Способ химиотерапии злокачественных опухолей

Способ химиотерапии злокачественных опухолей

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Цель изобретения: повышение степени регресси и снижении осложнений при лечении злокачественных опухолей головы и шеи. Способ осуществляют внутривенной инфузией противоопухолевых препаратов 5-фторупацила и цисплатина при введении их в разное время суток. При этом проводят определенное временное распределение суточной дозы с переменной скоростью при помощи дозатора лекарственных веществ с устройством программного управления.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении злокачественных новообразований головы и шеи.

Известен способ химиотерапии рака органов головы и шеи, основанный на внутривенных инъекциях противоопухолевых химиопрепаратов - цисплатина, метотрексата, блеоцина.

Недостатком данного способа является низкая степень регрессии опухоли, только у 0-5% больных наступает полная регрессия опухоли и у 20-30% - частичная. В процессе лечения отмечаются значительные токсические реакции в виде лейкопений (50% ), тошноты, рвоты (60% ), нарушений почечной функции (25% ), эпителиита слизистых (30% ).

Одной из причин малой эффективности терапии является быстрое исчезновение цитостатика из крови после инъекции, вследствие этого короткий, недостаточный для удовлетворительного противоопухолевого действия контакт цитостатического агента с опухолевыми клетками. Токсическое поражение нормальных тканей организма обусловлено воздействием высоких разовых пиковых концентраций противоопухолевого химиопрепарата.

Наиболее близким к заявленному является способ химиотерапии рака органов головы и шеи, основанный на внутривенной инфузии 100 мг/м² цисплатина в 1-й день лечения и последующей непрерывной внутривенной инфузии 1 г/м²/сут 5-фторурацила в 2-6-е дни лечения.

При длительной инфузии пиковая концентрация противоопухолевого препарата в крови значительно снижена, что уменьшает токсические проявления терапии. У 36% больных наблюдается рвота, у 42% - угнетение гемопоэза в виде лейкопений, анемий, у 22% - эпителиит слизистых, у 12% - диаррея, у 5% - нарушение функции почек. Степень регрессии опухоли остается неудовлетворительной. У 28% больных регистрируются полные регрессии, у 45% - частичные. Это объясняется низкой концентрацией противоопухолевых химиопрепаратов в крови больного. Инфузию цисплатина и 5-фторурацила проводят с постоянной скоростью на протяжении всего периода лечения, не учитывая изменений фармакокинетических параметров препарата, наблюдающихся при его введении в разное время суток. При этом, одинаковые дозы препарата инфузируют как в периоды его задержки в организме, что вызывает усиление токсичности, так и в периоды его ускоренной элиминации, что снижает концентрацию цитостатика в крови и, следовательно, уменьшает противоопухолевое действие.

Целью изобретения является повышение степени регрессии опухоли и уменьшение осложнений при лечении опухолей головы и шеи.

Указанную цель достигают тем, что пролонгированную внутривенную инфузию противоопухолевых химиопрепаратов проводят в режиме временного распределения суточной дозы в пределах четырех суточных интервалов с программно установленной переменной, но постоянной в течение каждого отрезка времени скоростью, а именно 100 мг/м² цисплатина вводят в 1000 мл физиологического раствора 24-часовой внутривенной инфузией в 1-й день лечения с 14.00 до 18.00 ч в количестве 28-30% суточной дозы со скоростью 70-75 мл/ч; с 18-00 до 22-00 - 38-40% , 96-100 мл/ч; с 22.00 до 24.00 - 9-10% , 45-50 мл/ч; с 24.00 до 14.00 ч следующего дня лечения вводят 25-20% суточной дозы со скоростью 15-18 мл/ч, 1 г/м²/сут 5-фторурацила вводят в 500 мл/сут физиологического раствора в 2-6-е дни лечения непрерывной 120-часовой внутривенной инфузией, причем за сутки с 14.00 до 18.00 вводят 45-48% суточной дозы со скоростью 56-60 мл/ч; с 18.00 до 20.00 - 20-21% , 50-53 мл/ч; с 20.00 до 24.00 - 10-11% , 12-14 мл/ч; с 24.00 до 14.00 вводят 25-20- суточной дозы со скоростью инфузии 9-7 мл/ч. Таким образом, 20-25% суточной дозы цисплатина и 5-фторурацила вводят в первой половине, а 80-75% соответственно во второй половине суток.

