Способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт общей формулы I, где R - H, CH₃ ; R₁-H, CH₃ ; Х - -CH₂CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂ ; R₂-H , Hal, C₁-C₃ -алкокси, C₁-C₃ -алкил; R₃-H , Hal; R₄-H , Hal, C₁-C₃ -алкил, C₁-C₃ -алкокси; R₅-H , C₁-C₃ -алкил, C₁-C₃ -алкокси. Реагент 1: соответствующий тетралон 2. Реагент 2: соответствующий пиперазин или гомопиперазин 3. Условия реакции: полученный при взаимодействии соединений 2 и 3 продукт восстанавливают. Новые соединения - селективные ингибиторы поглощения серотонина, которые не оказывают непосредственного воздействия на нейронные рецепторы. 1 табл. Формула I:

В течение прошедшего десятилетия была замечена и исследовалась взаимосвязь между поглощением (потреблением) моноаминов и множеством различных заболеваний и состояний. Например, хлоргидратная соль флуоксетина (dl-N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси] пропанамина) является селективным ингибитором перепотребления серотонина (5-гидрокситриптамина), полезным для лечения депрессии и, возможно, для лечения расстройств в питании, алкоголизма и других нарушений. Аналогичным образом хлоргидрат томоксетина [(-)dl-N-метил-3-фенил-3-(2-метилфенокси)пропанамин-хлоргидрат] является селективным ингибитором поглощения норэпинефрина, исследуемым в клинических условиях на его противодепрессантную активность. Эти соединения наряду со многими описываются в патентах США как являющиеся сильными блокаторами поглощения разнообразных физиологически активных моноаминов, включая серотонин, норэпинефрин и допамин.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения новых замещенных в кольце 2-пиперазинил- или 2-гомопиперазинил-1,2,3,4-тетрагидронафталинов, которые являются селективными ингибиторами поглощения серотонина и не оказывают непосредственного воздействия на нейронные рецепторы. Следовательно, есть основание ожидать, что эти соединения будут давать меньше побочных эффектов, поскольку они не блокируют эффективно моноаминовые рецепторы или не ингибируют поглощение других моноаминов.

Более конкретно данное изобретение относится к способу получения производных тетрагидронафталинов, соединений общей формулы где R - водород или метил; R₁ - водород или метил; Х - СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-; R₂ - водород, галоид, С₁-С₃-алкокси или С₁-С₃-алкил; R₃ - водород, галоид; R₄ - водород, галоид С₁-С₃-алкил или С₁-С₃-алкокси; R₅ - водород, С₁-С₃-алкил или С₁-С₃-алкокси; При следующих условиях: (а) если R₁ является метилом, то R₂ и R₄ могут быть одновременно водородом; (b) если R₁ является водородом, один из R₂ и R₄ не является водородом; (с) R₅ может быть иным, чем водород, только когда R₂ является отличным от водорода; (d) R₃ может быть галоидом, только когда R₄ не является водородом, и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Хотя все соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения разнообразных расстройств, которые связаны с пониженной нейтротрансмиссией серотонина у млекопитающих (или в качестве промежуточных продуктов для таких соединений), некоторые из соединений являются предпочтительными. Так, Х предпочтительно представляет собой -СН₂-СН₂-. Также, когда R₄ является иным, чем водород, R₁ представляет собой предпочтительно метил, и когда R₂ является отличным от водорода, R₁ предпочтительно представляет собой водород.

Когда R₂ является иным, чем водород, он предпочтительно представляет собой алкокси или галоид и, более предпочтительно, является метокси или хлором. Наиболее предпочтительно R₂, когда не является водородом, представляет собой метокси. Предпочтительно также, когда R₂является иным, чем водород, чтобы R₅ также был иным, чем водород. В частности, когда R₅ является отличным от водорода, он предпочтительно представляет собой галоид, и наиболее предпочтительно бром.

Когда R₄ является иным, чем водород, он предпочтительно представляет собой галоид и, наиболее предпочтительно, хлор.

Соединения настоящего изобретения имеют асимметрический углерод, представленный атомом углерода, помеченным звездочкой в следующей ниже формуле: Таким образом, каждое из соединений существует в виде его индивидуальных d- и l-стереоизомеров, а также в виде рацемической смеси таких изомеров. Соответственно, соединения настоящего изобретения включают не только dl-рацематы, но также и их соответствующие оптически активные d- и l-изомеры.

Кроме того, когда R₁ представляет собой метил, присутствует еще один асимметрический углерод, расположенный на R₁ заместителе, что дает возможность существования дополнительного класса стереоизомеров.

