Способ получения производных пропеновой кислоты и их стереоизомеров

Способ получения производных пропеновой кислоты и их стереоизомеров

Реферат

 

Способ получения производных пропеновой кислоты и их стереоизомеров. Сущность изобретения: производные пропеновой кислоты формулы: (Z - X, А) - C₆H₂-K-C₆H₃-C(COOCH₃)=CHOCH₃ , где К - кислород или сера, А - водород, галоген, C₁-C₄ -алкил, C₁-C₄ -алкокси, гидрокси, фенокси или C₁-C₄ -алкилкарбонил. Реагент 1: соединение формулы (A, W, L)C₆H₃ . Реагент 2: соединение формулы (L, Y)C₆H₄ , где L, L - общепляемая группа. 1 с.п., 1 з.п. ф - лы, 5 табл.

Изобретение относится к области кислот, в частности к способу получения производных пропеновой кислоты общей формулы и их стереоизомеров, где A - водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, гидрокси, фенокси или С₁-С₄-алкилкарбонил; К представляет собой кислород или серу; Х - O, S(O)_n, NH, NR¹: CH₂, chr², CO, CH₂CH₂, CH = CH, OCH₂, (CH₂)_mO, chr¹O, OCH₂O, S(O)_nCH₂, S(O)CH₂O, NR¹CH₂, COO, OOC, SO₂O, COCH₂O, COchr¹O, CONH, NHCO, NHSO₂, COS, SCO, N = N, CH₂OCO, CH₂SCO, CH₂NHCO, CH₂ON = CH₂, OCH₂CH₂O, NR¹N = CH, CH₂OCON, CH = CHCH₂O, (R₂)₂P⁺CH₂Q^-, N(COR¹), N = CH, CH(OH), CO₂CH₂, SCH₂O, NR¹CO, S(O)₂NH или CONR¹; R¹ - C₁-C₄-алкил; R² - фенил; n - 0,1 или 2; m - 1,2,3,4 или 5; Q - галоидный анион; Z - фенил (возможно монозамещенный С₁-С₆-алкилом, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галоидалкилом, фенокси, фенилом, амино, гидрокси, 1-(С₁-С₄-алкоксикарбонил)-2-(С₁-С₄-алкокси)-винил, С₁-С_4-галоидалкокси или С₁-С₄-алкоксикарбонил, или моно- или дизамещенный галогеном, нитро, С₁-С₄-алкилом или цианогруппой); нафтил, хинолинил, пиридинил (возможно монозамещенный С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкоксикарбонилом, амино, галогеном, нитро, С₁-С₄-алкилкарбониламино, ди-(С₁-С₄-алкилсульфонил)амино или CH(O)NH, или моно- или дизамещенный С₁-С₄-галоидалкилом или цианогруппой, или дизамещенный аминогруппой и одной из циано, галоген или С₁-С₄-алкоксигруппы, или дизамещенный нитрогруппой и одной из циано, галоген, ди-(С₁-С₄-алкил)амино или С₁-С₄-алкоксигруппы, или замещенный цианогруппой и двумя С₁-С₄-алкильными группами); пиримидинил (возможно: монозамещенный С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-галоидалкилом, С₁-С₄-алкилтио, циано, нитро, фенилом, HO₂C, С₁-С₄-алкоксикарбонилом или С₁-С₄-алкилсульфонилом, или моно- или дизамещенный С₁-С₄-алкокси, или моно-, ди- или тризамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и одной из С_1-4 алкил или С_1-4 алкилтио, или дизамещенный С_1-4 алкил и С_1-4 галоалкил), пиразинил (возможно монозамещенный галогеном или циано, или дизамещенный С₁-С₄-алкилом), пиридазинил (возможно монозамещенный С₁-С₄-алкокси, фенилом или аминокарбонилом, или моно- или дизамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и С₁-С₄-алкилом), бензотиазолил, тиенил (возможно монозамещенный пиразолилом), который сам по себе дизамещен С₁-С₄-алкилом и С₁-С₄-галоидалкилом (или пиридинилом), который сам по себе, возможно, монозамещен нитро (или дизамещенный галогеном), 1,2,4-триазолил, хиноксалинил (монозамещенный галогеном), 1,3,5-триазинил (дизамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и С₁-С₄-алкокси), тиазолил (возможно монозамещенный нитро или моно-, или дизамещенный С₁-С₄-алкилом), бензоксазолил, пиридинил-N-оксид, тиено[2,3-d] пиримидинил, пирролил (возможно монозамещенный С₁-С₄-алкилом), изоксазолил (монозамещенный С₁-С₄-алкилом), 1,3,4,-тиадиазолил, пиразолил (замещенный галогеном и двумя С₁-С₄-алкильными группами) или 1,2,4-триазинил (монозамещенный фенилом); при условии, что, когда Z представляет собой незамещенный фенил, а Х и К оба представляют собой кислород, тогда A не является водородом; которые обладают фунгицидной активностью.

