Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот

Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве гиперхолестеролинемического, противотромбозного и противогрибкового средства. Сущность изобретения: продукт: производные бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот ф-лы I, указанной в описание изобретения, в которой X = CH₂O или O, или S; R₁ и R₂ - идентичные или различные, представляют собой H, алкил в C₁-C₃ , или они образуют вместе цепочку - (CH₂)_n - (n = 4 или 5), в необходимом случае симметрично замещенные одним или двумя алкильными радикалами в C₁-C₃. R₃ и R₄, идентичные или различные: H, CF₃ , галоген (Cl, F, Br), N, N-диалкиламино в C₁-C₅ , алкил в C₁-C₄ , алкокси в C₁-C₅ , алкилтио в C₁-C₃ или фенил, в необходимом случае замещенный не более, чем двумя заместителями, которые могут быть идентичными или различными и представляют радикалы алкил в C₁-C₃ , алкокси в C₁-C₃ , или галогены (F, Cl), подразумевается, что, когда один из R₃ , R₄ представляет радикалы: CF₃ , N, N-диалкиламино, C₆H₅ или замещенный фенил, то он находится в положениях 3', 4' или 5' по формуле I, а другой означает атом водорода. R₅,R₆ (которые могут быть идентичными или различными) представляют H, галоген (F, Cl, Br), CF₃ , алкил в C₁-C₃ , алкокси в C₁-C₃ , C₆H₅ , в необходимом случае замещенный не более, чем двумя заместителями, которые могут быть различными или идентичными и представляют радикалы: алкил в C₁-C₃ , алкокси в C₁-C₃ , или атомы галогена (F, Cl), при условии, что, когда один из R₅ , R₆ представляет CF₃ , C₆H₅ или замещенный фенил, то он находится в положении 6 или 7, а другой обозначает атом водорода. Заместители R₃ и R₄ и соответственно R₅ и R₆ могут также образовывать вместе, при условии нахождения в двух прилегающих положениях, бирадикалы формул - CH = CH - CH = CH, (CH₂)_m - , - O(CH₂)_p, в которых m = 3 или 4, p = 1 или 2, подразумевается, что, когда R₅ и R₆ образуют цепь O(CH₂)_pO , то она связана с вершинами 3', 4' или 4', 5' и соответственно 6 и 7 в соответствии с формулой I. R₇ и R₈ = H или они образуют вместе с существующей связью C - C двойную связь геометрии транс; R₉ и R₁₀ = H или образуют вместе диалкилметиленовую группу в C₁-C_3/ . В виде свободных кислот, солей, эфиров, амидов или -латонов. Реагент 1: кетоэфир ф-лы II, указанной в описании изобретения, где X , R₁R₈ и R₁₁ имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: комплексующий агент типа производного бора, таким как триалкилборан или диалкоксиалкилборан. Условия реакции: низкая температура с последующей обработкой боргидридом щелочного металла в течение 5 - 8 ч с последующим превращением одного целевого продукта в другой целевой продукт. Соединения I в дозе 0,23 мг/кг снижает холэстерогенез на 50% и превосходит препарат ловастатин LD₅₀ 3200 мг/кг.

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоциклоалкенилдигидроксиалканойных кислот.

Известно, что некоторые производные 3,5-дигидрокси-3-метилпентанойной кислоты, известной под названием "мевалониновой" кислоты, являются ингибиторами энзима 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима А редуктазы, который ответственен за биосинтез холестерола (см. Singer et coll. Proc. Sc. Exper. Biol. Med. 102, 275, 1959).

Недавно было предложено соединение - производное мевалониновой кислоты, названное "ловастатин", ранее название "мевинолин", в качестве активного составляющего медикаментозных композиций, применяемых при лечении гиперхолестеролемий (см. патент US 423938 от имени фирмы Мерк).

В настоящее время было установлено, что новые производные бензоциклоалкенил-дигидроксиалконойных кислот обладают гиперхолестеролинемическими, противотромбозными и противогрибковыми свойствами.

Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, которая пронумерована для лучшего понимания изобретения и только в качестве примера указано ниже: В этой формуле X представляет метиленовую группу -СН₂-, атом кислорода или атом серы; R₁ и R₂, которые могут быть идентичными или различными, представляют атомы водорода или алкильные радикалы с 1-3 атомами углерода; R₁ и R₂ могут также вместе образовывать алкиленовую цепь -(СН₂)_n-, в необходимых случаях симметрично замещенную одним или двумя алкильными радикалами с 1-3 атомами углерода, а число n в цепи иметь величины 4 или 5.