Предложенное временное распределение суточной дозы препарата является оптимальным, так как максимальный клиренс и минимальное время выведения цисплатина наблюдают в поздние вечерние часы, а 5-фтурурацила - в поздние дневные и вечерние часы.

Инфузия с превышением суточной дозы препаратов выше 75-80% в указанные временные интервалы вызывает усиление токсичности из-за более высокой концентрации цитостатика в крови. Уменьшение дозы ниже указанных значений ухудшает противоопухолевый эффект вследствие недостаточного цитостатического действия пониженных концентраций препарата.

Лечение осуществляют при помощи дозатора лекарственных веществ ДЛВ-1, в электронную схему которого введено устройство программного управления, которое позволяет автоматически по установленной перед началом терапии программе изменять скорость инфузии на протяжении всего курса лечения.

П р и м е р 1. Больной С. , 44 года. Клинический диагноз: рак слизистой твердого неба, ст. III. Гистологический диагноз: плоскоклеточный рак.

Больному проведен курс инфузионной химиотерапии с временным распределением суточной дозы препаратов. Предварительно, на таймере в устройстве программного управления установлено текущее время, а в память устройства введена программа "скорость - время": первые сутки лечения - 75 мл/ч с 14.00 до 18.00; 100 мл/ч с 18.00 до 22.00; 50 мл/ч с 22.00 до 24.00; 15 мл/ч с 24.00 до 14.00 следующего дня лечения. Вторые - шестые сутки лечения - 56 мл/ч с 14.00 до 18.00; 50 мл/ч с 18.00 до 20,00; 12 мл/ч с 20.00 до 24.00; 9 мл/ч с 24.00 до 14.00.

Через катетер, введенный в локтевую вену, проведен курс инфузионной химиотерапии по заданной программе. Первый день лечения: 24-часовая внутривенная инфузия 100 мг/м² - 180 мг цисплатина в 1000 мл физиологического раствора; с 14.00 до 18.00 инфузировано 30% суточной дозы (54 мг); с 18.00 до 22.00 - 40% (72 мг); с 22.00 до 24.00 - 10% (18 мг); с 24.00 до 14.00 - 20% (36 мг).

Вторые - шестые сутки лечения: 120-часовая внутривенная инфузия - 1 г/м²/сут - 5 г/м² - 9 г 5-фторурацила в 500 мл/сут физиологического раствора по суточному графику: с 14.00 до 18.00 введено 45% суточной дозы (810 мг); с 18.00 до 20.00 - 20% (360 мг); с 20.00 до 24.00 - 10% (180 мг); с 24.00 до 14.00 - 25% (450 мг).

На 5-й и 6-й дни лечения у больного наблюдалась незначительная анорексия, других побочных проявлений не было. При контрольном осмотре через 3 недели после окончания терапии признаков опухолевого процесса не определялось, зарегистрирована полная регрессия.

П р и м е р 2. Больной Б. 48 лет. Клинический диагноз: рак языка, ст. III. Гистологический диагноз: плоскоклеточный рак.

Больному проведен курс инфузионной химиотерапии с временным распределением суточной дозы препаратов по следующей программе "скорость - время": первые сутки лечения - 70 мл/ч с 14.00 до 18.00; 95 мл/ч с 18.00 до 22.00; 45 мл/ч с 22.00 до 24.00; 18 мл/ч с 24.00 до 14.00 следующего дня лечения. Вторые - шестые сутки лечения - 60 мл/ч с 14.00 до 18.00; 53 мл/ч с 18.00 до 20.00; 14 мл/ч с 20.00 до 24.00; 7 мл/ч с 24.00 до 14.00.