Известны фунгициды - манкозеб, карбоксин, пироксифур. Однако их активность недостаточно высока.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих фунгицидной активностью.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения производных пропеновой кислоты общей формулы I и их стереоизомеров, отличительной особенностью которого является то, что осуществляют взаимодействия соединений формулы с соединением формулы в присутствии основания, где одна из L' и L" представляет собой отщепляемую группу, тогда как другая представляет собой КН; W представляет собой ZX или группу, которую превращают в ZX путем: (а) взаимодействия в присутствии основания соединения формулы H (i), когда Х представляет собой O, с соединением ZL; или (ii), когда Х представляет собой SO₂O, с соединением ZSO₂O; или (iii), когда Х представляет собой CH₂O, с соединением ZCH₂L; или (iv), когда Х представляет собой CO.O, с соединением ZCO.Hal; или (b) взаимодействия в присутствии основания соединения формулы LCH (i), когда Х представляет собой OCH₂, с соединением ZOH; или (ii), когда Х представляет собой (C₆H₅)₂P + CH₂Q^- и L представляет собой галоид, с фосфином формулы Z(C₆H₅)₂P; или (iii), когда Х представляет собой CO.OCH₂, с соединением ZCO.OH; (с) когда Х представляет собой CH = CH, взаимодействие в присутствии основания соединения формулы (RO)CH где R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, с соединением формулы ZCHO; или (d), когда Х представляет собой CH = CH, взаимодействие соединения формулы (I), где Х представляет собой (C₆H₅)₂P ⁺ chr²Q^- последовательно с основанием и карбонильным соединением формулы ZCHO; или (е), когда Х представляет собой CONH, взаимодействие соединения формулы в присутствии основания с галоидом кислоты формулы ZCO.Q; или (f), когда Х представляет собой СН(OH), взаимодействие альдегида формулы с реактивом Гриньяра формулы ZMgHAI; или (g), когда Х представляет собой O.CO, взаимодействие хлорида кислоты формулы с соединением формулы ZOH в подходящем растворителе в присутствии основания; или (h), когда Х представляет собой OCH₂, взаимодействие соединения формулы HOCH с соединением формулы ZL; или (j), когда Х представляет собой N = N, взаимодействие формулы H с соединением формулы ZN⁺ = N Hal^-; или (k), когда Х представляет собой NHSO₂, взаимодействие соединения формулы ClSO с соединением формулы ZNH₂; где: A, B, E, X, K и Z имеют значения, приведенные выше, L представляет собой отщепляющуюся группу, предпочтительно атом галогена, и Q представляет собой Hal; а Y представляет собой группу CH₃O.CH = C-(CO₂CH₃) или половину CH₂CO₂CH₃, которую можно превратить в подобную группу посредством взаимодействия с метилформиатом в присутствии основания и последующего метилирования в щелочных условиях.

Желательно соединения формулы III где Y' представляет собой галоген, подвергают взаимодействию с фенолом общей формулы II (II B) где A, X и Z имеют вышеуказанные значения в присутствии основания, или с солью фенола (IIb) в присутствии катализатора - соли меди или смесь соли меди и металлической меди.

Изобретение иллюстрируется соединениями, перечисленными в нижеследующих таблицах I, II, III и IV. Везде в табл.I, II, III и IV метил-3-метоксипропеноатная группа имеет (Е)-конфигурацию.

Табл. 3 включает 446 соединений вышеприведенной формулы. Для первых 445 соединений все значения X, D, G, A, B и Е указаны в табл.1, т.е. соединения NN 1-445 те же, что и в табл.1, за исключением значения К, которому в табл. 1 соответствует кислород, а в табл.3 - сера. Соединение N 446 отвечает вышеприведенной формуле, где Х означает кислород и A, B, D, E и G все означают водород. Описание получения соединения N 446 приведено в примере 11.

Табл. 4 включает 320 соединений вышеприведенной общей формулы, где все значения Z, X, A, B и Е указаны в табл.2, т.е. соединения NN 1-320 те же, что и в табл.2, за исключением значения К, которому в табл.2 соответствует кислород, а в табл.4 - сера.