Как упоминалось выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений, определенных приведенной выше формулой. Поскольку соединения данного изобретения являются аминами, они являются основными по своей природе и соответственно взаимодействуют с любой из ряда неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Поскольку свободные амины соединений данного изобретения являются в типичном случае маслами при комнатной температуре, предпочтительно превращать свободные амины в их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для легкости в обращении с ними и в назначении для приема, поскольку последние являются обычно твердыми при комнатной температуре. Кислотами, обычно применяемыми для образования таких солей, являются неорганические кислоты, такие, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная, серная, фосфорная кислота и аналогичные, и органические кислоты, такие, как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфокислота, угольная, янтарная, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и аналогичные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутен-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликоллат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и аналогичные. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образуемые с минеральными кислотами, такими, как соляная и бромистоводородная кислоты, и соли, образуемые с органическими кислотами, такими, как малеиновая кислота.

Кроме того, некоторые из этих солей могут образовывать сольваты с водой или органическими растворителями, такими, как этанол. Такие сольваты также включены как соединения данного изобретения.

Следующие ниже соединения дополнительно иллюстрируют соединения, предусмотренные в объеме данного изобретения: 1-Метил-2-пироразинил-8-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-(N-метилпиперазинил)-8-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-Пиперазинил-8-метилтио-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-Гомопиперазинил-8-этилтио-1,2,3,4-тетрагидронафталин 1-Метил-2-пиперазинил-6-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин 1-Метил-2-(N-метилпиперазинил)-6-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин 1-Метил-2-гомопиперазинил-6-метилтио-1,2,3,4-тетрагидронафталин 1-Метил-2-пиперазинил-6-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-Пиперазинил-5-трифторметил-8-иод-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-(N-метилпиперазинил)-5-ацетил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2-Гомопиперазинил-5-фторацетил-8-метилтио-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-(N-метилпиперазинил-(8-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-Пиперазинил-6-этилтио-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-(N-метилпиперазинил)-6-изопропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин и аналогичные.

Соединения настоящего изобретения могут приготавливаться с помощью приемов, хорошо известных специалистам в данной области. Данные соединения предпочтительно синтезируются с помощью получения выбранных тетралонов, которые восстановительно аминируются пиперазином, N-метилпиперазином или соответствующими гомопиперазиновыми гомологами, давая выбранные соединения данного изобретения. Другие соединения данного изобретения доступны с помощью видоизменения кольцевых заместителей после стадий восстановительного аминирования.

Схемами этих реакций являются следующие: А. Синтез тетралонов В. Воостановительное аминирование PIP = незамещенных или замещенный пиперазинильный или гомопиперазинильный фрагмент Как указывалось выше, тетралоны представляют собой промежуточные продукты, которые, когда они восстановительно аминируются пиперазином или гомопиперазиновым соединением, дают в результате соединения данного изобретения или соединения, которые имеют в сердцевине структуру соединений данного изобретения.

Тетралоны могут быть получены с помощью любого из широкого ряда разнообразных признанных методов. Например, они могут быть получены с помощью реакции Фриделя-Крафтса соответствующего замещенного в кольце фенилацетилхлорида с этиленом в присутствии хлористого алюминия.

1,7-Диалкоксинафталин может восстанавливаться натрием в соответствующий моноалкокситетралон.

Еще один способ получения тетралона представляет собой, осуществляемый через 1,4-диалкоксинафталин. Нафталин восстанавливается натрием в 1,4-дигидронафталин, и последний окисляется в соответствующий эпоксид м-хлорнадбензойной кислотой. Эпоксид восстанавливается литийалюминийгидридом (LiAH), и получающийся в результате спирт окисляется в требуемый продукт с использованием хлорхромата пиридиния.

Когда R₁ в соединениях данного изобретения представляет собой метил, метилзамещенный тетралон может быть получен из соответствующего незамещенного тетралона. Тетралон сначала обрабатывается пирролидином с получением соответствующего 1,2-дигидро-3-пирролидинилнафталина. Последний после обработки метилйодидом и кислотного гидролиза дает желаемый 1-метил-2-тетралон.

Тетралон может с помощью простого восстановительного аминирования с использованием незамещенного или замещенного пиперазина или гомопиперазина (Р1Р) превращаться в соединение данного изобретения или в соединение, полезное в качестве промежуточного продукта соединения данного изобретения. Тетралон сначала подвергается взаимодействию с Р1Р с образованием соответствующего енамина, после чего енамин восстанавливается боргидридом натрия с получением тетрагидронафталина.