В первый день лечения проведена 24-часовая внутривенная инфузия 100 мг/м² - 175 мг цисплатина в 1000 мл физиологического раствора: с 14.00 до 18.00 инфузировано 28% суточной дозы (49 мг); с 18.00 до 22.00 - 38% (66,5 мг); с 22.00 до 24.00 - 9% (15,7 мг); с 24.00 до 14.00 - 25% (43,7 мг). Вторые - шестые дни лечения: 120-часовая внутривенная инфузия 1 г/м²/сут - 5 г/м² - 1,750 г/сут - 8,750 г 5-фторурацила в 500 мл/сут физиологического раствора по суточному графику: с 14.00 до 18.00 введено 48% суточной дозы (840 мг); с 18.00 до 20.00 - 21% (367,5 мг); с 20.00 до 24.00 - 11% (192,5 мг); с 24.00 до 14.00 - 20% (350 мг).

Побочной токсичности при проведении инфузионной химиотерапии не отмечено, через 3 недели после окончания терапии признаков опухолевого процесса не определялось, зарегистрирована полная регрессия.

В табл. 1 показана эффективность химиотерапии в двух группах больных, ранее нелеченных больных раком органов головы и шеи III-IV стадий. Больные обеих групп соответствовали друг другу по гистологической структуре, степени распространенности опухолевого процесса, полу и возрасту. В 1-й группе из 19 больных лечение проводилось по способу прототипа, во II группе из 20 больных - по заявленному способу.

Во II группе у всех больных после лечения наблюдался противоопухолевый эффект. При этом, полные регрессии регистрировались в 4 раза чаще, общий объективный эффект был в 1,5 раза выше, а продолжительность безрецидивного периода увеличилась в 1,7 раза, чем у больных I группы, различия достоверны.

В табл. 2 представлены основные виды наблюдаемых токсических реакций в I группе больных, леченных по способу-прототипу, а во II группе - по заявленному способу.

Во II группе токсичность лечения выражена в меньшей степени, чем в I. При этом, наблюдается достоверное снижение количества лейкопений, тошноты, рвоты, нефротоксичности, эпителиита. Число курсов с редуцированными, вследствие развития токсических осложнений, дозами препаратов составило во II группе больных 2/20 (10,6+6,8% ), что достоверно меньше (p < 0,01) по сравнению с I группой - 9/19 (47,4+11,5% ).

Формула изобретения

СПОСОБ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ, включающий пролонгированную внутривенную инфузию в первый день 100 мг/м² цисплатина, а во второй - шестой дни - 5-фторурацила в дозе 5 г/м², отличающийся тем, что, с целью повышения степени регрессии опухоли и снижения осложнений при лечении злокачественных опухолей головы и шеи, цисплатин вводят в 1000 мл физиологического раствора с 14 до 18 ч 28 - 30% от суточной дозы со скоростью 70 - 75 мл/ч, с 18 до 22 ч - 38 - 40% от суточной дозы со скоростью 95 - 100 мл/ч, с 22 - 24 ч - 9 - 10% от суточной дозы со скоростью 45 - 50 мл, с 24 до 14 ч - следующего дня 20 - 25% от суточной дозы со скоростью 15 - 18 мл/ч, а 5-фторурацил вводят в 500 мл физиологического раствора, начиная с 14 до 18 ч второго дня лечения, 45 - 48% от суточной дозы со скоростью 56 - 60 мл/час, с 18 до 20 ч вводят 20 - 21% от суточной дозы со скоростью 50 - 53 мл/ч, с 20 до 24 ч вводят 10 - 11% от суточной дозы со скоростью 12 - 14 мл/ч, а с 24 до 14 ч следующего дня вводят 25 - 30% от суточной дозы со скоростью 7 - 9 мл/ч.

РИСУНКИ

Рисунок 1