5-Тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоуксусная кислота. В смешанный раствор, содержащий гидроксид натрия (2,04 г), этанол (146 мл) и воду (29 мл), прибавляют соединение (17,87 г), полученное в эксперименте 1, и раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании 20 мин. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении и прибавляют к нему этилацетат (200 мл) и 1 н. хлористоводородную кислоту (77 мл). Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают кристаллы. Кристаллы растворяют с петролейным эфиром, собирают фильтрованием и получают целевой продукт (16,55 г).

Эксперимент 3 (синтез исходного соединения) п-Метоксибензил-7 -2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо (-3-)(Z)-3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат. ONH Диметилформамид (348 мкл) и тетрагидрофуран (4,1 мл) охлаждают до -10^оС и прибавляют к ним оксихлорид фосфора (418 мкл) и при охлаждении на ледяной бане и перемешивании выдерживают 90 мин. К этому раствору прибавляют раствор соединения (1,73 г), полученного в эксперименте 2, в тетрагидрофуране (5,5 мл) при охлаждении до -10^оС и полученный раствор перемешивают 90 мин при охлаждении на ледяной бане. Реакционный раствор охлаждают до -20^оС и прибавляют к нему смешанный раствор, содержащий гидрохлорид п-метоксибензил-7- -амино-3-((Z)-3-хлор-1-пропан-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилата (1,78 г), N-(триметилсилил)ацетамид (2,95 г), этилацетат (18 мл) и тетрагидрофуран (5,5 мл) и полученный раствор перемешивают 1 ч при -10^оС. К реакционному раствору прибавляют этилацетат (100 мл), полученный раствор тщательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (2,65 г).

Эксперимент 4 (синтез исходного соединения) п-Метоксибензил-7 (2)(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо)- 3-((Е)-3-цефем-4-карбоксилат Соединение (10,11 г), полученное в эксперименте 3, растворяют в ацетоне (212 мл) и при охлаждении на ледяной бане прибавляют иодид натрия (9,03 г). Полученный раствор перемешивают 15 мин при охлаждении на ледяной бане и еще 90 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток экстрагируют этилацетатом (500 мл). Экстракт промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Высушенный экстракт концентрируют при пониженном давлении и прибавляют н-гексан. Полученный осадок собирают фильтрованием и получают целевой продукт (10,92 г).

Эксперимент 5 (синтез исходного соединения, п-метокси-бензил-7 (2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-дифторметоксииминоацетамидо)- 3-((Z)-3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат. Аналогично эксперименту 3, 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-дифторметоксииминоуксусную кислоту (200 г) вводят в реакцию с гидрохлоридом п-метоксибензил-7--амино-3-((Z)-3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат а (1,795 г) и получают целевой продукт (3,17 г).

Эксперимент 6 (синтез исходного соединения). п-Метоксибензил-7-/2-/5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-дифторметок сииминоацетамидо/-3-//E/-3-иод-1-проен-ил/-3-цефем-4-карбоксилат. Аналогично эксперименту 4 соединение (3,00 г), полученное в эксперименте 5, вводят в реакцию с иодидом натрия -(2,62 г) и получают целевой продукт (2,92 г).

П р и м е р 1.7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо) -3-((Е)-3-(карбамоилметилэтилметиламмоний)-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбокси лат. Соединение (550 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе, содержащем этилацетат (20 мл) и диэтиловый эфир (10 мл), и прибавляют этилметиламиноацетамид (117 мг). Полученный раствор перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир, выпавший осадок собирают фильтрованием, сушат и получают желто-коричневый порошок (400 мг).

Порошок перемешивают в смешанном растворе трифторуксусной кислоты (4,5 мл) и анизола (4 мл) 1 ч при охлаждении на ледяной бане и прибавляют диэтиловый эфир. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Осадок суспендируют в воде (5 мл). Суспензию доводят до pH 5,5-6,5 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой хроматографией и получают целевой продукт (49 мг).