Оптически активные изомеры рацематов изобретения также считаются частью данного изобретения. Такие оптически активные изомеры могут быть получены из их соответствующих оптически активных предшественников с помощью приемов, описанных выше, или с помощью расщепления рацемических смесей. Данное расщепление или разделение может осуществляться в присутствии расщепляющего агента, с помощью хроматографии или повторной кристаллизации. Особенно полезными расщепляющими агентами являются d- или l-винные кислоты, d- и l-дитолуилвинные кислоты и аналогичные.

Соединения, применяемые в качестве исходных материалов в синтезе соединений данного изобретения являются хорошо известными и легко синтезируются с помощью стандартных процедур, обычно применяемых специалистами в данной области.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли данного изобретения в типичном случае образуются с помощью реакции 1,2,3,4-тетрагидронафталина данного изобретения с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяются во взаимно приемлемом для обоих растворителей, таком, как диэтиловый эфир или бензол, и соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение периода в пределах примерно от одного часа до 10 дней и может отделяться с помощью фильтрования.

Следующие примеры далее иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не предназначены для того, чтобы ограничивать объем данного изобретения в каком-либо отношении, и не должны рассматриваться как ограничительные.

Если не указано иначе, данные ЯМР, приводимые в примерах, относятся к свободным основаниям обсуждаемых соединений.

П р и м е р 1. Получение дихлоргидрата 2-(метилпиперазинил)-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

А. 8-Метокси-2-тетралон.

К 1 л ацетона добавляют 50,0 г (0,31 моль) 1,7-дигидронафталина. К раствору затем добавлялись 95,0 г (0,69 моль) порошкообразного карбоната калия и 65 мл (0,69 моль) диметилсульфата. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 18 ч. Смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли 2 л воды, после чего ее экстрагировали метиленхлоридом. Органические экстракты объединяли, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая коричневое масло.

Масло перегоняли в вакууме, давая 52,51 г (90,1%) 1,7-диметоксинафталина в виде светло-оранжевого прозрачного масла; т.кип. 155-157^оС/4 мм рт. ст.

ЯМР (СДСl₃): 7,6-6,9 (м, 5Н), 6,7-6,6 (д., j = 7,2, 1Н), 3,88 (с., 3Н), 3,84 (с., 3Н).

Описанный выше продукт (52,5 г, 0,279 моль) растворяли в 450 мл этанола. К раствору затем добавляли 54,4 г (2,37 моль) натрия со скоростью, достаточной для поддержания мягкого кипения с обратным холодильником. Через смесь пропускали азот для удаления водорода, который образовывался. Смесь затем нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока весь натрий не потреблялся, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 300 мл воды с последующим добавлением 350 мл концентрированный НCl, а затем нагревалась на паровой бане в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой до тех пор, пока все оставшееся твердое вещество не растворяли, а затем охлаждалась до комнатной температуры и экстрагиpовали простым эфиром. Органические экстракты объединяли, промывали водой, а затем насыщенным водным насыщенным хлористым натрием, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая желтое масло. Масло растворяли в минимальном количестве эфира и добавляли к примерно 250 мл насыщенного водного бисульфита натрия. Двухфазная система перемешивали энергично в течение 18 ч.

Получающаяся в результате бесцветная суспензия фильтровали, и собранное твердое вещество промывали эфиром и сушили в вакууме. Твердое вещество затем добавляли примерно к 300 мл 50%-ного водного карбоната калия. Добавляли эфир и смесь энергично перемешивали до тех пор, пока все твердое вещество не растворялось. Двухфазную смесь затем разделяли, и водную часть экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные фазы промывали последовательно водой и насыщенным водным хлористым натрием, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая 32,8 г (67%) целевого соединения в виде бесцветной, кристаллической массы.

ЯМР (СДСl₃): 7,2-7,0 (триплет, j = 7,2, 1Н), 6,8-6,6 (триплет, j = 7,2, 2Н), 3,76 (синглет, 3Н), 3,48 (синглет, 2Н), 3,14-2,92 (триплет, j = 7,2, 2Н), 2,62-2,46 (т., j = 7,2, 2Н).

В. Дихлоргидрат 2-(N-метилпиперазинил)-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Тетралон (10 г, 56,8 моль) растворяли в 200 мл толуола. К раствору затем добавлялись 13,0 мл (0,117 моль) N-метилпиперазина с последующим добавлением 25,1 г (0,13 моль) п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником при постоянном удалении воды. Через 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества удаляли в вакууме, давая 3-(N-метилпиперазинил)-5-метокси-1,2-дигидронафталин в виде красновато-оранжевой пульпы.