R₃ и R₄, которые могут быть идентичными или различными, представляют атомы водорода, атомы галогена (фтор, хлор или бром), радикалы: трифторметил, N, N-диалкиламина с 1-3 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-5 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода или фенил, в случае необходимости замещенный не более двумя заместителями, которые могут быть идентичными или различными и представлять собой радикалы; алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода или атомы галогена (фтор или хлор), при условии, что, если один из заместителей R₃ или R₄ представляет радикалы: трифторметил, N, N-диалкиламина, фенил или замещенный фенил, то он находится в вершинах 3', 4' или 5' (мета или пара) в формуле I, а другой заместитель представляет атом водорода.

R₅ и R₆, которые могут быть идентичными или различными, представляют атомы водорода, атомы галогена (фтор, хлор или бром), радикалы: трифторметил, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси С₁-С₃ или радикал фенил, в случае необходимости замещенный не более, чем двумя заместителями, которые могут быть идентичными или различными и представляют собой радикалы: алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, или галогены (хлор или фтор), при условии, что, если один из заместителей R₅ или R₆ представляет радикалы: трифторметил, фенил или замещенный фенил, то он находится в вершинах 6 и 7 в формуле I, а другой заместитель обозначает атом водорода.

Заместители R₃ и R₄ и соответственно R₅ и R₆ могут также образовывать вместе, при условии нахождения на соседних вершинах, бирадикалы: диэтилен, алкилен или алкилендиокси формулы : -СН= СН-СН= СН-, -(СН₂)_m-, -O(CH₂)_pO-, в которых m может иметь величины 3 или 4 и p величины 1 или 2, и при условии, что, если R₃ и R₄ и соответственно R₅ и R₆ образуют бирадикал алкилендиокси, то этот радикал соединен с вершинами 3' и 4' или 4' и 5' и соответственно с вершинами 6 и 7 согласно формуле I.

Заместители R₇ и R₈ каждый представляет собой атом водорода или образуют вместе и с существующей связью С-С двойную связь с транс-геометрией (Е).

Каждый из заместителей R₉ и R₁₀ представляет собой атом водорода или они образуют вместе диалкилметиленовую группу с 1-3 атомами углерода.

R₁₁ может быть гидроксильным радикалом, в этом случае соединения формулы I являются карбоновыми кислотами в свободном состоянии.

Соединения формулы I могут быть получены в виде эфиров или амидов, которые также являются частью изобретения.

Особенно предпочтительными являются эфиры и амиды, которые физиологически приемлемы для формулы I, в которой заместитель R₁₁является алкоксирадикалом с 1-4 атомами углерода, радикалом бензилокси, алкиламино или N, N-диалкиламина с 1-3 атомами углерода, имино с 4-6 атомами углерода, циклоалкиламина с 3-6 атомами углерода или радикалами амино или бензиламино.

Соединения формулы I в виде солей, т. е. в формуле которых заместитель R₁₁ представляет группу формулы -O^-M⁺, в которой M⁺обозначает фармацевтически приемлемый катион, также является частью изобретения, среди таких соединений особенно предпочтительными являются соли натрия, калия, магния и аммония.

Соединения формулы I могут существовать в виде -лактонов, когда заместитель R₁₁ образует с заместителем R₉ простую связь, соединения формулы I в форме лактонов также являются частью изобретения.

В соответствии с предпочтительной формой изобретения, предметом изобретения являются соединения формулы I, в которой заместители R₁ и R₂являются идентичными или образуют незамещенную алкиленовую цепь -(CH₂)_n-, в которой число звеньев n равно 4 или 5.

Предпочтительным значением заместителей R₁ и R_2, когда они обозначают алкильные радикалы с 1-3 атомами углерода, является, например, метил.

Предпочтительной величиной n, когда заместители R₁ и R₂ образуют алкиленовую цепь -(СН₂)_n-, является, например 4.

Конкретными значениями для одного или другого заместителя R₃ и R₄являются, только в качестве примера, если этот заместитель является галогеном: фтор или хлор, если он представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода: метил или этил, если он представляет радикал алкокси с 1-5 атомами углерода: метокси или этокси, если он представляет радикал алкилтио с 1-3 атомами углерода: метилтио, если он представляет замещенный фенильный радикал: фенил, замещенный в пара атомом фтора, радикалом метил или метокси. Конкретной величиной m, когда заместители R₅ и R₄ образуют бирадикал -(СН₂)_m-, является, например, 4.