П р и м е р 2. 7-/2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо)-3-((Е) -3(1-(2-оксиэтил/-4-карбамоил-1-пиперидиний)-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбок силат. Соединение (700 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (3 мл) и прибавляют раствор 1-(2-оксиэтил)-изоникотинацетамида (194 мг) в диметилформамиде (0,5 мл). Раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к диэтиловому эфиру (120 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (680 мг).

К этому порошку прибавляют анизол (4,5 мл) и по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту в течение 30 мин. После окончания прикапывания смесь перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир (50 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (30 мл) и суспензию доводят до pH = 7,0 ацетатом натрия.

Полученные при этом нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают два типа изомеров целевого соединения.

Изомер (2-1) 21 мг.

Изомер (2-3) 20 мг.

Смесь двух изомеров 1: 1 50 мг. П р и м е р 3. 7-2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фтормеоксииминоацетамидо)-3-((Е)-3 -(1S-карбамоилэтил/диметиламмоний/-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (3-1). 7-/2-/5-Амино-1/2,4-тиадиазол-3-ил)(Z)-2-фторме оксииминоацетамидо)-3((Е)-3-((1R-карбамоилэтил/диметиламмоний/-1-пропен-1-ил )-3-цефем-4- карбоксилат/3-2/. ONH₂ Соединение (600 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе, содержащем этилацетат (20 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) и затем прибавляют 2-диметиламинопропиламид (150 мг). Полученный раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир, выпавший осадок собирают фильтрованием, сушат и получают желтовато-коричневый порошок (50 мг).

Этот порошок перемешивают в смешанном растворе из трифторуксусной кислоты (5,5 мл) и анизола (5 мл) 1 ч на ледяной бане и затем прибавляют диэтиловый эфир. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Осадок суспендируют в воде (5 мл) и суспензию доводят до pH 5,5-6,5 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают следующие целевые продукты: 8 мг (3-1), 7 мг (3-2) и 4 мг смеси (1: 1) (3-1) и (3-2).

П р и м е р 4. 7-/2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо)-(3-((Е )-3-((2-оксипропил/диметиламмоний)-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат. Соединение (550 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе из этилацетата (20 мл) и серного эфира (10 мл) и затем прибавляют 3-диметиламино-2-пропанол (0,124 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропанол. Выпавший осадок собирают фильтрованием, сушат и получают желто-коричневый порошок (530 мг).

Этот порошок перемешивают в смеси трифторуксусной кислоты (5,5 мл) и анизола (5 мл) 1 ч при охлаждении на ледяной бане. Затем прибавляют серный эфир. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают серным эфиром. Осадок суспендируют в воде (5 мл). Суспензию доводят до pH = 5,5-6,5 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (70 мг).

П р и м е р 5. 7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо)-3-((Е) -3-((1R-карбамоил-2-оксиэтил) диметиламмоний)-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоксилат. Соединение (1,00 г), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (2 мл). Раствор N, N-диметил-D-серинамида получают, растворяя N, N-диметил-D-серинамидотрифторацетат (590 мг) в метаноле (5 мл), прибавляют к нему 1N водный раствор гидроксида натрия (2,4 мл), затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и экстрагируют остаток ацетонитрилом (2 мл). Раствор N, N-диметил-D-серинамида прибавляют к раствору соединения, полученного в эксперименте 4, в диметилформамиде при охлаждении на ледяной бане. Полученный раствор перемешивают 30 мин. Реакционный раствор добавляют в серный эфир, полученный осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,1 г).

К этому порошку прибавляют анизол (8 мл) и трифторуксусную кислоту (9 мл) по каплям при перемешивании прибавляют в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, после чего перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют серный эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (10 мл). Суспензию доводят до pH = 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (30 мг).

П р и м е р 6. 7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(2-фторметоксииминоацетамидо) -3-((Е)-3-(4R-окси-2R-оксиметил-1-метил-1-пирролидиний)-1-пропен-1-ил)-3-цеф ем-4-карбоксилат. Соединение (700 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в ацетоне (4 мл) и прибавляют раствор N-метил-цис-4-окси D-пролинола (89 мг) в ацетоне (2 мл). Полученный раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют в серный эфир (100 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (700 мг).