Пульпу растворяли в 200 мл этанола. К раствору добавляли 30 мл уксусной кислоты с последующим добавлением 10 г боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее разбавляли 200 мл 10% -ной НCl, а затем перемешивали в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Водный слой затем подщелачивали добавлением гидроксида аммония и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая красно-коричневое масло. Данное масло растворяли в метиленхлориде и помещали на колону мгновенной хроматографии из кремнезема. Колонка элюировали метиленхлоридом, содержащим 3%-ным МеОН и следы гидроксида аммония, давая светло-оранжевое прозрачное масло. Масло растирали с гексаном. Получающуюся в результате смесь фильтровали, фильтрат упаривали в вакууме, давая 7,5 г светло-желтого твердого вещества. 1 г данного твердого вещества превращали в дихлоргидратную соль и кристаллизовали из метанола, получая 1,10 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. выше 200^оС.

С₁₆H₂₄N₂O2HCl.

Вычислено,%: С 57,66; Н 7,86; N 8,40.

Найдено,%: С 57,46; Н 7,80; N 8,31.

ЯМР (СДСl₃): 7,12-6,88 (т., j = 7,2, 1Н), 6,76-6,48 (м., 2Н), 3,76 (с., 3Н), 3,20-2,36 (м., 12Н), 2,31 (с., 3Н), 2,22-1,92 (м., 2Н), 1,8-1,2 (м., 1Н).

МС: 260 (25), 216 (8), 202 (9), 189 (17), 188 (11), 174 (10), 162 (32), 160 (39), 100 (92), 70 (62), 53 (100).

П р и м е р 2. Получение дихлоргидрата 2-пиперазинил-8-метокси-1,2,3,4-тетрагид-ронафталина.

Тетралон (1,0 г, 5,68 ммоль), полученный в примере 1, обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с применением пиперазина вместо N-метилпиперазина, с получением 0,22 г желтого, вязкого масла. Данное масло обpабатывали газообразным HCl для получения 0,13 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

C₁₅H₂₂N₂O 2HCl.

Вычислено,%: С 56,43; Н 7,58; N 8,77.

Найдено,%: С 56,22; Н 7,51; N 8,53.

ЯМР (СДСl₃): 7,22-7,00 (триплет, j = 7,2, 1Н), 6,84-6,60 (мультиплет, 2Н), 3,91 (синглет, 3Н), 3,28-2,5, (мультиплет, 12Н), 2,45 (синглет, 1Н), 2,36-2,0 (мультиплет, 2Н), 1,96-1,40 (мультиплет, 1Н).

МС: 247 (23), 246 (100), 245 (8), 231 (5), 204 (65), 161 (78).

П р и м е р 3. Получение дималеата 2-пиперазинил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталина.

А. 8-Хлор-2-тетралон.

Смесь 30,0 г (0,176 моль) о-хлорфенилуксусной кислоты и 40 мл тионилхлорида перемешивалась в течение 18 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме, давая 32,76 г (99,0% ) о-хлорфенилацетилхлорида в виде прозрачной, бледно-желтой, подвижной жидкости.

ЯМР (СДСl₃): 7,5-7,1 (м., 4Н), 4,2 (с., 2Н).

AlCl₃ (46,5 г, 0,348 моль) суспендировали в 400 мл метиленхлорида. Смесь затем охлаждали до -78^оС, и по каплям на протяжении 1 ч добавляли раствор 32,76 г (0,174 моль) полученного ранее хлорфенилацетилхлорида в 100 мл метиленхлорида. Баня из смеси сухой лед/ацетон, затем заменяли баней из ледяной воды. В реакционную смесь барботировали этилен, и в течение этого периода времени температура поднималась до 15^оС. Добавление этилена прекращали и смесь оставляли перемешиваться при примерно 5^оС в течение 4 ч. Затем к смеси добавляли лед для разложения любых оставшихся алюминиевых комплексов. По окончании экзотермической реакции смесь разбавляли водой (500 мл) и энергично перемешивали до тех пор, пока все твердое вещество не растворялось. Водную и органическую фазы разделяли, и органическую фазу промывали 3 раза 400 миллилитровыми порциями 1 н. НСl и два раза с использованием каждый раз 400 мл 10% водного бикарбоната натрия. Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая бледно-оранжевый остаток. Остаток растворяли в смеси гексана и эфира (1:1) и наносили на колонку мгновенной хлоратографии из кремнезема, которую затем элюировали смесью гексана и эфира (1:1) давая светло-желтый остаток, который кристаллизовался из смеси гексана и эфира (4:1), давая 10,55 г (33,6%) целевого соединения.

ЯМР (СДСl₃): 7,5-7,2 (м., 3Н), 3,7 (с., 2Н), 3,3-3,0 (т., j = 7, 2Н), 2,8-2,4 (т., j = 7, 2Н).

МС: 180 (60), 165 (9), 138 (100), 117 (52), 115 (50), 103 (48), 89 (20), 76 (25), 74 (18), 63 (30), 57 (9), 52 (28), 51 (20), 42 (6), 39 (32).

ИК (нуйол): 2950, 2927, 1708, 1464, 1450, 1169, 1141.

В. Дималеат 2-пиперазинил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Указанный выше тетралон (0,5 г, 2,78 ммоль) обрабатывали пиперазином, и получающийся в результате продукт восстанавливался боргидридом натрия в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Продукт обрабатывали малеиновой кислотой и получали 0,12 г целевого соединения; т.пл. 180-181^оС.

C₁₄H₁₉N₂Cl 2C₄H₄O₄.

Вычислено,%: С 54,72; Н 5,64; N 5,80.

Найдено,%: С 54,81; Н 5,67; N 5,89.

ЯМР (СДСl₃): 7,4-6,8 (м., 3Н), 3,3-2,6 (м., 15Н), 2,55 (с., 1Н).

МС: 252 (10), 250 (35), 210 (28), 208 (100), 167 (17), 165 (39), 129 (40), 54 (68).

П р и м е р 4. Получение дималеата 2-(N-метилпиперазинил)-8-хлор-1,2,3,4-тет- рагидронафталина.

С использованием способа примера 3 0,5 г (2,78 ммоль) 8-хлор-2-тетралона обрабатывали N-метилпиперазином, и получающийся в результате продукт восстанавливали боргидридом натрия, продукт обрабатывали малеиновой кислотой, и получали 0,48 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 199-201^оС.

C₁₅H₂₁N₂Cl 2C₄H₄O₄.

Вычислено,%: С 55,59; Н 5,88; N 5,64.

Найдено,%: С 55,81; Н 6,02; N 5,59.

ЯМР (СДСl₃): 7,4-6,8 (м., 3Н), 3,3-2,4 (м., 11Н), 2,3 (с., 3Н), 2,2-1,0 (м., -Н).

МС: 266 (18), 264 (52), 222 (5), 224 (12), 193 (32), 129 (30), 45 (100).

П р и м е р 5. Получение дималеата 2-(гомопиперазинил)-8-хлор-1,2,3,4-тетра-гидронафталина.

С применением процедуры примера 3, 2,0 г (11,1 ммоль) 8-хлор-2-тетралона подвергали взаимодействию с 2,2 г (22,2 ммоль) гомопиперазина, и получающийся в результате продукт восстанавливался боргидридом натрия, и восстановленный продукт обрабатывали малеиновой кислотой; получали 0,13 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 146-148^оС.

С₁₅H₂₁N₂Cl 2C₄H₄O₄.

Вычислено,%: С 55,59; Н 5,88; N 5,64.

Найдено,%: С 55,89; Н 6,02; N 5,37.

ЯМР (СДСl₃): 7,24-6,80 (м., 3Н), 3,28-2,48 (м., 14Н), 2,47 (с., 1Н), 2,24-1,08 (м., 3Н).

МС: 266 (17), 265 (12), 264 (49), 224 (5), 222 (20), 220 (15), 210 (18), 209 (21), 208 (55), 207 (48), 206 (16), 196 (19), 194 (22), 165 (48), 129 (24), 98 (42), 72 (75), 54 (100).

П р и м е р 6. Получение дималеата 2-(N-метилпиперазинил)-8-фтор-1,2,3,4-тет- рагидронафталина.

А. 8-Фтор-2-тетралон.

о-Фторфенилуксусная кислота (35,9 г, 0,233 ммоль) перемешивали в 40 мл тионилхлорида в течение 24 ч при комнатной температуре. Летучий материал удалялся в вакууме, и получали желтую подвижную жидкость. Жидкость перегоняли в вакууме, и получали 27,45 г (68,5%) о-фторфенилацетилхлорида в виде бесцветной жидкости; т.кип. 85^оС/4 мм рт.ст.

ЯМР (СДСl₃): 7,6-6,9 (м., 4Н), 4,3-4,1 (д., j = 4, 2Н).

