Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р

Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р

Реферат

 

Использование: антагонист вещества P в терапии. Сущность изобретения: производные изоиндолона общей формулы 1, где оба R - водород или вместе образуют связь, оба R - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом, R - фенил, который может быть замещен в случае необходимости одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил, циклогенксандиил, нафтил, тиенил, дитиинил, пирадил и индолил, R - водород, гамоген, гидроксил, алкил, аминоалкил, алкокси, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, амино или ациламино, X - атом кислорода или радикал NR₅ , где R₅ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, аксилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или их диалкиламин (причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются приемлемыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода), в виде (3аR, 7аR)- или (3аRS, 7аRS) - форм или их смесей, или их гидрохлориды. Реагент 1: реакционноспособное производное кислоты общей формулы R₃R₄CHCOOH . Реагент 2: производные изоиндолона. Условия реакции: с последующей модификацией. 2 табл.

Изобретение относится к химии производных индола, конкретно к новым производным изоиндолона общей формулы I NR₃ где оба R₁ - водород или вместе образуют связь; оба R₂ - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом; R₃ - фенил, который может быть замещен, в случае необходимости, одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил или морфолино; циклогексадиенил; нафтил; тиенил; дитиинил; пиридил или индолил, Х - атом кислорода, серы или радикал NR₅, где R₅ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, алкилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или диалкиламин, причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются прямыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода, в виде (3аR, 7aR) - или (3аRS, 7aRS)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества Р, которые могут найти применение в терапии.

Известны производные изоиндола общей формулы NR которые имеют опиумную активность [1] .

Однако эти продукты не обладают активностью по отношению к веществу Р.

До настоящего времени несмотря на проводившиеся исследования [2] не были разработаны продукты, действующие специфически на вещество Р и имеющие непептидную структуру.

Целью изобретения является разработка новых производных индола, являющихся антагонистами вещества Р.

Поставленная цель достигается предлагаемыми производными изоиндолона общей формулы 1 в виде (3аR, 7aR) - или (3аRS, 7aRS)форм или их смесей или их гидрохлоридов, которые могут быть получены при действии кислоты общей формулы II R₃--COOH или реакционноспособного производного этой кислоты, где R₃ и R₄ определены, как указано выше, на производное изоиндола общей формулы III NH в которой символы R₁ и R₂ определены, как указано выше, с последующим, в случае необходимости, превращением полученного амида в тиоамид или в амидин, для которого Х представляет собой радикал N-R₅, где R₅ соответствует определению, данному выше.

Подразумевается, что радикалы амино-, алкиламино- или карбокси-, содержащиеся в R₃ и/или R₄, являются преимущественно предварительно защищенными. Защита осуществляется посредством любой подходящей группы, введение и отщепление которой не влияют на остальную часть молекулы. Как правило, проводят реакцию согласно описанным методам [3, 4] .

В качестве примера - амино- или алкиламиногруппы могут быть защищены радикалами метоксикарбонильным, этоксикарбо- нильным, трет-бутоксикарбонильным, аллилоксикарбонильным, винилоксикарбонильным, трихлорэтоксикарбонильным, трихлорацетильным, трифторацетильным, хлорацетильным, тритильным, бензгидрильным, бензильным, аллильным, формильным, ацетильным, бензилоксикарбонильным или их замещенными производными; - кислотные группы могут быть защищены радикалами метильным, этильным, трет-бутильным, бензильным, замещенными бензильными или бензгидрильными.

Кроме того, когда R₃ представляет собой гидроксирадикал, то предпочтительно заранее защитить этот радикал. Защита осуществляется радикалом ацетокси-, триалкилсилильным, бензильным или в форме карбоната радикалом -СООRa, где Ra является алкильным или бензильным радикалом.