Конкретной величиной p, когда заместители R₃ и R₄ образуют бирадикал алкилендиокси -O(CH₂)_pO-, является, например, 1.

Предпочтительными значениями радикалов R₃ и R₄ являются, когда R₃ и R₄ обозначают алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода и/или атомами галогена, или атом галогена и радикал алкокси с 1-5 атомами углерода; когда один из заместителей R₃ или R₄ является атомом галогена или алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, или радикалом алкокси с 1-5 атомами углерода, или радикалом алкилтио с 1-3 атомами углерода, а другой представляет атом водорода.

Специфическим сочетанием радикалов R₃ и R₄ являются, например, когда они представляют метильные радикалы в положениях 3' и 5' атом фтора в положении 4' и метил в положении 3', атомы фтора в положениях 3' и 4', атом фтора в положении 3' или 4' и атом водорода, метильный или этильный радикал в положении 4' и атом водорода, радикал метокси в положении 3' или 4', и атом водорода, атом хлора в положении 3' или 4' и атом водорода, или атомы водорода.

Типичным значением какого-либо из заместителей R₅ и R₆ является, в качестве примера: атом галогена: фтор или хлор; алкильный радикал с 1-3 атомами углерода: метил; радикал алкокси с 1-3 атомами углерода: метокси; замещенный фенильный радикал: фенильный радикал, замещенный в параположении атомом фтора или хлора, или радикалом метокси.

Когда заместители R₅ и R₆ образуют вместе алкиленовую цепь -(СН₂)_m-, то число m является, в частности, 4.

Когда заместители R₅ и R₆ образуют вместе цепочку алкилендиокси -O(CH₂)_pO-, то величина p является, в частности, 1.

Наиболее предпочтительными значениями радикалов R₅ и R₆ являются, например, атомы галогена (фтор, хлор, бром), алкильные радикалы с 1-3 атомами углерода или радикалы алкокси с 1-3 атомами углерода или когда один из заместителей R₅ или R₆ представляет атом галогена, которым может быть фтор, хлор или бром, или представляет алкильный радикал с 1 -3 атомами углерода, или радикал алкокси с 1-3 атомами углерода, а другим заместителем является атом водорода.

Специфическими сочетаниями значений радикалов R₅ и R₆ являются, например, метильные радикалы в положениях 5 и 7, атом хлора в положении 6 и атом водорода, радикал метокси в положении 6 и атом водорода; атом фтора в положении 6 или 7 и атом водорода; метильный радикал в положении 6 или 7 и атом водорода; радикал 4-фторфенил в положении 6 или 7 и атом водорода, или два атома водорода.

Значением заместителей R₉ и R₁₀, когда они образуют группу диалкилметилен, является, например, диметилметилен. Конкретными значениями заместителя R₁₁ являются, в качестве примера: радикал алкокси с 1-4 атомами углерода: метокси или этокси; радикал алкиламина с 1-3 атомами углерода: метиламина, этиламино или изопропиламино; радикал N, N-диалкиламино с 1-3 атомами углерода: диэтиламино, радикал имино с 4-6 атомами углерода: пирролидино.

Соединения формулы I, в которой заместители R₇ и R₈ образуют вместе связь, являются предпочтительными по отношению к соответствующим соединениям формулы I, в которых каждый из заместителей R₇ и R₈ является атомом водорода.

При всех прочих одинаковых радикалах соединения формулы I, в которой каждый заместитель R₉ и R₁₀ означает атом водорода, являются предпочтительными, по сравнению с соединениями, у которых заместители R₉и R₁₀ образуют диалкилметиленовую группу.

При всех одинаковых радикалах соединения формулы I нелактоновые являются предпочтительными по отношению к -бактоновым соединениям.

Среди нелактоновых соединений формулы I эфиры, амиды и соли являются предпочтительными, по сравнению со свободными кислотами.

При всех одинаковых радикалах, эритростереоизомеры являются предпочтительными по отношению к треостереоизомерам (термины эритро и трео относятся к относительной ориентации групп OR₉ и OR₁₀).

Из -лактоновых соединений формулы I, стереоизомеры транс являются предпочтительными по отношению к стереоизомерам цис (термины цис и транс относятся к относительным радикальным или экваториальным положениям двух заместителей -лактонового цикла).

Особенно предпочтительные группы соединений в соответствии с изобретением включают соединения формулы I, в которой A) X обозначает атомы кислорода или серы, или метиленовую группу, R₁ и R₂ каждый обозначает метильный радикал или они вместе образуют тетраметиленовую цепь -(CH₂)₄-, и только один из радикалов R₃ или R₄ и соответственно R₅ или R₆ является водородом, R₇ и R₈ образуют вместе связь и каждый из R₉ и R₁₀ является атомом водорода.

B) X, R₁, R₂, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ имеют значения, данные выше в A), один из заместителей R₃ и R₄ означает атом водорода, а другой - атом фтора или хлора, и только один из заместителей R₅ или R₆ является атомом водорода.

С) X, R₁, R₂, R_7, R₈, R₉ и R₁₀ имеют значения, приведенные выше в A), один из заместителей R₃ и R₄ является атомом водорода, а другой - атомом фтора или хлора, и каждый из заместителей R₅ и R₆ является атомом водорода.

D) X, R₁, R₂, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ имеют особые значения, данные выше в A), два заместителя R₃ и R₄ являются атомами водорода и один из радикалов R₅ и R₆ является атомом водорода.

Е) X, R₃, R_4, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ имеют значения, приведенные выше в С), и R₁ и R₂ образуют вместе тетраметиленовую цепь -(CH₂)₄-.

F) X, R₁, R₂, R_7, R₈, R₉, R₁₀ имеют значения, приведенные выше в Е), и каждый из заместителей R₃, R₄, R₅, R₆ является атомом водорода.

В каждом из соединений формулы I имеется по меньшей мере два центра асимметрии, которыми являются два атома углерода, носители групп OR₉ или OR₁₀, когда заместители R₉ и R₁₀ каждый является атомом водорода или они вместе образуют диалкилметиленовую группу, или же ими являются гидроксилированный углерод и третичный углерод, находящийся в положении альфа межциклического атома кислорода, когда заместители R₉ и R₁₀ вместе образуют связь.

Из этого следует, что каждое соединение, свободная кислота, эфир, амид, соль или -лактон, соответствующие формуле I, может существовать по меньшей мере в форме четырех стереоизомеров, два по два диастереоизомера, которые обозначаются с использованием обычных конфигурационных обозначений R и S, т. е. RR, SS, RS и SR, или в виде диастереоизомерных рацематных смесей, RR-SS и RS-SR.

Все эти стереоизомеры также являются частью изобретения. В соединениях формулы I может быть более двух центров асимметрии, в частности, когда заместители R₁ и R₂ различные, за счет этого возникают дополнительные стереоизомеры, которые также являются частью изобретения.

Выделение или синтез оптически активной формы соединения формулы I осуществляют известными специалисту методами, например путем раздвоения рацемата или путем получения в начале синтеза оптически активного соединения, и затем определяют биологические свойства полученных изомеров в соответствии с описанными ниже испытаниями.

Под термином "физиологически приемлемого эфира или амида" подразумевают эфир или амид соединения в соответствии с изобретением, который при гидролизе в физиологических условиях образуют в этих условиях физиологически приемлемый спирт или амин, т. е. не токсичный в желаемых дозах.

Под термином "алкил" подразумевают насыщенную углеводородную цепочку, линейную или разветвленную, производную от соответствующего алкана, при удалении атома водорода.

Под термином "алкокси" подразумевают алкильный радикал, как он определен выше, связанный с материнской молекулой атомом кислорода.

Под термином "алкиламино" подразумевают атом азота, замещенный атомом водорода или алкильным радикалом, как это определено выше, при этом свободная валентность используется для создания связи с материнской молекулой.

Под термином "N, N-диалкиламино" подразумевают алкиламиновый радикал, как определено выше, в котором атом водорода замещен алкильным радикалом, как он определен выше.

Под термином "имино" подразумевают радикал диалкиламино, как он определен выше, в котором два алкильных радикала образуют вместе алкиленовую цепь.

Выражение "диалкил. . . с 1-x атомами углерода" обозначает, что каждый из двух алкильных радикалов, образующих диалкильную группу, может содержать независимо от 1 до x атомов углерода. В качестве характерных соединений в соответствии с изобретением можно только в качестве примера привести следующие соединения, структурные формулы которых приведены в приложении: Соединение 1: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-спиро-3(2Н-бензопиран-1,2,1'- циклопентил))-3,5-дигидрокси-6-гептеноат этила.

Соединение 2: (+, -)-6Е-эритро-7-(1,2-дигидро-2,2-диметил-4-фенил-3-нафтил)-3,5- дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 3: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-2Н-3-бензотиапи-ран-ил)- 3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 4: (+, -)-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1,2,1'-цик- лопентил)] -3,5-дигидроксигептаноат этила.

Соединение 5: (+, -)-6Е-эритрo-7-[4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1,2,1'-циклопентил )] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат натрия.

Соединение 6: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1,2,1'-циклопентил ))-3,5-дигидрокси-6-гептен-оат бензила.

Соединение 7: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран- 1,2,1'-циклопентил))-3/5-дигидрокси-N-метил-6-гептенамид. Соединение 8: (+, -)-транс-6-6-{ 1Е-2-[4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопе нтил)] -этенил} -4-гидрокси-3/4/5/6-тетрагидро-2-пиранон.

Соединение 9: (+, -)-транс-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-6(2-(4-(4-фторфенил)-спи- ро-3-(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)- этил)-2-пиранон.

Соединение 10: (+, -)-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)) -3,5-дигидроксигептаноат натрия.

Соединение 11: (+, -)-6-(1E-2-[4-(4-фторфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1-2,1'-цик- лопентил)] - этенил-(2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)-ацетат этила.

Соединение 12: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-(4-фенилспиро-3-(2Н-бензопи-ран-1-2,1'- циклопентил))-6-гептеноат этила.

Соединение 13: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-этилфенил)-спиро-3-(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил )] -3,5-дигидрокси-6-гептеноат этила.

Соединение 14: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7[6-метил-4-фенилспиро-3(2Н-бен- зопиран-1-2,1'- циклопентил)] -6-гептен-оат этила.

Соединение 15: (+, -)-6Е-эритро-7-[7-фтор-4-фенил-спиро-3-(2Н-бензопиран-1-2,1 - циклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 16: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(4-метилфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2 , 1'-циклопентил)] -6-гептен-оат этила.

Соединение 17: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(3-фторфенил)-3-спиро-(2Н-бензопиран-1,2,1'-циклопентил )] -3/5-дигидрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 18: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(4-метоксифенил)-3-спиро (2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат этила.

Соединение 19: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-хлорфенил)-3-спиро(2Н-бензопирaн-1-2,1'-цик- лопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 20: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(1-нафтил)-3-спиро(2Н-бензо- пиран-1-2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат этила.

Соединение 21: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(3,5-диметилфенил)-3-спиро- (2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат этила.

Соединение 22: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-5,7-диметил-3-спиро(2Н-бензо- пиран-1-2,1'-циклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 23: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-этокси-фенил-3-спиро-(2Н-бензопиран-1-2, 1'-циклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 24: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(4-изопропилоксифенил)-3- спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат метила.

Соединение 25: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-6-метокси-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-ци клопентил)] -3/5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 26: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-трифторметилфенил)-3-спиро(2Н-бензопи- ран-1-2,1'-циклопентил))-3,5-дигидрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 27: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7[4-(4-n-пентилоксифенил)-3-спи- ро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] -6- гептен-оат метила.

Соединение 28: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-3-спиро(2Н-нафто(б)пиран-1-2, 1'-циклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 29: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(4-метилтиофенил)-3-спиро- (2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат метила.

Соединение 30: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-трет-бутилфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклоп ентил)-3/5-дигидрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 31: (+, -)-6Е-эритро-7-((4-(4-фторфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклогексил ))-3/5-дигилрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 32: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-7-изопропилокси-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2 , 1'-циклопентил))-3/5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 33: (+, -)-6Е-эритро-7-[(4-фторфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] - 3,5-дигидрокси-6-гептенамид.

Соединение 34: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил) ] -3,5-дигидрокси-N-изопропил-6-гептенамид.

Соединение 35: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(1,1-бифенил-4-ил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2, 1'-циклопентил)] -3,5-дигидрокси-N, N-тетраметилен-6-гептенамид.

Соединение 36: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил) ] -3/5-дигидрокси-N-циклогексил-6-гептенамид.

Соединение 37: (+, -)-6Е-эритро-N-бензил-7-[4-(4-фторфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-цик лопентил)] -3/5-дигидрокси-6-гептенамид.

Соединение 38: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-этилфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил) ] -6-гептен-оат натрия.

Соединение 39: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(6-метилфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2 , 1'-6-гептен-оат натрия.

Соединение 40: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(4-изопропилфенил-3-спиро- (2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат натрия.