Хлористый алюминий (42,5 г (0,32 моль) перемешивали в 400 мл метиленхлорида, и получающийся в результате раствор охлаждали до -78^оС. К раствору затем добавляли по каплям раствор 27,45 г (0,16 моль) полученного ранее ацилхлорида в 100 мл метиленхлорида на протяжении 1 ч. Баня из смеси сухой лед/ацетон заменяли баней из ледяной воды, и в колбу энергично барботировали этилен, при этом температуру поднимали с -50^оС до +17^оС. После завершения экзотермической реакции добавления этилена прекращали, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре примерно 5^оС, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре.

К реакционной смеси затем осторожно добавляли лед. После окончания получающейся в результате экзотермии реакционную смесь разбавляли 500 мл холодной воды. Органическую и водную фазы разделяли, и органическую фазу промывали три раза 100 мл 1 н. HCl и два раза 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Органический слой затем сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением желтого остатка. Остаток растворялся в смеси гексана и эфира (1:1) и помещали на колонку мгновенной хроматографии из кремнезема. Колонку элюировали смесью гексана и эфира (1:1) давая желтый вязкий остаток. Остаток кристаллизовался из смеси гексана и эфира (4:1), и получали всего 5,85 г тетралона в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР (СДСl₃): 7,4-6,7 (м., 3Н), 3,6 (с., 2Н), 3,2-2,9 (т., j = 6, 2Н), 2,7-2,4 (т., j = 6, 2Н).

МС: 164 (100), 149 (23), 140 (8), 138 (31), 136 (17), 135 (57), 134 (12), 133 (40), 123 (31), 122 (100), 120 (41), 115 (24), 109 (26), 107 (18), 101 (22), 96 (34), 89 (7), 83 (16), 75 (17), 63 (22), 57 (21), 51 (17), 39 (18).

ИК (КВr, таблетка): 3436, 3427, 3401, 1716, 1705, 1495, 1246, 886 см^-1.

В. Дималеат 2-(N-метилпиперазинил)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафтилина.

Полученный выше тетралон (1,0 г, 6,1 ммоль) растворяли в 30 мл толуола. К раствору затем добавляли 1,4 мл (12,2 ммоль) N-метилпиперазина и 2,78 г (14,6 ммоль) п-толуолсульфокислоты. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч при постоянном удалении воды, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме, давая 3-(N-метилпиперазинил)-5-фтор-1,2-дигидронафталин в виде красновато-оранжевого твердого вещества. Дигидронафталин растворялся в 20 мл этанола. К раствору добавлялось 1,5 мл уксусной кислоты с последующим добавлением общего количества примерно 0,5 г боргидрида натрия порциями. Получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 2 ч при комнатной температуре, псле чего смесь разбавляли 10%-ной водной HCl и перемешивали в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли водой и экстрагировали эфиром. Водный слой выливали на лед и подщелачивали добавлением гидроксида аммония. Затем ее экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты объединяли, промывали насыщенным водным хлористым натрием, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая коричневое вязкое масло.

Масло растворяли в метиленхлориде и помещали на колонку мгновенной хроматографии. Колонку элюировали 5% -ным метанолом в метиленхлориде со следами гидроксида аммония, и элюат упаривали в вакууме, получая 0,25 г продукта - свободного основания в виде светло-желтого, прозрачного вязкого остатка.

Остаток растворяли в метаноле, и раствор нагревали до кипячения. К раствору затем добавляли два эквивалента малеиновой кислоты в метаноле, и получившую в результате смесь нагревали до кипения. Раствор фильтровали и фильтрат охлаждали до комнатной температуры с образованием кристаллов. Раствор затем охлаждали до 0^оС, и кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 0,37 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 204-205^оС.

C₁₅H₂₁N₂F 2C₄H₄O₄.

Вычислено,%: С 57,49; Н 6,08; N 5,83.

Найдено,%: С 57,32; Н 5,97; N 6,02.

ЯМР (СДСl₃): 7,3-6,8 (м., 3Н), 3,3-2,4 (м., 12Н), 2,3 (с., 3Н), 2,2-1,4 (м., 3Н).

МС: 249 (17), 248 (100), 247 (13), 204 (27), 190 (14), 189 (11), 179 (21), 177 (68), 176 (22), 150 (51), 148 (58), 100 (76), 70 (83), 58 (93).

При применении способа, описанного подробно в примерах 3 и 6, получали соединения примеров 7-9.

П р и м е р 7. Получение дихлоргидрата 2-(N-метилпиперазинил)-8-метил-1,2,3,4-тет- рагидронафталина.

C₁₆H₂₄N₂ 2HCl.

Вычислено,%: С 60,57; Н 8,26; N 8,83.

Найдено,%: С 60,31; Н 8,36; N 8,62.