Когда осуществляют конденсацию продукта с общей формулой (II) в ее кислотной форме (у которой в случае необходимости заместители амино-, алкиламино-, карбокси- и/или гидрокси-предварительно защищены), то реакцию проводят обычно в присутствии агента конденсации такого, как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид, или 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимид), N, N'-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (этилацетат, например), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), нитрил(ацетонитрил, например), кетон (ацетон, например), или в ароматическом углеводороде как, например, толуол, при температуре, заключенной между -20 и 40^оС, затем в случае необходимости полученный продукт превращают в тиоамид или в амидин и удаляют в случае необходимости защищающие группы.

Когда проводят конденсацию реакционноспособного производного кислоты с общей формулой (II), то реакцию осуществляют при температуре, заключенной между -40 и +40^оС, в органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид) или кетон (ацетон, например), или в смеси этих растворителей, в присутствии кислотного акцептора такого, как азотированное органическое основание, например, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилфорфолин или триалкиламин (особенно триэтиламин), или такого, как эпоксид (оксид пропилена, например) или карбодиимид, или же в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например, бикарбоната натрия, затем, в случае необходимости, превращает полученный амид в тиоамид или в амидин, так, как указано выше.

Превращение амида с общей формулой (I) в тиоамид осуществляется по любому методу тионирования, который не изменяет остальную часть молекулы.

Реакцию проводят, как правило, при действии реактива Lawesson [бис-2,4-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиади- фосфетан] или при действии пентасульфида фосфора в органическом растворителе таком, как эфир (например, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан), ароматический углеводород (толуол, например), при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Превращение амида с общей формулы (I) в амидин, для которого Х является радикалом N-R₄. осуществляется или непосредственно, или через соответствующий тиоамид, получая производное изоиндолия с общей формулой IV N в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ определены, как указано выше, а Y или представляет собой атом хлора, радикал метокси- или этокси-, и Z представляет собой ион хлорида, тетрафторбората, фторсульфоната, трифторметилсульфоната, метилсульфата или этилсульфата, или Y представляет собой атом хлора или радикал метилтио-, этилтио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, а Z - определен, как указано выше, или представляет собой ион иодида или бромида, затем воздействуют амином с общей формулой V R₄-NH₂ в которой определен, как указано выше.

Получение производного изоиндолия с общей формулой IV, в которой Y является атомом хлора или радикалом метокси- или этокси- осуществляется при действии такого реактива, как фосген, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, трихлорметилхлорформиат, триэтил-(или триметил-) тетрафторборат оксония, метил- (или этил-) трифталат метил- ( или этил-) фторсульфонат, или метил-(или этил-) сульфат. Получение производного изоиндолия с общей формулой IV, в которой Y является атомом хлора, радикалом метил- (или этил-) тио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, осуществляется исходя из производного изоиндолона с общей формулой I, в которой Х является атомом серы, при действии бромида или иодида метила, этила или бензила. Реакция проводится в хлорсодержащем растворителе (например, дихлорметане, дихлорэтане) или в ароматическом углеводороде (толуоле, например) при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси. Когда проводят реакцию исходя из тиоамида с общей формулой I, то возможно также использовать такие растворители, как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры или нитрилы. Действие амина с общей формулой V на производное с общей формулой IV осуществляется в безводном органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в смеси спиртхлорсодержащий растворитель, в эфире (тетрагидрофуране, например), в сложном эфире (этилацетате, например), в ароматическом растворителе (толуоле, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между -20^оС и температурой флегмы реакционной среды.

Не является необходимым иметь изолированное производное изоиндолия с общей формулой IV, чтобы вводить его в эту реакцию.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой R₃ и R₄ определены, как указано выше, за исключением случая, когда они являются или замещены группами гидрокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или карбокси-, а R₁, R₂, R₃, R₄ и Х определены, как указано выше, могут быть также получены исходя из циклогексанона с общей формулой VI в которой R₁ и R₂ определены, как указано выше, при действии 1,3,5-тристриметилсилилметил-1,3,5-триазина и фторангидрида кислоты с общей формулой VII R₃--COF в которой R₃ и R₄ определены, как указано выше, с последующим в случае необходимости превращением полученного амида в тиоамид или в амидин, в котором Х представляет собой радикал N-R₅, определенный, как указано выше. Реакция осуществляется обычно в органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорэтан, трихлорэтан) или ароматический углеводород (например, толуол, ксилол), при температуре, заключенной между 80^оС и температурой флегмы реакционной среды.

Превращение амида в тиоамид или в амидин осуществляется в соответствии с методами, описанными выше.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой IХ, в которой R₃ представляет алкилоксифенильный радикал, алкильная часть которого замещена или нет, а символ R₄ отличен от гидроксирадикала, могут быть также получены исходя из производного изоиндола с общей формулой I, в которой R₃ является радикалом гидроксифенильным, при действии в основной среде соответствующего галогенсодержащего производного с общей формулой VIII Hal - R₆ в которой Наl является атомом галогена, а R₆ являются радикалом алкильным, замещенным в случае необходимости гидроксирадикалом, или диалкиламино-, у которого алкильные части могут в случае необходимости образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл такой же, как определенный в общей формуле I.

Реакция осуществляется обычно в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид щелочного металла, алкоголят щелочного металла или карбонат щелочного металла, в органическом растворителе, таком как амид (диметилформамид, например), ароматический углеводород (толуол, например) кетон (бутанон, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между 20^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Когда радикал R₆ имеет гидроксизаместитель, то подразумевается, что последний предварительно защищен. Защита и удаление защищающего радикала осуществляется в соответствии с методами, описанными выше.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой Х являются радикалом N-R₅, могут быть также получены, исходя из производного изоиндолона с общей формулой III, при действии продукта с общей формулой IX R₃--C в случае необходимости в форме соли, в которой R₃, R₄ и R₅ определены, как указано выше, а R₇ представляет собой алкилоксирадикал, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленнойцепи, или радикал метилтил-, этилтио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, или, если R₅ отличен от водорода, то R₇ представляет собой ацилоксирадикал, содержащий 1-4 атома углерода или атом хлора.

Реакция осуществляется посредством производного с общей формулой IХ, полученного в случае необходимости in situ, в органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), эфир (тетрагидрофуран, например), ароматический углеводород (толуол, например) или нитрил (ацетонитрил, например), при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Подразумевается, что в случае необходимости, когда радикалы R₃, R₄ и/или R₅ продукта с общей формулой IX имеют заместители, которые могут взаимодействовать в ходе реакции, то последние должны быть предварительно защищены.

Кислоты с общей формулой II могут быть получены в соответствии с методами, описанными ниже в примерах, или по аналогии с этими методами.

Производное изоиндола с общей формулой III может быть получено, исходя из соответствующего производного с общей формулой Х N-R₈ в которой R₁ и R₂ определены, как указано выше, а R₈ представляет собой аллильный радикал или радикал структуры - СR_aR_bR_c, где R_a и R_b являются атомами водорода или фенильными радикалами, замещенными в случае необходимости (атомов галогена, радикалом, алкильным, алкилокси- или нитро-), а R_c определен, как R_a и R_b. или представляет собой алкильный или алкилоксиалкильный радикал, причем по меньшей мере один из радикалов R_a, R_b, и R_c является фенильным радикалом, замещенным или нет, а алкильные радикалы содержат от 1 до 4 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, путем любого известного метода, который не влияет на остальную часть молекулы.