В табл.5 приведены данные протонного ЯМР для некоторых соединений табл. 1,2,3 и 4. Химические сдвиги обозначают в млн^-1 от тетраметилсилана, во всех случаях в качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ. Столбец, озаглавленный "частота", относится к рабочим частотам спектрометров ЯМР. В табл.5 используют следующие сокращения: уш - уширенная полоса с - синглет д - дублет т - триплет к - квартет м - мультиплет.

Соединения формулы I являются активными фунгицидами и могут быть использованы для борьбы со следующими патогенами: Pyricularia oryzae на рисе, Puccinia recondita, puscinis herdei и другие виды ржавчины на ячмене и также ржавчина на других культурных растениях, например: кофе, груша, яблоки, арахис, овощи и декоративные растения. Erisiphe graminis (настоящая мучнистая роса) на ячмене и пшенице и другие виды настоящей мучнистой росы на различных культурных растениях, такие как Sphaerotheca macularis на хмеле, Sphaerotheca fuliginea на тыквенных (например, огурцах), podosphaera feucolricha на яблоках и Uncinula necator на винограде Helminthosporium, Phynchosporium, Septoria, pseudocercosprella herepotrichoides и Caeumannomyces graminis на зерновых. Cercospora arachidieda и cerasporidium personata на арахисе и другие виды Cercospora на других культурных растениях, например сахарной свекле, бананах, сое и рисе.

Botrytis cinerea (серная мучнистая роса) на помидорах, клубнике, овощах и других культурных растениях.

Alternaria на овощах (например, огурцах), рапсе, яблоках, помидорах и других культурных растениях.

Vehtura inaegualis (парша) на яблоках.

Plasmopara vitocola на винограде.

Другие виды ложной мучнистой росы, такие, как Bremia lactucae на салате, peronospora - на сое, табаке, луке и других культурных растениях, pseudoperounospora - на хмеле и pseudoperonuspora cubeusis - на тыквенных. Phytophtora infestous - на картофеле и помидорах, и другие виды phytophtora - на овощах, землянике, авокадо, перце, декоративных растениях, табаке, какао и других культурных растениях. Thanatephorus cucumeris - на рисе и другие виды Rhizoctonia на различных культурных растениях, таких, как пшеница и ячмень, овощи, хлопок и трава для газонов.

Некоторые соединения проявляют широкий спектр активности против грибков in vitro. Соединения могут также проявлять активность к заболеваниям фруктов, наступающих после их уборки (например, penicillium digitatum и italicum и Trichoderma viride на апельсинах, Gloesporium musarum на бананах и Botrytis cinerea на винограде).

Кроме того, отдельные соединения могут проявлять активность при протравлении семян против грибков вида Fusarium, Septeria Tilletia (твердая головная в семенах пшеницы). Ustilago, Helminthosporium на зерновых, Rhizochtonia solani на хлопке и Pyriculare oryzae на рисе.

Соединения могут подвергаться систематическому продвижению в растениях. Кроме того, соединения могут оказаться достаточно летучими, чтобы проявлять активность в паровой фазе против грибков на растениях.

Многие соединения формулы I, в том числе и те соединения, в которых Х = 0, более безопасны по отношению к культурным растениям (например, винограду), по сравнению с известными близкими по строению соединениями.

Таким образом, предлагается способ борьбы с грибками, заключающийся в нанесении на растение, семена растений или место, где расположено растение или семена, эффективного количества соединения согласно вышеприведенному определению или содержащей его композиции.

Соединения могут также оказаться полезными в качестве промышленных (в противоположность сельскохозяйственным) фунгицидов, например, для профилактики от грибкового заражения древесины, выделанной кожи, кожных изделий и особенно пленок краски.

Соединения могут быть использованы в качестве фунгицидов, но обычно использованием носителя или разбавителя на основе соединений получают композиции. Таким образом, предлагаются фунгицидные композиции, содержащие соединение общей формулы I и фунгицидно приемлемый носитель или разбавитель.

При использовании в качестве фунгицидов соединения могут быть нанесены самыми различными путями. Например, они могут быть нанесены в виде композиции и как таковые непосредственно на листву растений, семена или среду обитания растений или выращивания растений или же могут быть нанесены путем опрыскивания, в виде дуста, крема или пасты, в виде паров или гранул замедленного действия. Обработке может быть подвергнута любая часть растения, в том числе: листва, ствол, ветви или корни или земля вокруг корней, или семена перед высевом, или почва в целом, а также вода для орошения или системы гидропонического выращивания растений. Соединения изобретения могут быть в виде инъекций введены в растения или нанесены опрыскиванием с использованием техники для электродинамического опрыскивания или других малоемких способов.

Понятие "растения" в используемом здесь значении включает рассаду, кустарники и деревья. Фунгицидный способ изобретения включает превентивную, защитную, профилактическую и истребительную обработку.

Соединения рекомендуют применять в виде композиции для сельскохозяйственных и садовых целей, причем тип используемой в каждом случае композиции зависит от конкретной цели применения.

Композиции могут иметь вид дустируемых порошков или гранул, содержащих активный компонент (соединение изобретения) и твердый носитель или разбавитель, например такие наполнители, как каолин, бентонит, кизельгур, доломит, карбонат кальция, тальк, порошковый оксид магния, фуллерова земля, гипс, диатомовая земля и китайская глина. Такие гранулы могут иметь вид предварительно полученных гранул, пригодных для использования без дополнительной обработки. Такие гранулы могут быть приготовлены либо пропиткой таблетированного носителя активным компонентом, либо таблетированием смеси активного компонента и порошкового носителя. Композиции для протравления семян могут включать средство (например, минеральное масло), способствующее наливанию композиции на семена. Или же активный компонент может быть введен в состав для протравливания семян использованием органического растворителя (например, N-метилпирролидона, пропиленгликоля или диметилформамида). Композиции также могут иметь вид смачиваемых порошков из диспергируемых в воде гранул, содержащих смачивающее или диспергирующее средство, способствующее диспергированию в жидкости. Порошки и гранулы могут также содержать наполнители и суспендирующие средства.

Эмульгируемые концентраты или эмульсии могут быть приготовлены растворением активного компонента в органическом растворителе, возможно содержащем смачивающее или эмульгирующее средство, с последующим добавлением смеси к воде, которая также может содержать смачивающее или эмульгирующее средство. Приемлемые органические растворители включают ароматические растворители, такие, как алкилбензолы и алкилнафталины, кетоны, такие, как изофорон, циклогексанон, метилциклогексанон, хлорированные углеводороды, такие, как хлорбензол и трихлорэтан, спирты, такие, как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт, бутанол и простые гликолевые эфиры.

Концентрированные суспензии почти нерастворимых твердых продуктов могут быть приготовлены размолом в шаровой мельнице в присутствии диспергирующего средства с включением суспендирующего средства, препятствующего осаждению твердого продукта.

Композиции, предназначенные для использования в виде опрыскивания, могут иметь вид аэрозолей, в этом случае состав содержится в контейнере под давлением в присутствии пропелланта, например фтортрихлорметана или дифтордихлорметана.

Соединения формулы I могут быть смешаны в сухом состоянии с пиротехнической смесью с образованием композиции, пригодной для образования в замкнутом пространстве дыма, содержащего указанные соединения.

Или же соединения могут быть использованы в виде микрокапсул или могут быть введены в состав с биодеградируемыми полимерами с достижением медленного регулируемого выделения активного вещества.

Включением соответствующих добавок, например добавок, способствующих распределению частиц, увеличивающих липучесть и устойчивость к дождю на обработанных поверхностях, т.е. различные композиции могут быть лучше приспособлены для различных применений.

Соединения формулы I могут быть использованы в смеси с удобрениями (например, азотными, калиевыми и фосфорными удобрениями). Рекомендуются композиции, содержащие только гранулы удобрения, включающие, например, в виде покрытия соединение изобретения. Такие гранулы предпочтительно содержат до 25 мас. % соединения изобретения. Таким образом, изобретением дается композиция, состоящая из удобрения и соединения общей формулы I или его соли, или его комплекса с металлом.

Смачиваемые порошки: эмульгируемые концентраты и концентрированные суспензии обычно содержат поверхностно-активное вещество, например смачивающее средство, диспергирующее средство, эмульгатор или суспендирующее средство. Эти вещества могут быть катионного, анионного или неионного типа.

Приемлемыми катионными поверхностно-активными веществами являются четвертичные аммониевые соединения, например цетилтриметиламмонийбромид. Приемлемые катионные поверхностно-активные вещества включают: мыла, соли алифатических моноэфиров серной кислоты (например, натрийлаурилсульфат) и соли сульфированных ароматических соединений (например, натрийдодецилбензолсульфонат, натрий-, кальций- или аммонийлигносульфонат, смесь натрийдиизопропил- и триизопропилнафталинсульфоната).

Приемлемыми неионными поверхностно-активными веществами являются продукты конденсации окиси этилена с жирными спиртами, такими, как олеиловый или цетиловый спирт, или с алкилфенолами, такими, как октил- или нонилфенол и октилкрезол. Среди других неионных поверхностно-активных веществ можно назвать неполные эфиры, образованные длинноцепными жирными кислотами и ангидридами гексита, продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена и лецитинами. К приемлемым суспендирующим средствам относятся гидрофильные коллоиды (например, поливинилпирролидон и натрийкарбоксиметилцеллюлоза), а также набухающие глины, такие, как бентонит и аттапульгит.

Композиции, предназначенные для использования в виде водных дисперсий или эмульсий, как правило, поставляются в форме концентрата с высоким содержанием активного компонента, такие концентраты перед употреблением разбавляют водой. Эти концентраты предпочтительно должны выдерживать длительные сроки хранения и после такого хранения должны сохранять способность образовать водные препараты, остающиеся однородными в течение достаточного времени, необходимого для их распыления с помощью оборудования для опрыскивания. Концентраты, как правило, содержат до 95%, предпочтительно 10-85%, например, 25-60 мас. %, активного компонента. После разбавления с образованием водных препаратов полученные препараты могут содержать различное количество активного компонента, зависящее от намечаемого применения препарата, могут быть использованы водные препараты, содержащие 0,00055 или 0,01-10 мас.% активного компонента.

Композиции могут содержать другие биологически активные соединения, например соединения с аналогичной или дополняющей фунгицидной активностью или с регулирующей рост растений, гербицидной или инсектицидной активностью.

Фунгицидным соединением, которое может присутствовать в композиции изобретения, может быть соединение, способное противостоять заболеваниям колосьев зерновых культур (например, пшеницы), вызываемых такими возбудителями, как Septoria, Gibberella и Helminthosporium, заражению семян и заражению почвы, ложной, и настоящей мучнистой росе на винограде, настоящей мучнистой росе и парше на яблоках и т.д. Включением другого фунгицида композиция приобретает более широкий спектр активности, по сравнению с использованием одного только соединения формулы I. Кроме того, другой гербицид может оказывать синергическое действие на фунгицидную активность соединения общей формулы I. Примеры фунгицидных соединений, которые могут быть включены в композицию изобретения, включают: карбендазим, беномил, тиофанат-метил, тиабендазол, фуберидазол, этридазол, дихлофуанид, цимоксанил, оксадиксил, офурас, металаксил, фуралаксил, беналаксил, фозетил-алюминий, фенаримол, ипродион, протиокарб, процимидон, винхлозолин, пенконазол, михлобутанил, пропамокарб, диниконазол, пиразофос, этиримол, диталимфос, тридеморф, трифорин, нуаримол, триазбутил, гуазатия, триацетатную соль 1,1'-иминоди(октаметилен)дигуанидина, бутиобат, пропиконазол, прохлораз, флутриафол, гексаконазол, (2RS, 5RS)-5-(2,4-дихлорфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 2-фурил-2,2,2-трифторэтиловый эфир, ципроконазол, тербуконазол, 1-[(2P, 4P; 2RS; 4RS)-4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)тетрагидрофурфурил] -1Н-1,2,4-триазол, пирролнитрин, 5-этил-5,8-дигидро-8-оксо(1,3)-диоксоло(4,5-о)хинолин-7- карбоновая кислота, 3-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н, 1,2,4-триазол-1-ил)хиназолин-4-(3Н)-он, (RS)-1-аминопропилфосфоновая кислота, флузилазол, триадимефон, триадеменол, дихлорбутразол, фенпропиморф, пирифенокс, фенпропидин, хлорозолинат, имазалил, фенфурам, карбоксин, оксикарбоксин, метфуроксам, додеморф, BAS 454, бластицидин S, казугамицин, эдифенфос, катазин Р, циклогексимид, фталид, пробеназол, изопротиолан, трициклазол, 4-хлор-П-(циано(этокси)метил)бензамид, пирохилон, хлоробензтиазон, неоазозин, полиоксин D, валидамицин A, мепронил, флутоланил, пенцикурон, дихломезин, феназин-оксид, никельдиметилдитиокарбамид, техлофталам, битертанол, бупиримат, этаконазол, гидроксиизоксазол, стрептомицин, ципрофурам, билоксазол, хинометионат, диметиримол, 1-(2-циано-2-метоксииминоацетил)-3-этилмочевину, фенапанил, толхлофосметил, пироксифур, полирам, манеб, манкозеб, каптафол, хлороталонил, анилазин, тирам, каптан, фолпет, зинеб, пропинеб, серу, динокап, дихлон, хлоронеб, банакприл, нитротализопропил, додин, дитианон, фентигидроксид, фентинацетат, текназем, хинтозен, дихлоран, медьсодержащие соединения, такие, как оксихлорид меди, сульфат меди и бордоская смесь, а также ртутьорганические соединения.

Соединения общей формулы I могут быть смешаны с почвой, торфом или другой средой для корней с целью защиты растений от заражающих семена, заражающих почву или листву грибковых инфекций.

Приемлемые инсектициды, которые могут быть включены в композицию изобретения, включают: пиримикарб, диметоат, деметонсимм.-метил, формотион, карбарил, изопрокарб, ХМС, БРМС, карбофуран, карбосульфан, диазинон, фентион, фентротион, фентоат, хлорпирифос, изоксатион, пропафос, монокротофас, бупрофезин, этропроксифен, циклопротрин.

К регулирующим рост растений соединениям относятся соединения, регулирующие образование сорняков или всходов, или селективно регулирующие рост менее желательной растительности (например, травы).

Примеры приемлемых для совместного использования с соединениями формулы I регуляторов роста растений включают: гиберилины (например, ГА₃, ГА₄ или ГА₇), ауксины (например, индолуксусную кислоту, индолмасляную кислоту, нафтоксиуксусную кислоту или нафтилуксусную кислоту), цитокинины (например, кинети, дифенилмочевину, бензимидазол, бензиладенин или бензиламинопурин), феноксиуксусные кислоты (например, 2,4-D или МХФК), замещенные бензойные кислоты (например, трийодбензойную кислоту), морфактины (например, хлорфлуорокол), гидразид малеиновой кислоты, глифозат, глифозин, длинноцепные жирные спирты и кислоты, дикегулак, паклобутразол, флуоридамид, мефлуидин, замещенные четвертичные аммониевые или фосфониевые производные (например, хлормекват хлорофония или меркватхлорид), этефон, карбетамид, метил-3,6-дихлоранизат, даминозид, азултам, абсцизовую кислоту, изопиримол, 1-(4-хлорфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропири-дин-3-карбоновую кислоту, гидроксибензонитрилы (например, бромксинил), дифензокват, бензоилпропэтил-3,6-дихлорпиколиновую кислоту, фенпентезол, инабенфид, триапентенол и текназен.

Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Во всех примерах термин "эфир" относится к диэтиловому эфиру, для осушки растворов применяют сульфат магния, растворы концентрируют при пониженном давлении. Реакции с участием чувствительных к влаге промежуточных соединений проводят в атмосфере азота и растворители перед использованием высушивают там, где это необходимо. Если нет особых указаний, хроматографии проводят на заполненной силикагелем колонке. Там, где указано, данные инфракрасной и ЯМР-спектроскопии селективны без указания во всех случаях всех полос поглощения. ¹Н-ЯМР-спектры записывают с использованием в качестве растворителя CDCl₃, если нет особых указаний. Везде используют следующие сокращения: ДМЭ - диметоксиэтан, ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФА - N,N-диметилформамид, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, ИК - инфракрасный, с - синглет, д - дуплет, т - триплет, м - мультиплет.

m.p. - температура плавления GC = газовая хроматография TLC = тонкослойная хроматография HPLC = высокопроизводительная жидкостная хроматография Br = широкая ppm = миллионные доли.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-бензилоксифенокси)фенил]-3-метоксипропеноата (соединение N 23, табл.1).

Смесь 100 г (0,54 моль) 2-бромбензальдегида, 67,03 г (1,08 моль) этиленгликоля, 0,5 г толуолсульфоновой кислоты и толуола нагревали до температуры кипения и выдерживали при этой температуре с обратным холодильником в течение 6 ч. В течение этого времени отгонялось 23 мл азеотропной смеси воды и этиленгликоля. После этого смесь охлаждали и добавляли к ней 1 л эфира. Эфирный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем трижды водой, порциями по 150 мл и, наконец, 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания и фильтрации, а затем упаривания эфирного раствора получали 121,96 г (выход 98,6%) 2-(2-бромфенил)-1,3-диоксолана в виде маслянистой жидкости.

¹Н ЯМР: (60 МГц), : 3,4 (4Н, м), 6,0 (1Н, с), 6,9-7,6 (4Н, м), м.д.

Полученный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

35,2 г (0,63 моль) гранулированного гидроксида калия растворяли в 50 мл воды и к полученному раствору добавляли 78 г (0,63 моль) 3-метоксифенола с 250 мл толуола. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и выдерживали при этой температуре до прекращения отгонки воды (всего собиралось 65 мл воды). После этого смесь охлаждали до 80^оС и добавляли к ней 120 г (0,524 моль) 2-(2-бромфенил-1,3-диоксана, 200 мл ТМФ и 0,2 г хлорида меди. Смесь медленно нагревали до 150-155^оС и отгоняли толуол. После этого ее выдерживали в течение 6 ч при 150-155^оС, а затем охлаждали до 25^оС и добавляли 500 мл воды. Смесь фильтровали, остаток промывали 200 мл эфира, а фильтр подвергали экстракции эфиром (трижды, порциями по 150 мл). Объединенные эфирные фазы дважды промывали 2 н раствором гидроксида натрия, (порциями по 150 мл), четырежды водой (порциями по 150 мл) и затем 150 мл рассола. После высушивания и фильтрации эфирный раствор упаривали, получая в результате 124,1 г (выход 87,1%) 2-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-1,3-диоксолана в виде маслянистой жидкости.

1Н ЯМР: (60 МГц), : 3,65 (3Н, с), 3,95 (4Н, д), 6,12 (1Н, с), 6,6-7,6 (8Н, м) м.д.

Полученный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

32,7 г (0,12 моля) 2-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-1,3-диоксолана перемешивали в смеси 95 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Затем смесь дважды подвергали экстракции эфиром, порциями по 60 мл, объединенные эфирные фазы промывали 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, трижды водой (порциями по 30 мл) и, наконец, 30 мл рассола. Полученный раствор высушивали, фильтровали и концентрировали, получая в результате 26,17 г (выход 95,4%) довольно чистого 2-(3-метоксифенокси)-бензальдегида (A) в виде маслянистой жидкости. Полученный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. Пробу для анализа, однако, готовили с помощью хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали маслянистую жидкость янтарного цвета.

¹Н ЯМР: (90 МГц), : 3,79 (3Н, с), 6,58-7,97 (8Н, м), 10,49 (1Н, д) м. д.

ИК_макс. (пленка): 1691, 1599 см^-1.

Смесь 25,0 г (0,109 моль) 2-(3-метоксифенокси)-бензальдегида, 13,64 г (0,11 моль) метил-метилтиометилсульфоксида, 8,0 мл 30%-ного раствора гидроксида бензилтриметиламмония в метаноле и 150 мл ТГФ перемешивали в течение 45 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Образующийся в результате раствор упаривали досуха и остаток подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали 27,67 г (75,3%-ный выход) сульфоксида (B) в виде смолы янтарного цвета.

¹Н ЯМР: (60 МГц), : 2,2 (3Н, с), 2,55 (3Н, с), 3,65 (3Н, с), 6,35-8,15 (9Н, м) м.д.

20 мл ацетилхлорида добавляли по каплям в течение 15 мин к 200 мл абсолютного метанола, охлаждая смесь на водяной бане и поддерживая температуру 20-25^оС. Затем к смеси добавляли в один прием раствор 27,67 г (0,83 моль сульфоксида (B) и 40 мл метанола и образующийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Метанольный раствор упаривали досуха при пониженном давлении и остаток (22,78 г смолы коричневого цвета) растворяли в 200 мл эфира. Эфирный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отфильтровывали небольшое количество нерастворившегося материала и упаривали досуха. Остаток подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали 15,62 г (выход 69,3%) 2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата (С) в виде вязкой маслянистой жидкости.

12,89 г (0,051 моль) трибромида бора растворяли в 50 мл дихлорметана и полученный раствор охлаждали до 0-5^оС, после чего добавляли к нему по каплям в течение часа, при перемешивании, раствор 7,0 г (0,026 моль) 2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата в 80 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 мин при 0-5^оС смесь добавляли по каплям, при перемешивании, к 100 мл абсолютного метанола, поддерживая температуру 0-5^оС. Образующийся раствор выливали в 250 мл воды с растворенными в ней 12 г бикарбоната натрия и смесь подвергали экстракции 500 мл эфира. Органическую фазу трижды промывали водой (порциями по 200 мл), а затем 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания, фильтрации и упаривания получали 6,12 г (выход 92,3%) метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетата (D) в виде смолы коричневого цвета. Полученный продукт без дополнительной очистки можно было использовать на следующей стадии. С помощью хроматографии с использованием в качестве элюента смеси эфира и гексана, однако получали высокочистый продукт в виде вязкой золотистой маслянистой жидкости, которая быстро темнела при выдержке ее на воздухе.