К этому порошку прибавляют анизол (4,6 мл) и трифторуксусную кислоту (5,3 мл) по каплям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении на ледяной бане и перемешивают еще в течение 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (50 мл). Выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (30 мл) и суспензию доводят до pH 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают следующие два типа изомеров (по атому азота пирролидина): изомер (6-1) 27 мг, изомер (6-2) 100 мг.

П р и м е р 7. 7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо) -3-((Е)-3-(4R-окси-1-/2-оксиэтил/-2S-оксиметил-1-пирролидиний-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоксилат. Соединение -(2,0 г), полученное в эксперименте 4, прибавляют к раствору (R)-4-окси-1-(2-оксиэтил)-(S)-2-оксиметилпирролидона (450 мг) в диметилформамиде (5 мл). Результирующий раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор добавляют в этилацетат. Выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,65 г).

К порошку прибавляют анизол (10 мл) и затем по каплям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту (11,7 мл), после чего перемешивают еще в течение 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (4,5 мл) и суспензию доводят до pH = 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле в реверсивной фазе и получают два типа изомеров (по атому азота пирролидина) целевого соединения: изомер (7-1) 96 мг, изомер (7-2) 207 мг.

П р и м е р 8. 7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо) -3-((Е)-3-(4R-окси-2S-оксиметил-1-метил-1-пирролидиний-1-пропен-1-ил)-3-цефе м-4-карбоксилат. Соединение (700 мг), полученные в эксперименте 4, растворяют в ацетоне (4 мл) и прибавляют раствор N-метил-транс-4-окси-D-пролинола (89 мг) в ацетоне (2 мл), после чего результирующий раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к серному эфиру (100 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (700 мг).

К порошку прибавляют анизол (4,5 мл) и по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане, в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (5,3 мл), после чего смесь перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (50 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием. Затем осадок суспендируют в воде (30 мл). Суспензию доводят до pH 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращеннофазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевое соединение (92 мг).

П р и м е р 9. 7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо)-3-((Е) -3-(1-карбамоилметил-3-окси-1-пирролидиний-1-пропен-1-ил)-3- цефем-4-карбоксилат. Соединение (1,0 г), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (4 мл) и прибавляют раствор N-карбамоилметил-3-оксипирролидина (186 мг) в диметилформамиде (2 мл). Полученный раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к серному эфиру (200 мл). Выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (970 мг).

К порошку прибавляют анизол, а затем по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (10,6 мл). Затем смесь перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (80 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (50 мл). Суспензию доводят до pH 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения отфильтровывают, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают соответствующие типы изомеров (по атому азота и атому углерода в положении 3 пирролидина, и имеется 4 типа по данным высокого давления жидкостной хроматографии (целевого соединения: изомер (9-1) 71 мг (смесь изомеров двух типов), изомер (9-3) 70 мг (индивидуальное соединение), изомер (9-3) 54 мг (индивидуальное соединение).

П р и м е р 10. 7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо)-3-((Е) -3-(1-метил-4-сульфо-1-пиперазиний-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат. H₂N NSO₃H Соединение (2,0 г), полученное в эксперименте 4, прибавляют к раствору, содержащему сульфат 4-метилпиперазиносульфокислоты (718 мг) N-метил-N-(триметилсилил)трифторацетамид (2 мл) и диметилформамид (6 мл), и полученный раствор перемешивают ночь. К реакционному раствору прибавляют метанол (2 мл) и нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат прибавляют к смеси этилацетатал (50 мл) и серного эфира (50 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,79 г).

К этому порошку прибавляют анизол (10,9 мл), а затем по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (12,7 мл). Полученный раствор перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (100 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (4,5 мл) и суспензию доводят до pH 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной х