Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей

Реферат

 

Использование: в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств в медицине. Сущность изобретения: продукт формулы Ar - X - C₆H₂ - (m - NHSO₂R₁ , в кольце R₂ и R₃) , где Ar - группа C₆H₃(R₄,R₅) , где R₄ и R₅ - водород или галоген; X представляет -S-ⁿ , , , - ; n = 0 - 2; R₆ - водород или низший алкил; R₁ - низший алкил, галогено(низший) алкил; R₂ - низший алканоил, карбамоил, моно- или ди(низший алкилкарбамоил, циан, карбоксил, гидрокси(низший) алкил, амино(низший) алкил или группа формулы , где R₇ - низший алкокси; R₈ - низший алкил; R₃ - водород или нитрогруппа. Реагент 1 - соединение формулы: Ar-X-C₆-H₂-(NH₂,R₂R₃ - в кольце). Реагент 2: R₁SO₂OH . 5 табл.

Изобретение относится к области сульфонанилидов, в частности к способу получения производных алкансульфонанилида общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей: в которой Ar представляет группу формулы где элементы R⁴ и R⁵ представляют собой атом водорода или атом галогена или тиенил, который может включать атом галогена; Х представляет - - , -CO- где n равняется 0,1 или 2; R⁶ - водород или низший алкил; R¹ - низший алкил, R² - низший алканоил, карбамоил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоильный радикал, цианогруппу, карбоксильную группу, гидрокси(низший)алкильный радикал, амино(низший)алкильный радикал или формулы -N-R⁷ где R⁷ - низший алкоксильный радикал; R⁸ - низший алкильный радикал; R³ - водород или нитрогруппа.

Соединения формулы I обладают противовоспалительной и обезболивающей активностью.

Известны противовоспалительные обезболивающие средства - ибупрофен, индометацин. Однако их активность недостаточно высока.

Цель изобретения - изыскание новых производных сульфамидов, обладающих более высокой биологической активностью и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения производных алкансульфонанилидов формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том, что проводят реакцию соединения нижеследующей формулы или его соли с сульфонирующим агентом формулы R¹SO₂-OH или его реакционноспособным производным, с получением соединения нижеследующей формулы или его соли Ar-x или, если требуется, соединение формулы I, в котором R² представляет собой -COR⁸, a R³ представляет собой атом водорода, реагируют с амином формулы H₂N-R⁷, давая соединение формулы (I), где R² представляет собой -N-R⁷ и R³ представляет собой атом водорода или, если требуется, соединение формулы (I), в котором R²представляет собой -СOR⁸ и R³ - водород, восстанавливают в соединение формулы (I), в котором R² представляет собой --R¹⁰ , a R³ представляет собой атом водорода, или, если требуется соединение формулы (I), в котором Х представляет собой -S-, окисляют, получая соединение формулы (I), в котором Х представляет собой ()_n. В выше- приведенных формулах Х' принимает те же значения, что и Х, за исключением -- ; R⁹ представляет собой водород или низший алкильный радикал, R¹⁰представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу, R^2' принимает те же значения, что и R² за исключением гидрокси (низшего) алкильного радикала и амино(низшего)алкильного радикала, n' принимает значения 1 или 2.

Ниже дается детальное описание процессов, предназначенных для получения целевого соединения (I) или его солей.

П р и м е р 1. Целевое соединение (I) или его соли можно получить в результате взаимодействия соединения (II) или его солей с сульфонирующим агентом.

Приемлемыми сульфонирующими агентами являются соответствующие соединения сульфокислоты, которые представлены формулой R₂SO₂-OH, где R₁ имеет указанные выше значения, и их реакционноспособные производные.

В качестве приемлемых реакционноспособных производных можно указать галоидангидриды, ангидриды кислоты и подобные соединения; приемлемыми примерами таких реакционноспособных производных являются галоидангидриды, такие, как хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты, смешанные ангидриды кислоты с различными кислотами (например, замещенная фосфорная кислота, такая, как диалкилфосфорная кислота, серная кислота, замещенная сульфокислота, такая, как алкансульфокислота), симметрические ангидриды кислоты и подобные соединения, тип таких реакционноспособных производных можно выбрать в зависимости от характера вводимой группы.

Это взаимодействие обычно осуществляется в обычнoм растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, пиридин, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N, N'-диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного влияния на ход реакции. При использовании соединений сульфокислоты в качестве сульфонирующих агентов в форме свободной кислоты или соли предпочтительно осуществлять эту реакцию в присутствии обычного катализатора конденсации, такого, как N, N'-дициклогексилкарбодиимид или подобные соединения.

Температура реакции не имеет критического значения, и эта реакция может осуществляться при охлаждении, при температуре окружающей среды или в условиях подогрева или нагрева.

Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии неорганического основания, например гидроксида щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо карбоната щелочного металла или бикарбоната такого, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, либо в присутствии органического основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, пиридин или N, N'-диметиланилин.

П р о ц е с с 2.

Целевое соединение I или его соли можно получить в результате взаимодействия соединения I, где R² представляет собой -СОR⁸, a R³ - Н, или его солей с соединением амина формулы Н₂N-R⁷, где R⁷ имеет указанные значения.

Эта реакция может предпочтительно осуществляться в присутствии основания. Приемлемое основание может представлять неорганическое основание, такое, как гидроксид щелочного или щелочноземельного металла (например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т. д. ), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия), карбонат щелочного или щелочноземельного металла (например, карбонат натрия, карбонат кальция), фосфат щелочного металла (например, кислый дифосфат натрия, кислый дифосфат калия, динатрийфосфат, дикалийфосфат) или органическое основание, такое, как алкоголят щелочного металла (например, метилат натрия, этилат калия), амины (например, триэтиламин, пиридин, лутидин).

Эта реакция предпочтительно осуществляется при охлаждении, при температуре окружающей среды или при подогреве или нагреве в обычном растворителе, который на оказывает вредного влияния на ход реакции, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N, N'-диметилформамид или их произвольная смесь.

П р о ц е с с 3.

Целевое соединение I, где R² представляет собой --R¹⁰ , R³ = H или его соли восстанавливают до соединения I, где R² представляет собой COR⁸ и R³= Н.

Осуществляют каталитическое восстановление: восстановление с использованием сочетания металла, такого, как железо, олово или цинк, и кислоты, такой, как неорганическая кислота (хлористоводородная кислота, серная кислота или подобная кислота), или органическая кислота (уксусная кислота или подобная кислота); сочетание сплава (например, амальгама натрия, амальгама алюминия); металла (например, цинк, олово, железо и т. д. ) или его соли (например, хлористый цинк, двуххлористое олово, хлористое железо) и воды, раствора щелочи или спирта (например, метанол, этанол, пропанол или бутанол); соединения гидразина (например, фенилгидразин или гидразин); сочетания хлористого титана и хлористоводородной кислоты; бороводорода щелочного металла, такого как бороводород натрия и бороводород калия; алюмогидрид лития; диборан, боран; или электролитическое восстановление.

Приемлемыми примерами катализатора для каталитического восстановления являются обычные катализаторы.

Условия реакции для этого восстановления, например, растворитель и температуру реакции можно выбирать произвольно в соответствии с используемым методом восстановления. Обычно предпочитается использовать такой растворитель, как вода, спирт, которым является метанол, этанол и пропанол, диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, пиридин и подобные вещества.

Температура реакции не ограничивается, и эта реакция обычно осуществляется при охлаждении, при температуре окружающего воздуха или при повышенной температуре.

П р о ц е с с 4 Целевое соединение I или его соли, где Х = S(O)_n, n = 1-2, можно получить путем окисления соединения I, где Х = S.

Эта реакция окисления может осуществляться обычно способом, который приме- няется для превращения -S- в с применением такого окислителя, как метанхлорнадбензойная кислота, надбензойная кислота, надуксусная кислота, озон, пероксид водорода, йодная кислота или подобные кислоты.

Эта реакция обычно осуществляется в таком растворителе, как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на ход реакции.

Температура реакции не имеет критического значения, и эта реакция предпочтительно осуществляется при охлаждении или при температуре окружающей среды.

Исходными соединениями II и их солями являются новые соединения.

Для того, чтобы проиллюстрировать полезное действие целевого соединения I, ниже приводятся данные фармакологических испытаний типичного примера целевого соединения I.

Противовоспалительное действие Испытание 1. Эффект, достигаемый при лечении артрита у крыс.

Метод. В каждую группу включают десять самок крыс "Спрейг-Доли". Этим крысам подкожно впрыскивают в правую заднюю лапу 0,5 мг дозу микобактерий туберкулеза (штамм "Аоуама В"), суспендированных в 0,05 мл жидкого парафина.

Инъекция микобактериального возбудителя вызывает местные воспалительные поражения (первичное поражение), а через 10 дней вторичные поражения на инъецированных и неинъецированных лапах. Различие в объемных поражениях на обеих лапах до и после инъекции возбудителя служит мерой развития артрита. Лекарственный препарат вводят через рот один раз в день на протяжении 23 последующих дней, начиная с дня 1.

Результаты представлены в табл. 1.

Обезболивающее действие.

Испытание 2. Судорожный синдром, вызванный уксусной кислотой y мышей.

Метод. В каждую группу включают самцов мышей ddY. Судорожный синдром вызывают в результате внутрибрюшинной инъекции мышам 20 мл/кг 0,6% -ной уксусной кислоты. Животных наблюдают в течение 3-13 мин после инъекции уксусной кислоты, после чего регистрируют общее число случаев появления судорог. Лекарственные препараты вводят через рот за один час до инъекции уксусной кислоты. Частоту судорог у инъецированных животных сравнивают с этим показателем у контрольных животных.

Результаты приведены ниже.

Пример Средняя эффектив- ная доза, мг/кг 1 14,3 2 1,8 4 39,5 18 13,0 Индометацин 1,6 Анальгетическая активность 1. Ослабление мучительных явлений, вызванных введением уксусной кислоты мышам показано в табл. 2.

2. 2. Воспитательная гиперангезия, вызываемая введением пивных дрожжей крысам.

Пример Е₃₀ (мг/кг) Нимесулид > 100 1 8,1 2 2,3 4 4,5 6 86 10 14 11 32 24 6,9 28 2,0 34 6,7 Уровень токсичности Практически все соединения формулы I обладают низким уровнем токсичности. Ульцерогенный эффект некоторых соединений представлен в качестве примера в нижеследующей табл. 3.

Способ получения исходных и конечных соединений иллюстрируется следующими примерами.

Получение исходных соединений.

Способ получения I.

Раствор 2,4-дифтортиофенилята калия (6,1 г) в метаноле (30 мл) по каплям добавляют к раствору 3-хлор-4-нитробензонитрила (5 г) в толуоле (50 мл). Эту смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, промывают водой и концентрировали до сухого состояния. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси этанола и гексана с образованием кристаллов 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (3,6 г).

Инфракрасный спектр (нуджол): 2240, 1640, 1590, 1510 см^-1.

Смесь 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (3,6 г), серной кислоты (3 мл) и воды (3 мл) перемешивают в течение 15 мин при температуре 175^оС. К реакционной смеси добавляют воду, после чего эту смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с образованием кристаллов 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензойной кислоты (3,6 г). Т. пл. 215-217^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1700, 1600, 1515 см^-1.

Способ получения 2.

Раствор 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензойной кислоты (1,2 г) в 20% -но хлороводороде в этаноле (3 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем эту смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Экстракт выпаривают, а остаточное масло кристаллизуют из смеси гексана и этанола с образованием кристаллов этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоата (1,1 г).

Т. пл. 66-68^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1725, 1600, 1515 см^-1.

Смесь этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоата (1,1 г) железного порошка (1,1 г) и хлористого аммония (0,11 г) в этаноле (10 мл) и воде (5 л) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают с образованием кристаллов этил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтил)бензоата (1,1 г). Т. пл. 68-71^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3360, 1690, 1590 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 1,37 (3H, t, I = 8 Гц), 4,35 (2Н, q, I = 8 Гц), 4,83 (2Н, широкий s), 6,6-8,3 (6Н, m).

Способ получения 3.

Смесь 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензойной кислоты (1 г) и пятихлористого фосфора (0,7 г) в бензоле (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении с образованием порошка хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоила (1,2 г).

Инфракрасный спектр (нуджол): 1760, 1595, 1525 см^-1 Раствор хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоила (1,2 г) в простом эфире (8 мл) добавляют в перемешиваемую смесь 40% -ного метиламина (2 мл), воды (8 мл) и простого эфира (5 мл) при температуре 0-5^оС. Эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с образованием кристаллов N-метил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,7 г). Т. пл. 142-143^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3350, 1645, 1600, 1580, 1550, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (СDCl₃, ): 2,97 (3Н, d, I = 6 Гц), 6,17 (1Н, широкий s), 6,8-8,4 (6Н, m).

Масс-спектр (м/э): 324 (М⁺).

Способ получения 4.

Смесь N-метил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,68 г) железного порошка (0,68 г) и хлористого аммония (68 мг) в этаноле (8 мл) и вода (4 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывали водой, высушивают и выпаривают с образованием светло-желтых кристаллов N-метил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамида (0,78 г).

Температура плавления: 72-75^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 3350, 3200, 1720, 1620, 1590, 1550 см^-1.

Способ получения 5.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 3.

3-(2,4-Дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 170-172^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3200, 1690, 1595, 1575, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 7,3-8,5 (8Н, m).

Масс-спектр (м/э): 310 (М⁺).

Способ получения 6.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4-Амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.

Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3360, 3200, 1650, 1600 см^-1.

Способ получения 7.

Раствор 2,4-дифтортиофенилята калия (5,5 г) в N, N-диметилформамиде (9 мл) по каплям добавляют к раствору 4'-хлор-3'-нитроацетофенона (5 г) в толуоле (50 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Остаток промывают смесью гексана и этанола с образованием кристаллов 4'-(2,4-дифторфенилтио)-3'-нитроацетофенона (7,4 г). Т. пл. 118-119^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1690, 1605, 1550, 1515 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,67 (3Н, s), 6,9-8,1 (5H, m), 8,80 (1H, d, I = 2 Гц).

Способ получения 8.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

3'-Амино-4'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенон.

Способ получения 9.

Раствор 3-хлор-4-нитрофенола (3,3 г) в N, N-диметилформамиде (5 мл) по каплям добавляют к охлажденной льдом смеси 60% -ного гидрида натрия (0,7 г) в N, N-диметилформамиде (10 мл). Эту смесь перемешивают при температуре 0-5^оС в течение 1 ч. К вышеуказанной смеси по каплям добавляют йодистый метил (3,7 г) при 5^оС. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, выливают в ледяную воду (80 мл) и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси гексана и этанола с образованием кристаллов 3-хлор-4-нитротиоанизола (2,8 г).

Инфракрасный спектр (нуджол): 1570, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (СDCl₃, ): 2,53 (3H, s), 7,0-7,3 (2H, m), 7,84 (1H, d, I = 9 Гц).

Способ получения 10.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 7.

2,4-Дифтор-5'-метилтио-2'-нитродифенилтиоэфир. Т. пл. 124-125^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1600, 1775, 1560, 1495 см^-1.

Спектр ЯМР (СDCl₃, ): 2,25 (3Н, s); 6,4-8,2 (6H, m).

Масс-спектр (м/э): 313 (М⁺).

Способ получения 11.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

2-(2,4-Дифторфенилтио)-4-метилтиоанилин.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3380, 1610 см^-1.

Способ получения 12.

Следующее соединение получают также, как в способе получения 4.

2-(2,4-Дифторфенилтио)-4-метилсульфониланилин. Т. пл. 129-130^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 1615, 1585 см^-1.

Способ получения 13.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 7.

5-(2,4-Дифторфенилтио)-2-метил-4-нитробензонитрил. Т. пл. 168-174^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 2230, 1595, 1555, 1520 см^-1.

Спектр ЯМР (СDCl₃, ): 2,60 (3Н, s); 6,9-7,9 (4H, m), 8,20 (1H, s).

Способ получения 14.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4-Амино-5-(2,4-дифторфенилтио)-2-метиленонитрил. Т. пл. 120-123^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3370, 2220, 1610, 1600 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,50 (3Н, s), 4,90 (2Н, широкий s), 6,6-7,3 (4H, m), 7,75 (1Н, ).

Способ получения 15.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 7.

3'-(2,4-Дихлорфенилтио)-4'-нитроацетофенон. Т. пл. 90-92^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1690, 1595, 1575, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,48 (3Н, s), 7,3-8,0 (5H, m), 8,33 (1H, d, I = 8 Гц).

Способ получения 16.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4'-Амино-3'-(2,4-дихлорфенилтио)ацетофенон. Т. пл. 177-182^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 2,47 (3H, s), 6,40 (2H- s), 6,5-8,1 (6H, m).

Способ получения 17.

Гидрид натрия (60% ; 0,14 г) порциями добавляют к охлажденному льдом раствору 2-[3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитрофил] -2-метил-1,3-диоксолана (1 г) в N, N-диметилформамиде. К полученной смеси добавляют йодистый метил (1,7 г). Эту смесь перемешивают при 0^оС в течение 30 мин, выливают в ледяную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (30 г), элюируют толуолом с образованием масла 2-{ 3-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)амино] -4-нитрофенил} -2-метил-1,3-диоксолан (0,88 г).

Инфракрасный спектр (пленка): 1610, 1520 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 1,65 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,6-4,3 (4H, m), 6,6-8,4 (6H, m).

Способ получения 18.

Раствор 2-{ 3-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-амино] -4-нитрофенил} -2-метил-1,3-диоксола а (6,6 г) и 3 н. раствора хлористоводородной кислоты (60 мл) в ацетоне (120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия и концентрируют до сухого состояния. Смесь остаточного масла (5,3 г), железного порошка (5 г) и хлористого аммония (0,5 г) в этаноле (120 г) и воды (60 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля и элюируют смесь толуолом и этилацетатом (20: 1), в результате чего получают кристаллы 4'-амино-3'-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)амино] ацетофенона (1,1 г). Т. пл. 130-134^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3350, 1645, 1615, 1560, 1510 см^-1.

Способ получения 19.

Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (8 г), 2,4-дихлоранилина (10,6 г), окиси меди (0,8 г) и карбоната калия (5,4 г) перемешивают в течение 3 ч при температуре 200^оС. В эту смесь добавляют этилацетат (100 мл), после чего смесь перемешивают и фильтруют. Фильтрат промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Масло (15,5 г) очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (150 г) и элюируют толуолом, в результате чего получают масло 2-[3-(2,4-дихлорфениламино)-4-нитрофенил] -2-метил-1,3-диоксолан (9,7 г).

Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3400, 1620, 1585, 1520 см^-1.

Способ получения 20.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 18.

4'-Амино-3'-(2,4-дихлорфениламино)ацетофенон. Т. пл. 176-179^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3370, 1660, 1625, 1580, 15 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 2,37 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,3-7,7 (7H, m).

Способ получения 21.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4'-Ацетил-2'-аминометансульфонанилид. Т. пл. 140-150^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 3320, 1675, 1645, 1600, 1580, 1505 см^-1.

Способ получения 22.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4'-Амино-3'-(4-хлорфенилтио)ацетофе- нон.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 см^-1.

Способ получения 23.

Раствор 3'-хлор-4'-нитроацетофенона (2,7 г) в толуоле (50 мл) добавляют к перемещенному раствору 2-(трифторметил) тиофенолята лития (4,4 г; в простом эфире (142 мл) при температуре 0^оС. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. К полученным смесям добавляют этилацетат и воду, органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (70 г) и элюируют толуолом с образованием желтого масла 4'-нитро-3'-[2-трифторметил(фенилтио)ацетофенона] (1,3 г).

Инфракрасный спектр (пленка): 1695, 1590, 1575, 1520 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,40 (3H, s), 7,2-8,5 (7H, m).

Масс-спектр (м/э): 341 (М⁺).

Способ получения 24.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4'-Амино-3'-[2-(трифторметил)фенилтио] ацетофенон.

Инфракрасный спектр (пленка): 3470, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 см^-1.

Способ получения 25.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4'-Амино-3'-(2-метоксифенилтио)ацетофенон.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3350, 1655, 1620, 1575, 1500 см^-1.

Способ получения 26.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.

4'-Амино-3'-(пентафторфенилтио)ацетофенон.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3350, 3220, 1660, 1630, 1580, 1510, 1490 см^-1.

Способ получения 27.

Раствор хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоила (1 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют к перемешанному раствору 70% этиламина (0,6 мл) в воде (5 мл) при температуре 5-10^оС. Эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл). Осадки фильтруют, промывают водой и высушивают при пониженном давлении с образованием желтого порошка N-этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,94 г). Т. пл. 144-147^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3300, 1630, 1595, 1570, 1550, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 1,23 (3Н, tm I = 7 Гц), 3,2 3,7 (2Н, m), 6,0-6,4 (1Н, m), 6,9-8,0 (5Н, m), 8,30 (1Н, d, I = 8 гц).

Масс-спектр (м/э): 338 (М⁺).

Способ получения 28.

Смесь N-этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,92 г), железного порошка (0,92 г) и хлористого аммония (92 г) в этаноле (10 мл) и воды (5 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают с образованием масла N-этил-4-амино43-(2,4-дифторфенилтио)бензамида (0,85 г).

Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3350, 1610, 1545, 1485 см^-1.

Способ получения 29.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 27.

n-Изопропил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 147-149^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3310, 1635, 1600, 1570, 1550, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 1,23 (6H, d, I = 6 Гц), 3,9-4,5 (1Н, m); 5,7-6,1 (1H, m); 6,9-8,0 (5H, m); 8,32 (1H, d, I = 8 Гц).

Масс-спектр (м/э): 352 (М⁺).

Способ получения 30.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

N-Изопропил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид. Т. пл. 123-124^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3350, 1625, 1610, 1590, 1530 см^-1.

Способ получения 31.

Раствор хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоилла (1 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют к перемешанной смеси анилина (0,306 г) и бикарбоната натрия (0,51 г) в тетрагидрофуране (2 мл) и воды (6 мл) при температуре 5^оС. Эту смесь перемешивают при температуре 5^оС в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и эту смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток промывают этанолом с образованием желтых кристаллов N-фенил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (1,1 г). Т. пл. 175-177^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3330, 1660, 1595, 1575, 1535, 1500 см^-1.

Масс-спектр (м/э): 385 (М⁺).

Способ получения 32.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

N-Фенил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.

Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3350, 1640, 1610, 1600, 1530, 1500 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 4,70 (2H, s), 6,5-8,0 (12H, m).

Способ получения 33.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 31.

N-Бензил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 130-132^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3310, 1650, 1595, 1580, 1545, 1515 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 4,54 (2H, d, I = 6 Гц), 6,2-6,5 (1Н, m), 6,8-7,9 (10H, m), 8,27 (1Н, d, I = 8 Гц).

Масс-спектр (м/э): 400 (М⁺).

Способ получения 34.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

N-Бензил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.

Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3350, 1615, 1540, 1485 см^-1.

Способ получения 35.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 27.

N, N-Диметил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 105-108^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1640, 1595, 1570, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,8-8,0 (5H, m), 8,32 (1H, d, I = 8 Гц).

Масс-спектр (м/э): 338 (М⁺).

Способ получения 36.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

N, N-Диметил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.

Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3350, 1610, 1480 см^-1.

Способ получения 37.

Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (9,8 г) и цианистой меди (4,0 г) в N, N-диметилформамида (20 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 11 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и этилацетата (100 м). Эту смесь перемешивают и фильтруют. Фильтрат отделяют, а органический слой высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (200 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата (20: 1), в результате чего получают желтые пластинки 2-(3-циано-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (4,6 г). Т. пл. 65-66^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 2230, 1590, 1530 см^-1.

Спектр ЯМР (CDC_l3, ): 1,70 (3H, s), 3,7-4,4 (4Н, m), 7,8-8,2 (2Н, m), 8,35 (1H, d, I = 8 Гц).

Способ получения 38.

Смесь 2-(3-циано-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (3,9 г), железного порошка (3,9 г) и хлористого аммония (0,4 г) в этазоле (50 мл) и воды (25 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают с образованием твердого вещества (3,1 г).

Смесь полученного твердого вещества, хлористого метансульфонила (5,2 г) и триэтиламина (2 мл) в пиридине (30 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь выпаривают и остаток обрабатывают 5% -ным раствором гидроксида натрия (100 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный раствор промывают толуолом, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток рекристаллизуют из смеси этанол и воды (1: 1) с образованием коричневых игл 4-ацетил-2-цианометансульфонанилида (2,2 г). Т. пл. 173-176^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3120, 2230, 1680, 1610, 1570, 1500 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 2,58 (3H, s), 3,20 (3H, s); 7,60 (1H, d, I = 9 Гц), 8,17 (1Н, dd, I = 2,9 Гц), 8,35 (1Н, d, I = 2 Гц), 9,6-11,2 (1Н, широкий s).

Масс-спектр (м/э): 238 (М⁺) 223.

Способ получения 39.

Смесь 4'-ацетил-2'-цианометансульфонанилида (1,5 г) и 24% -ного раствора гидроокиси натрия (15 мл) в этаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой. Осадки фильтруют и высушивают с образованием кристаллов 5-ацетил-2-(метансульфонамидо)бензойной кислоты (1,5 г). Т. пл. 196-201^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3600, 3450, 1690, 1670, 1600, 1500 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 2,60 (3Н, s), 3,32 (3H, s), 7,70 (1H, d, I = 8 Гц), 8,22 (1Н, dd, I = 8,2 Гц), 8,55 (1Н, d, I = 2 Гц).

Способ получения 40.

Смесь 2,5-дихлор-4-нитробензонитрила (2,5 г) и 2,4-дифтортиофенолята калия (2,54 г) в толуоле перемешивают в течение ночи. К этой смеси добавляют этилацетат, полученную смесь промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток фильтруют и промывают толуолом с образованием бледно-коричневых кристаллов 2-хлор-5-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (1,7 г). Т. пл. 181-185^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3100, 2240, 1595, 1555, 1520, 1485 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 7,1-8,0 (4H, m), 8,62 (1H, s).

Способ получения 41.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

4-Амино-2-хлор-5-(2,4-дифторфенилтио)бензонитрил.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3370, 2220, 1620, 1585, 1485 см-1.

Способ получения 42.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

4-Амино-3-(тиофен-2-тио)бензонитрил.

Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3370, 2220, 1615, 1495 см^-1.

Способ получения 43.

Следующее соединение получают так же как в способе получения 40.

3'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-нитропро-пиофенон.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1700, 1600, 1575, 1515 см^-1.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆, ): 1,0 (3H, t, I = 7 Гц), 2,96 (2Н, q, I = 7 Гц), 7,2-8,1 (5Н, m), 8,44 (1H, d, I = 8 Гц).

Способ получения 44.

Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.

4'-Амино-3'-(2,4-дифторфенилтио)про-пиофенон.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3490, 3360, 1670, 1620, 1585, 1485 см^-1.

Способ получения 45.

Смесь 3'-хлор-4'-нитроацетофенона (2,4 г) 2,4-дифтортиофенолята калия (2,7 г) и N, N-диметилформамида (5 мл) в ксилоле (50 мл) перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Эту смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество рекристаллизуют из этанола с образованием призм 3'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-нитроацетофенона (2,3 г). Т. пл. 141-143^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 1695, 1595, 1575, 1510 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,45 (3H, s), 6,9-8,4 (6H, m).

Способ получения 46.

Смесь 3'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-нитроацетофенона, (2,3 г), железного порошка (2 г) и хлористого аммония (0,2 г) в этаноле (20 мл) и воды (10 мл) нагревают с обратным холодильником при одновременном перемешивании в течение 1 ч. Нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Ос таток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с образованием кристаллов 4'-амино-3'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенона (2,0 г). Т. пл. 105-107^оС.

Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3340, 1665, 1620, 1575 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 2,50 (3Н, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,7-8,1 (2H, m).

Способ получения 47.

Раствор 3'-хлор-4'-нитроацетофенона (3 г), этиленгликоля (9,3 г) и моногидрата n-толуолсульфокислоты (0,5 г) в толуоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Воду, образовавшуюся в ходе реакции, удаляют при помощи устройства Дина Старка. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с образованием масла 2(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (3,9 г).

Инфракрасный спектр (пленка): 3000, 2900, 1585, 1530 см^-1.

Спектр ЯМР (CDCl₃, ): 1,65 (3H, s), 3,7-4,3 (4H, m), 7,4-8,0 (4H, m).

Способ получения 48.

Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (7,9 г) 2,4-дифторанилина (20,9 г), оксида меди (0,8 г) и карбоната калия (5,4 г) перемешивают в течение 2 ч при температуре 200^оС. К этой смеси добавляют воду (50 мл) и этилацетат (80 мл). После перемешивания в течение 10 мин нерастворимый материал фильтруют. Органический слой отделяют от фильтрата, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с образованием масла (17 г). Это масло очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (150 г) и элюируют с толуолом с образованием сырого масла, 2,3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитрофенил-4-нитрофенил-2-метил-1,3-диоксолана (10 г).

Инфракрасная спектроскопия (пленка): 3500, 3400, 1620, 1580, 1510 см^-1.

Способ получения 49.

Смесь 2,3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитрофенил-2-метил-1,3-диоксолана (10 г) и 3 н. раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) в ацетоне (40 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой высушивают и концентрируют с образованием масла 3'-(2,4-дифторфениламино)-4'-нитроацетофенона (8,5 г).

Смесь 3'-(2,4-дифторфениламино)-4'-нитроацетофенона (8,5 г), железного порошка (8 г) и хлористого аммония (0,8 г) в этаноле (100 мл) и воды (50 мл) нагревают с обратным холодильником при одновременном перемешивании в течение 1 ч. Нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высу