Кроме вышеописанного, метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетат (D) получали следующим способом.

Смесь 30 г (0,18 моль) 2-хлорфенилуксусной кислоты, 48,6 г (0,34 моль) карбоната калия и 43,5 (0,35 моль) 3-метоксифенола нагревали при перемешивании при 140^оС в присутствии каталитического количества хлорида меди (I). Через 3 ч по данным газовой и тонкослойной хроматографии исходная кислота полностью прореагировала. Реакционной смеси давали остыть (добавляя к ней 5 мл сухого ДМФ) до 70^оС, чтобы она не стала слишком вязкой, после чего выливали ее в воду и подкисляли соляной кислотой. Образующуюся смесь подвергали экстракции эфиром, объединенные эфирные фазы промывали водой до нейтральной реакции, высушивали и упаривали, получая в результате смесь 3-метоксифенола (49% ) и 2-(3-метоксифенокси)-фенилуксусной кислоты (41%) в виде коричневой подвижной маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

Коричневую маслянистую жидкость кипятили в течение 2,5 ч с обратным холодильником в 70 мл метанола с добавкой с 2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь охлаждали затем до комнатной температуры и выливали в воду. Образующуюся смесь дважды подвергали экстракции эфиром, эфирные фазы объединяли, промывали вначале разбавленным водным раствором гидроксида натрия, а затем водой до нейтральной реакции и высушивали. После упаривания получали 34,9 г сырого метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата в виде оранжево-коричневой маслянистой жидкости (содержание целевого продукта, определенное с помощью газовой хроматографии, равнялось 86%). Полученный сырой продукт объединяли с другой порцией (8,2 г) такого же продукта, полученного тем же самым методом. После повторной молекулярной перегонки (50-150^оС при давлении 4 х 10^-2 Мбар) получали 37,1 г очищенного (степень чистоты 95%, выход около 60% в расчете на 2-хлорфенилуксусную кислоту) метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата. Повторяя вышеописанные операции, получали нужное количество продукта.

97 г (0,36 моль) метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата нагревали в течение 8 ч при 110^оС с 194 мл концентрированной бромистоводородной кислоты в 150 мл уксусной кислоты. Смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре, после чего добавляли к ней 100 мл концентрированной бромистоводородной кислоты и снова нагревали до 110^оС. После выдержки реакционной смеси при этой температуре в течение 7 ч весь исходный материал вступал в реакцию. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в рассол и дважды экстрагировали дихлорметаном. После отгонки дихлорметана получали маслянистую жидкость, которую нагревали при 70^оС с 400 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в рассол и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой до нейтральной реакции, высушивали, фильтровали и упаривали, получая 92,8 г коричневой маслянистой жидкости. После молекулярной перегонки (при 150^оС и давлении 1 х 10^-3 Мбар) части продукта (72,8 г) получали 41,4 г (выход 57% в расчете на метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетат) метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетата (D) в виде золотистого сиропа.

¹Н ЯМР: (60 МГц), : 3,57 (3Н, с), 3,63 (2Н, с), 5,82 (1Н, с), 6,4-7,35 (8Н, м) м.д.

ИК_макс. (пленка): 3408, 1713 см^-1.

К суспензии 0,558 г (0,023 моль) гидрида натрия в 20 мл ДМФ добавляли по каплям раствор 2,0 г (0,0077 моль) метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетата (D) в 10 мл ДМФ и 10 г (0,167 моль) метилформиата. После перемешивания в течение 45 мин к смеси добавляли 100 мл воды и проводили экстракцию 50 мл эфира. Водный слой подкисляли соляной кислотой до рН 3-4 и смесь дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 40 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 30 мл), а затем 30 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивали. Эфир отгоняли, а остаток растворяли в 20 мл ДМФ и добавляли к раствору 0,64 г (0,0046 моль) безводного карбоната калия и 0,55 г (0,0044 моль) диметилсульфата. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение часа, после чего добавляли к ней 100 мл воды и дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 40 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 20 мл), а затем 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивали, фильтровали