ЯМР (СДСl₃): 6,96 (с., 3Н), 3,12-2,40 (м., 12Н), 2,36 (с., 3Н), 2,28-2,0 (м., 2Н), 2,28 (с., 3Н), 1,92-1,40 (м., 1Н).

МС: 245 (15), 244 (81), 243 (8), 201 (10), 200 (20), 185 (19), 183 (10), 174 (17), 173 (51), 172 (23), 145 (63), 143 (63), 129 (58), 100 (88), 70 (62), 58 (100).

П р и м е р 8. Получение дималеата 2-(N-метилпиперазинил)-5,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

C₁₇H₂₆N₂ 2C₄H₄C₄.

Вычислено,%: С 61,21; Н 6,99; N 5,71.

Найдено,%: С 61,06; Н 6,85; N 5,84.

МС: 260 (18), 258 (94), 243 (6), 214 (14), 200 (12), 187 (28), 186 (13), 144 (15), 143 (31), 100 (62), 72 (60), 58 (100).

П р и м е р 9. Получение дималеата 2-(N-метилпиперазинил)-8-бром-1,2,3,4-тет- рагидронафталина.

C₁₅H₂₁N₂Br 2C₄H₄О₄.

Вычислено,%: С 51,03; Н 5,40; N 5,17.

Найдено,%: С 51,32; Н 5,54; N 5,42.

ЯМР (СДСl₃): 7,36-7,16 (дд. , j = 3,6, 7,2, 1Н), 7,0-6,76 (м., 2Н), 3,13-2,33 (м., 12Н), 2,28 (с., 3Н), 2,20-1,86 (м., 2Н), 1,76-1,12 (м., 1Н).

МС: 310 (40), 308 (40), 266 (11), 264 (10), 252 (13), 250 (10), 239 (35), 237 (35), 224 (10), 210 (12), 208 (12), 130 (70), 129 (88), 128 (65), 115 (30), 100 (92), 99 (50), 72 (75), 70 (95), 58 (100), 56 (69), 54 (98).

П р и м е р 10. Получение дихлоргидрата 2-(N-метилпиперазинил)-5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

А. 5,8-Диметокси-2-тетралон.

К 1 л ацетона добавляли 50,0 г (0,31 моль) 1,4-дигидроксинафталина. К получающемуся в результате раствору добавляли 95,0 г (0,69 моль) порошкообразного карбоната калия и 65 мл (0,69 моль) диметилсульфата. Получающуюся в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего они разбавляли 2 л воды, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая черное масло. Масло перегоняли в вакууме, получая 12,5 г 1,4-диметоксинафталина в виде оранжевого кристаллического твердого вещества, т.кип. 155^оC/5 мм рт.ст.

Диметоксинафталиновое соединение (66,5 ммоль) растворяли в 120 мл этанола. Получающуюся в результате смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и добавляли порциями 11,7 г (0,51 моль) натрия. Перемешивание при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота продолжали до тех пор, пока все твердое вещество не растворялось. Смесь затем перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем осторожно разбавляли 50 мл воды. Смесь выпаривали в вакууме для удаления этанола, а остаток разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, давая 11,1 г 5,8-диметокси-1,4-дигидронафталина в виде желтого масла.

Дигидронафталин (58,4 ммоль) растворяли в 80 мл метиленхлорида. К раствору добавляли 12,9 г (0,063 моль) 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты (МСРВА) в 140 мл метиленхлорида по каплям на протяжении 10 мин. Во время добавления требовалось охлаждение для поддержания температуры примерно при 25^оС. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего ее промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия для удаления любого количества м-хлорбензойной кислоты. Органическую фазу промывали водой, а затем насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая коричневую вязкую смолу. Смолу растворяли в эфире и помещали на кремнеземную колонку для мгновенной хроматографии. Колонку элюировали эфиром, и фракции 3-6 объединяли и упаривали в вакууме, получая прозрачное вязкое оранжевое масло. Масло растворяли в смеси гексана и эфира (1:1) и помещали на кремнеземную колонку мгновенной хроматографии. Колонку элюировали смесью гексана и эфира (2:1). Фракции 5-8 объединяли и упаривали в вакууме, получая 2,35 г 5,8-диметокси-2,3-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафта-лина в виде бесцветных игл; т.пл. 128-129^оС.

Оксосоединение (2,35 г, 11,4 ммоль) растворяли в 50 мл эфира и раствор добавляли по каплям к кипящей с обратным холодильником суспензии 1,53 г алюмогидрида лития (Li АН) в 100 мл эфира. Получающуюся в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем охлаждали до 0^оС. К смеси затем добавляли последовательно и осторожно 1,53 мл воды, 1,53 мл 15% -ной водной гидроокиси натрия и 4,59 мл воды. Смесь энергично перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем фильтровали через слой целита. Фильтр промывали эфиром, и фильтрат упаривали в вакууме, получая 2,1 г (88,6%) 2-гидрокси-5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде не совсем белого твердого вещества.