Соединение 41: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[(4-фенил-3-спиро(2Н-бензопи-ран-1-2,1'-цик лопентил)] -6-гептен-оат натрия.

Соединение 42: (+/-)-6Е-эритро-7-[4-(4-хлорфенил)-3-спиро(2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил) ] -3/5-дигидрокси-6-гептен-оат натрия.

Соединение 43: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-(4-фенил-2Н-1-бензопиран-3- ил) -6-гептен-оат этила.

Соединение 44: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-2Н-11-бензопи- ран-3-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 45: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-2-изопропил-2Н-1-бензопиран -3-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептен-оат этила.

Соединение 46: (+, -)-транс-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2-[1E-4Е-фенил-3-спиро- (2Н-бензопиран-1-2,1'-циклопентил)-этенил] - 6-2Н-2-пиранон.

Соединение 47: (+, -)-транс-6{ 1Е-2[4-(4-фторфенил)-6-метокси-3-спиро(2Н-бензопи- ран-1-2,1'-циклопентил)] -этанил} -4-гидро- кси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2-пиранон.

Соединение 48: (+, -)-транс-6-[1E-2-(1,2-дигидро-2,2-диметил-4-фенил-3-нафтил)- этенил] -4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2-пиранон.

Соединение 49: (+, -)-транс-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-6-[1E-2-(2H-2,2-диметил-4-фенил-3- бензотиапиранил)-этенил] -2Н-2-пиранон.

Соединение 50: (+/-)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[(4-фенил-3-спиро(1,2-дигидро-2,1'-нафтален циклопентил)] -6-гептен-оат метила.

Соединение 51: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фторфенил)-1,2-дигидро-2,2-диметил-3-на- фтил)] -3,5-дигидрокси-6-гептеноат метила.

Соединение 52: (+, -)-6Е-эритро-7-(1,2-дигидро-2,2-диметил-4-фенил-3-нафтил)-3,5-дигидрокси- 6 -гептен-оат метила.

Соединение 53: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-фтор-фенил)-3-спиро(1,2-дигидро-2,1'-нафта- ленциклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 54: (+, -)-6Е-эритро-7-[4-(4-хлорфенил)-3-спиро(1,2-дигидро-2,1'-нафта- ленциклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептeн -оат метила.

Соединение 55: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-2,2-диметил-3-нафтил) -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 56: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(3-фторфенил)-3-спиро(1,2-дигидро-2,1'-нафта- ленциклопентил))-3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 57: (+, -)-6Е-эритро-7-(4-(4-фторфенил)-1,2-дигидро-3-нафтил)-3,5-дигидрокси -6-гептен-оат натрия.

Соединение 58: (+, -)-6Е-эритро-7-(1,2-дигидро-2-изопропил-4-фенил-3-нафтил)-3, 5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 59: (+, -)-6Е-эритро-7-(1,2-дигидро-2-метил-4-фенил-3-нaфтил)-3,5-ди- гидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 60: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-(8-метил-4-(4-метилфенил)-3- спиро(1,2-дигидро-2,1'-нафталенциклопен- тил))-6-гептен-оат метила.

Соединение 61: (+, -)-6Е-эритро-7-[6-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-спиро(1,2-дигидро-2,1'-нафталенц иклопентил)] -3/5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 62: (+/-)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[(8-метил-4-(4-метоксифенил)-3-спиро(1,2-ди гидро-2/1'-нафталенциклопентил)] -6-гептен-оат метила.

Соединение 63: (+, -)-6Е-эритро-7-[6-хлор-4-(4-фторфенил)-3-спиро(1,2-дигидро-2,1'- нафтален-циклопентил)] -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 64: (+, -)-6Е-эритро-7-(1,2-дигидро-2,2-диметил-7-метокси-3-нафтил) -3,5-дигидрокси-6-гептен-оат метила.

Соединение 65: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-(4-фенил-3-спиро(2Н-бензотиа- пиран-1-2,1'-циклопентил))-6-гептен-оат натрия.

Соединение 66: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-[4-(4-метилфенил)-3-спиро(2Н-бензотиапиран- 1- 2,1'-циклопентил)] -6-гептен-оат метила.

Соединение 67: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-(4-фенил-2,2-диметил-2Н-3-бен- зотиапиранил)-67-гептен-оат метила.

Соединение 68: (+, -)-6Е-эритро-3,5-дигидрокси-7-(4-фенил-2,2-диметил-2Н-3-бен- зотиапиранил)-6-гептен-оат натрия.

Изобретение относится к способам получения соединений в соответствии с изобретением, отличающихся тем, что они включают в себя по меньшей мере: a) восстановление кетоэфира общей формулы 4, в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₁₁ имеют указанные выше значения, COR₁₁ (4) и в необходимом случае: b) трансэтерификацию соединений формулы 1 или алкоголиз соединений формулы 1 в форме -лактонов, или алкилирование соединений формулы I в форме солей, с) гидролиз соединений формулы 1 в форме эфиров или -лактона, d) когда R₇ и R₈ и соответственно R₉ и R₁₁ образуют простую связь, то обрабатывают соответствующие соединения формулы I в форме солей третичным хлорамином, е) когда R₇, R₈ и R₁₀ обозначают атом водорода и R₉ и R₁₁ образуют связь, то каталитически восстанавливают -лактоновые соединения формулы 1, в которой R₇ и R₈ образуют связь, или осуществляют лактонизацию соответствующих кислых соединений формулы 1, в которой R₇, R₈ и R₁₀ обозначают атом водорода, f) аминолиз соединений формулы 1 в форме сложного эфира или -лактона, g) если R₉ и R₁₀ вместе образуют диалкилметиленовую группу, то осуществляют циклизацию соответствующих соединений формулы 1, в которой R₉ и R₁₀ каждый обозначает атом водорода, с помощью алкоксиалкена.

Соединения формулы 1, в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈имеют определенные выше значения, и в которой заместители R₉ и R₁₀каждый обозначает атом водорода, могут быть получены в форме эфиров путем приведенной ниже на схеме I последовательности реакций.

СХЕМА I Как показано на Cхеме I, альдегидные соединения формулы 2, в которой заместители R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют определенные выше значения, подвергают альдольной конденсации с соответствующим ацетоацетатом в форме смешанной двойной соли натрия и лития формулы 3, в которой F₁₁ имеет значения, которые определены выше, в полярном растворителе, как, например, ТГФ (см. Kraus ot coll. J. Org. Chem. , 48, 2111, 1983) и получают замещенные в положении 7 5-гидрокси-3-оксо-6-гептен-оаты общей формулы 4.

Эфиры 4, в виде раствора в инертном растворителе, как, например ТГФ или эфире, обрабатывают щелочным боргидридом, предпочтительно боргидридом натрия (метод A), что приводит к соединениям 1 в форме смеси изомеров трео и эритро, которые затем могут быть разделены обычными физико-химическими методами, как, например хроматографией.

Метод B является предпочтительным вариантом метода A и позволяет получить соединения в соответствии с изобретением в форме эритро. Метод B состоит в том, что предварительно перед восстановлением щелочным боргидридом, обрабатывают эфиры 4 в соответствующем растворителе, например в ТГФ, комплексообразующим агентом, предпочтительно триалкилбораном, например трибутилбораном (см. Narasaka, Chem. letters, 1415-1418, 1980) или алкоксидиалкилбораном, например метоксидиэтилбораном см. Chenet Coll. Tetrahed. Lett. , 28(2), 155-158, 1987).

Соединения формулы 2, в которой заместители R₇ и R₈ образуют вместе связь, могут быть получены в соответствии с последовательностью реакций, представленной на схеме II.

СХЕМА II ^CHO Как показано на схеме II, соединения формулы 5, в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют приведенные выше значения, подвергают реакции Вилсмейера с N, N-диметиламино-3-акролеином (см. Ullrich, Breitmaier, Synthesis, 8, 641-645, 1983) в инертном растворителе, например ацетонитриле, при температуре от 20^оС до температуры обратного холодильника/ и получают соединения 2 геометрии транс/ как это подтверждается ЯРМ-спектроскопией.

Другой способ получения альдегидов формулы 2/ в которой R₇ и R₈ образуют вместе связь/ иллюстрируется следующей схемой III.

СХЕМА III Как показано на схеме III, соединения формулы 5 подвергают реакции бромирования при помощи N-бромсукцинимида (NBS) в растворителе N, N-диметилформамид (ДМФ) или в хлорированном растворителе, например, в четыреххлористом углероде или метиленхлориде, и получают соответствующие 3-бромированные соединения 6, которые последовательно обрабатывают бутиллитием в соответствующем растворителе, предпочтительно эфире, например в диэтилэфире, затем 3-этоксиакролеином или N, N-диметиламино-3-акролеином, и получают альдегиды 2 в транс-форме, как на это указывает ЯМР-спектроскопия.

Приведенная ниже схема IV иллюстрирует альтернативное получение альдегидных промежуточных продуктов формулы 2, в которой R₇ и R₈образуют вместе связь: Как показано на схеме IV, соединения формулы 5 подвергают реакции Вилсмейера с N, N-диметилформамидом (см. Jackson et al. , J. Am. Chem. Soc. 103, 533, 1981), в инертном растворителе, и получают соответствующие альдегиды 7, которые подвергают реакции Виттига с этокси- или метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном или фосфонацетатом метила или этила (см. Organic Reactions 14, 273, 1965), и получают 3-замещенные пропеиновые эфиры 8, у которых транс-геометрия, что подтверждает ЯМР-спектроскопия.

Когда X обозначает серу, то для получения промежуточных соединений формулы 8 особенно предпочтительным является альтернативная реакция, которая состоит в проведении реакции бромистого соединения формулы 6 с алкилакрилатом, предпочтительно метилакрилатом или этилакрилатом, в присутствии основания, например триэтиламина или бикарбоната натрия, диспергированного на угле палладия или производного палладия, как, например дихлорида палладия или его ацетата, и лиганда, предпочтительно триарилфосфина, например триортотолилфосфина, в подходящем растворителе, например в N, N-диметилформамиде.

Эфиры 8 восстанавливают с помощью гидрида диизобутилалюминия (DIBAL) в растворителе, обычно в диэтиловом эфире или ТГФ, в соответствующие 3-замещенные транс-пропанолы, которые затем окисляют с помощью оксалилхлорида в ДМСО (см. Swern et coll. , J. Org. Chem. 43, 2480, 1978), или с помощью двуокиси марганца в соответствующем растворителе, например ТГФ, и получают альдегиды формулы 2-транс-геометрии.

Альдегиды формулы 2, в которой заместители R₇ и R₈ каждый представляют атом водорода, могут быть получены с помощью показанной ниже последовательности реакций.

СХЕМА V В соответствии с реакционной последовательностью схемы V, альдегиды формулы 2, в которой R₇ и R₈ образуют двойную связь, подвергают реакции ацетализации, например, с помощью ортоформиата формулы HC(OR₁₂)₃, в которой R₁₂ представляет алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил или этил, в присутствии кислой смолы, или проводят кислотокатализируемую реакцию со спиртом формулы R₁₂OH, в которой R₁₂имеет указанные выше значения или может представлять радикал формулы -(CH₂)_qOH, в которой q = 2 или 3, и получают соединения 10, при этом метиленовый радикал - R₁₂. . . R₁₂ - образует с атомами кислорода, к которым он присоединен, цикл из 5 или 6 звеньев.

Затем проводят гидрирование соединений 10, предпочтительно при пониженном давлении и в присутствии металлического катализатора, например диспергированного на угле палладия, в соответствующем растворителе, например в ТГФ или в спирте, например метаноле, до соответствующих 3-замещенных ацеталей пропанальдегидов 11, которые затем могут быть дезацетализированы в пропанальдегиды 2 с помощью обычных методов дезацетализации, например обработкой ацетала кислой смолой в смеси ацетон-вода, или, в общем случае, с помощью кислого катализатора в растворителе или в смеси соответствующих растворителей.

Альтернативой получения альдегидных соединений формулы 2, в которой каждый заместитель R₇ и R₈ обозначает атом водорода, состоит в проведении реакции бромистых соединений формулы 6 с аллиловым спиртом, в присутствии основания, например триэтиламина или бикарбоната натрия, диспергированного на угле палладия или производного палладия, например двухлористого палладия или его ацетата, и лиганда, предпочтительно триарилфосфина, например, триортотолилфосфин, в подходящем растворителе, например N, N-диметилформамиде.

Соединения формулы 5 могут быть получены с помощью последовательности реакций, приведенных на схеме VI, СХЕМА VI в соответствии с которой кетоновые соединения формулы 12, в которой X, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют указанные выше значения, обрабатывают соответствующим литиевым или магниевым соединением формулы 13, в которой R₃ и R₄ имеют определенные выше значения, и получают путем сочетания 1-2 соответствующие спирты 14, которые дегидратируют в требуемые соединения 5 путем действия дегидратирующего вещества, например кислого сульфата калия или паратолуолсульфониевой кислоты.

Соединения формулы 12/ в которой Х представляет атомы кислорода и серы/ R₁/ R₂/ R₅и R₆ имеют указанные выше значения/ получают по метод