Как правило, когда R₁ является атомом водорода и когда R₇ отличен от аллильного радикала, группа R₈ может быть удалена путем каталитического гидрирования в присутствии палладия. Обычно реакция осуществляется в кислой среде в растворителе, таком как спирт (метанол, этанол), в воде или непосредственно в уксусной кислоте или в муравьиной кислоте при температуре, заключенной между 20 и 60^оС Когда R₈ является бензгидрильным или тритильным радикалом, то отщепление может осуществляться путем обработки в кислой среде, проводя реакцию при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси, в спирте, в простом эфире, в воде или непосредственно в уксусной кислоте, в муравьиной кислоте или в трифторуксусной кислоте. Группа R₈ может быть также отщеплена под действием винилхлорформиата, 1-хлорэтилхлорформиата или фенилхлорформиата проходя через промежуточный продукт с общей формулой XI N-COOR₉ в которой R₁ и R₂ определены, как указано выше, а R₉ является радикалом винильным, 1-хлорэтильным или фенильным, с последующим отщеплением радикала R₉ при кислотной обработке. Действие хлорформиата осуществляется обычно в органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), эфир (тетрагидрофуран, например), или кетон (ацетон, например), или в смеси этих растворителей проводя реакцию при температуре, заключенной между 20^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Отщепление радикала R₉ осуществляется обработкой в кислой среде, например кислотой трифторуксусной, муравьиной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, хлороводородной или бромводородной в растворителе, таком как спирт, простой эфир, сложный эфир, нитрил, в смеси этих растворителей или в воде при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

В указанных условиях отщепления радикалов R₉ производное изоиндолона с общей формулой III получается в виде соли используемой кислоты, которая непосредственно может применяться на следующей стадии.

Производное изоиндолона с общей формулой Х может быть получено в реакции циклоприсоединения при действии силильного производного с общей формулой XII R Ni в которой R₈ определен, как указано выше, (R^o)₃, являются алкильными радикалами или алкильными и фенильными радикалами, а R^oo является радикалом алкилокси-, циано- или фенилтио-, на производное циклогексенона с общей формулой VI.

Реакцию проводят в присутствии каталитического количества кислоты, выбранной среди трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, метансульфокислоты или кислот, указанных в литературных ссылках, приведенных ниже, в органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в ароматическом углеводороде, в нитриле (ацетонитриле) или в простом эфире, при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Силильное производное с общей формулой ХII может быть получено согласно методам, описанным в - Y. Tarao et coll. , Chem. Pharm. Bull. , 33, 2762 (1985); A. Hosomi et coll. , Chem. Lett. 1117 (1984); - A. Padwa et coll. , Chem. Ber. , 119, 813 (1986) или - Tetrahedron, 41, 3529 (1985).

Подразумевается, что производные изоиндолона с общей формулой III и Х представляют собой несколько стереоизомерных форм. Когда хотят получить продукт с общей формулой I в виде (3аR, 7aR), то разделение изомерных форм осуществляется преимущественно на уровне производного с общей формулой III. Разделение осуществляется в соответствии с любым известным методом, пригодным для молекулы.

В качестве примера, разделение может быть осуществлено путем получения оптически активной соли при действии миндальной кислоты L(+) или D(-) или дибензоилвинной кислоты с последующим разделением изомеров путем кристаллизации. Искомый изомер высвобождается из своей соли в основной среде.

Новые производные изоиндолона с общей формулой (I) могут быть очищены в случае необходимости такими физическими методами, как кристаллизация и хроматография.

В случае необходимости новые производные с общей формулой I, в которой символы R₃ и/или R₄ содержат амино- или алкиламинозаместители и/или Х является радикалом NR₅, могут быть превращены в соли присоединения с кислотами. В качестве примеров солей присоединения с кислотами, которые (соли) являются фармацевтически допустимыми, можно указать соли, образованные с неорганическими кислотами (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансулуьфонаты, п-толуолсульфонаты, изатионаты, или с замещенными производными этих соединений).

Новые производные изоиндолона с общей формулой I в случае необходимости, когда R₄ является карбоксирадикалом, могут быть превращены в соли металлов или в соли присоединения с азотированными основаниями в соответствии с известными методами. Эти соли могут быть получены при действии оснований металлов (например щелочных или щелочно-земельных), аммиака или аминов на продукт согласно изобретению в подходящем растворителе, таком как спирт, простой эфир или вода, или по реакции обмена с солью органической кислоты. Образованная соль после возможного концентрирования осаждается из раствора, отделяется путем фильтрования, декантирования или лиофилизации (вакуумной сушки). В качестве примеров фармацевтически допустимых солей можно указать соли щелочных металлов (натрия, калия, лития) или щелочно-земельных металлов (магния, кальция), соль аммония, соли азотированных оснований (этаноламина, диэтаноламина, триметиламина, триэтиламина, метиламина, пропиламина, диизопропиламина, N, N-диметилэтаноламина, бензиламина, дициклогексилами, N-бензил- -фенатиламина, N, N'-дибензилэтилендиамина, дифенилендиамина, бензгидриламина, хинина, холина, аргилина, лизина, лейцина, дибензиламина.

Новые производные изоиндолона согласно изобретению, которые противодействуют эффектам вещества Р, могут найти применение в качестве анальгетика для лечения воспаления, астмы, аллергии, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, в качестве спазмолитиков, или для иммунной системы, а также в области стимулирования слезных секреций.

Действительно, продукты согласно изобретению проявляют сродство к рецепторам вещества Р в дозах, заключенных между 5 и 2000 нМ в соответствии с методом, описанным в работе С. M. Lee et col. , Mol. Rharmacd, 23, 563-69 (1983).

Более того, было показано, что речь идет об эффекте противодействия веществу Р при посредстве различных продуктов. В методе, описанном S. Rasell et coll. , Substance P. , Ed. by B. Pernow, New-York, 1977, с. 83-88, изученные продукты оказываются активными при дозах, заключенных между 20 и 1000 нМ.

Вещество Р известно, как замещенное в целом ряде патологических областей; - Agonists and antagonists of substance P. A. S. Dutta Drugs of the future, 12 (8), 782 (1987); - Substance P and pain : an updating, J. L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980); - Substance P. in inflammatory, reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther. , 12 eme serie, 249 (1985); - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll. Science, 241, 1218 (1988); - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 a 11 (1987); - Sybstance P in Human Essenntial Hypertension, J. Cardiocascular Pharmaco-logy, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).

Особенно было подчеркнуто при изучении многих продуктов, что новые производные изоиндолона проявляют болеутоляю- щую активность в методике - Siegmund E. et coll. , Proc. Soc. Exp 18 Biol Med. , 95, 729 (1957).

Изучение многих производных изоиндолона с общей формулой (I) в методике A. Saria et coll. , Arch. Pharmacol, 324, 212-218 (1983) позволило выявить у крыс замедляющий (ингибирующий) эффект увеличения капиллярной проницаемости, вызванной веществом Р, что свидетельствует о противовоспалительной активности: Было также показано при помощи многих продуктов, что новые производные изоиндолона действуют на уровне центральной нервной системы: они противодействуют эффектам поведения, вызываемым агонистом вещества Р (септидом), введенным интратекальным путем крысе, в методике R. E. Rodriques et coll. Neuropharmacol. 22 (2), 173-176 (1983); Введение вещества Р животному вызывает понижение кровяного давления (гипотонию). Продукты, изученные в методике С. А. Maggi et coll. , V. Auto, Pharmac, 7, 11-32 (1987), вызывают у крысы эффект противодействия по отношению к этой гипотомии. Особенно продукт из примера 60, введенный внутривенно за минуту с дозой 0,2 мг/кг, вызывает в течение 5 мин антогонизм примерно 50% гипотомии, вызванной внутривенным введением 250 мкг септида.

Вещество Р играет определенную роль в модуляции иммунных процессов (J. P. Mc. Gillus et coll. , Fed. Proc. , 46, Э1), 196-199 (1987). Вещество Р соединяется с рецепторами человеческих клеток в культурах: лимфобласты потомства IM 9/D. G. Payan et coll. , V. of Immu nol. , 133 (6), 3260-5 (1984). Продукты согласно изобретению вытесняют вещество Р из этих положений.

Наконец, методика G. Rosell, Substunce P. p. 83-88, Raven Press New-York (1977), осуществленная для выявления эффекта противодействия по отношению к веществу Р, также показывает противодействующую активность по отношению к спазмам, вызванным веществом Р или агонистом вещества Р.

С другой стороны, производные изоиндолона согласно изобретению не проявляют токсичности, они оказываются нетоксичными для мыши при подкожном введении с дозой 40 мг/кг или при оральном введении с дозой 100 мг/кг.

Следующие примеры, приведенные в качестве неограничивающих, иллюстрируют настоящее изобретение.

В примерах, приведенных ниже, подразумевается, что, кроме особого упоминания, спектры ЯМР протонов были сделаны при 250 МГц в диметилсульфоксиде, а химические сдвиги выражены в ррm.

П р и м е р 1. К раствору, содержащему 1,34 г фенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, охлажденному до 5^оС, прибавляют 1,7 г N, N-карбонилдиимидазола. Перемешивают 1 ч при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 1,7 см³ триэтиламина в 30 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 5^оС, затем 1 ч при 20^оС. Далее реакционную смесь промывают 50 см³ насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 15 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют (отжимают), промываются 10 см³ изопропилоксида и сушатся. Получают 2,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 216^оС.

Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) может быть получен согласно одной из следующих методик: а) К 15 г палладия с 10% углерода добавляют 150 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), 1500 см³ метанола и 450 см³ 1 н. хлороводородной кислоты, реакционную смесь гидрируют при перемешивании, при комнатной температуре и при атмосферном давлении. После 5 ч реакции был поглощен теоретический объем водорода, реакционную смесь фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизуют в 200 см³ этанола; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см³ этанола и сушат. Получают 110 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 270^оС с разложением.

Спектр ЯМР протонов: 2,03 (Мт, 1Н, 1Н от Н в 5 или 6); 2,3 (Мт, 1Н, 1Н от Н в 5 или 6); 2,48 (Дд, в заслоненной части, 1Н от -СН₂- в 1); 2,69 (Дд, 1Н, 1Н от -СН₂- в 1); 2,8 (Мт, 2Н, -СН₂-, в 6 или 5); 3,34 (Дд, в заслоненной части, 1Н, от -СН₂- в 3); 3,5 (Мт, 1Н, -СН- в 3а); 3,82 (Дд, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 3,95 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 7,15 до 7,65 (Мт, 10Н, ароматические); 9,43 (Мт, 2Н, -NH₂-Cl).

Характерные полосы инфракрасного спектра (КВr) в см^-1: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 195, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.

в) К раствору, содержащему 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на - (3аRS, 7aRS) в 1225 см³ 1,2-дихлорэтана охлажденному до 5^оС добавляют по капле в течение 10 мин 56 см³ винилхлорформиата. После 30-минутного перемешивания между 10 и 20^оС реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение 90 мин, затем охлаждают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа, потом 1 кПа). Полученную кристаллическую массу подвергают дроблению при помощи 200 см³ холодного изопропилолксида. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 100 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 177 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 178^оС.

Обрабатывают 177 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 100 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в сухом диоксане в течение 30 мин при 20^оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и остаток извлекают посредством 500 см³ этанола; полученную смесь перемешивают при 60^оС в течение 30 мин, затем охлаждают до +5^оС. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см³ этанола и сушат. Получают 130 г хлоргидрата, 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 270^оС.

2-Бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 155 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 202 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензил- амина в 1000 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 5 капель трифторуксусной кислоты и нагревают реакционную смесь до образования флегмы в течение 45 мин. Добавляют 50 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают еще 45 мин при орошении флегмой перед тем, как снова добавить 25 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при орошении флегмой 45 мин, затем обрабатывают 50 г карбоната калия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 200 см³ изопропилоксида и раствор охлаждают при 0^оС в течение 1 ч. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 15 см³ изопропилоксида и сушат, в результате чего получают 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде белых кристаллов, плавящихся при 132^оС.

N-Бутоксиметил-N-триметилсилилме- тилбензиламин может быть получен в соответствии с методом Y. Tarao et coll. Chem. Pharm. Bull. , 33, 2762 (1985).

П р и м е р 2. К раствору, содержащему 10 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в 80 см³ безводного дихлорметана, охлажденному до 5^оС, добавляют по капле раствор, содержащий 4 см³ фенилацетилхлорида и 8,6 см³ триэтиламина в 10 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 5^оС, затем 20 ч при 20^оС. Далее реакционную смесь обрабатывают 30 см³ насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия; органическую фазу промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила, 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 5,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизо- индолона - (3аR, 7aR), плавящегося при 173^оС.

()_D²⁰ = -282^о (с = 1, метанол).

Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) может быть получен следующим образом: К суспензии, состоящей из 200 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона - (3аRS, 7aRS) в 2000 см³ этилацетата, прибавляют медленно при перемешивании 500 см³ 4н. водного раствора гидроксида натрия; перемешивание продолжается до растворения исходного продукта. Органический раствор промывают 250 см³ дистиллированной воды, 250 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют. К полученному таким образом раствору прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 92,8 г миндальной кислоты L-(+) в 1000 см³ этилацетата, после 4-часового перемешивания полученные кристаллы центрифугируют, промывают 250 см³ этилацетата (2 раза) и сушат. Затем кристаллы извлекают посредством 2000 см³ дистиллированной воды, смесь нагревают до образования флегмы и при перемешивании в течение 15 мин; нерастворимые кристаллы центрифугируют, промывают 100 см³ дистиллированной воды (2 раза) и сушат. Они перекристаллизовываются из смеси 1100 см³ ацетонитрила и 500 см³ дистиллированной воды; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 40 см³ ацетонитрила (3 раза) и сушат. Получают 80 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR) - манделата-(L).

()_D²⁰ = -164^о (с = 1, метанол).

К 80 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR)-манделата-(L) прибавляют 400 см³ 1 н. водного раствора гидроксидат натрия и 600 см³ этилацетата; смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения исходного продукта; органический раствор промывают 250 см³ дистиллированной воды, 250 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют; затем его подкисляют при перемешивании добавлением 30 см³ 9 н. раствора хлороводородной кислоты; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см³ этилацетата (2 раза), 50 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 52,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), плавящегося при температуре 270^оС с разложением.

()_D²⁰ = -282^о (с = 0,5, метанол).

П р и м е р 3. К раствору, содержащему 4 г 7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 160 см³ тетрагидрофурана, прибавляют 3,95 г бис-2,4-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиадифосфетана; реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем ее обрабатывают 10 см³ 20% -ного водного раствора аммиака и 30 см³ дистиллированной воды, с последующим экстрагированием посредством 150 см³ этилацетата (2 раза); органические фазы объединяют и промывают 200 см³ дистиллированной воды (2 раза), 100 см³ насыщенного водного раствора хлорида кальция, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,06-0,2 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) и элюированием смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 25 см³. Фракции с 1 по 6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученные кристаллы промывают 20 см³ изопропилолксида, центрифугируют и сушат. Получают 1,5 г 7,7-дифенил- 2-(2-фенилтиоацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 221^оС.

П р и м е р 4. К раствору, содержащему 20 г 7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), в 50 см³ дихлорметана, прибавляют 10,45 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют, промывают 10 см³ безводного дихлорметана, 10 см³ безводного эфира и сушат, получают 11,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия - (3аRS, 7aRS) в виде белого порошка, используемого в таком состоянии для последующих операций.

К перемешиваемой и охлажденной до -20^оС суспензии, состоящей из 3,75 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндо- лия-(3аRS, 7aRS) в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 8,8 см³ 0,8 н. раствора аммиака в дихлорметане. Дают температуре реакционной смеси подняться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 30 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 15 см³ дистиллированной воды, 15 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 22 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 1,3 г 2-(-иминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергид- роизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 202^оС.

П р и м е р 5. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 3 г тетрафторбората 2-[(1-этокс