Тетрагидронафталин (2,1 г, 10,1 ммоль) растворяли в 20 мл метиленхлорида. Получающийся в результате раствор добавляли к раствору 3,27 г (15,2 ммоль) хлорхромата пиридиния в 60 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, а затем фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали в вакууме до темного вязкого остатка. Остаток растворяли в метиленхлориде и помещали на кремнеземную колонку мгновенной хроматографии. Колонку элюировали метиленхлоридом, и элюат упаривали в вакууме, получая 0,8 г (38,4%) 5,8-диметокси-2-тетралона в виде золотистого кристаллического твердого вещества.

В. Дихлоргидрат 2-(N-метилпиперазинил)-5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронаф-талина.

Диметокситетралон (0,4 г, 1,94 ммоль) растворяли в 10 мл толуола. К раствору добавляли 0,46 мл (4 ммоль) N-метилпиперазина с последующим добавлением 0,91 г (4,8 ммоль) п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота при постоянном удалении воды. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и летучее вещество удаляли в вакууме, получая 3-(N-метилпиперазинил)-5,8-диметокси-1,2-дигидронафталин в виде оранжево-коричневого остатка.

Дигидронафталин растворяли в 10 мл этанола. К получающемуся раствору добавляли 0,3 г боргидрида натрия порциями. Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего ее разбавляли примерно 15 мл 10%-ной водной НСl. Получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, а затем разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Водный слой подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая темно-оранжевое масло.

Масло растворяли в метиленхлориде и помещали на кремнеземную колонку мгновенной хроматографии. Колонку элюировали 3%-ным метанолом в метиленхлориде со следами гидроксида аммония, и элюат упаривали в вакууме, получая 0,31 г свободного основания целевого соединения в виде слабо-оранжевого стеклянистого твердого вещества.

Твердое вещество растворяли в этаноле, и раствор насыщался газообразным хлористым водородом. По мере охлаждения раствора постепенно образовывалось твердое вещество, давая 0,14 г дихлоргидратной соли целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. выше 200^оС.

C₁₅H₂₆N₂O₂ 2HCl.

Вычислено,%: С 56,20; Н 7,77; N 7,71.

Найдено,%: С 56,09; Н 7,65; N 7,78.

ЯМР (СДСl₃): 6,48 (синглет, 2Н), 3,69 (синглет, 6Н), 3,16-2,32 (мультиплет, 12Н), 2,26 (синглет, 3Н), 2,28-1,92 (мультиплет, 2Н), 1,72-1,20 (мультиплет, 1Н).

МС: 291 (11), 290 (50), 289 (8), 275 (8), 246 (10), 232 (10), 231 (13), 219 (16), 218 (12), 191 (53), 190 (100), 164 (36), 99 (48), 43 (88).

П р и м е р 11. Получение дималеата 1-метил-2-(N-метилпиперазинил)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

А. 1-Метил-8-хлор-2-тетралон.

К 100 мл толоула добавляли 5,0 г (27,8 ммоль) 8-хлор-2-тетралона. К получающемуся раствору затем добавляли 3,5 г пирролидина и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме, получали 3-пирролидино-5-хлор-1,2-дигидронафталин в виде темного масла (около 6 г).

Дигидронафталин растворяли в 30 мл п-диоксана. К раствору добавляли 10 мл метилиодида, и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси затем добавляли 25 мл воды и 1 мл уксусной кислоты, и нагревание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Получающийся остаток суспендировали в воде и водную смесь экстрагировали эфиром. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным хлористым натрием, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая темное масло. Масло растворяли в эфире и помещали на кремнеземную колонку мгновенной хроматографии. Колонку элюировали смесью гексана и эфира (1:1), содержащей следы гидроксида аммония. Элюат упаривали в вакууме, получая 3,14 г 1-метил-8-хлор-2-тетралона в виде подвижной оранжевой жидкости.

ЯМР (СДСl₃): 7,4-7,0 (мультиплет, 3Н), 4,40-3,70 (квартет, j = 7,2, 1Н), 3,32-2,0 (мультиплет, 4Н), 1,52-1,36 (дублет, j = 7,2, 3Н).

В. 1-Метил-2-(N-метилпиперазинил)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Описанный выше тетралон (1,0 г, 5,2 ммоль) растворяли в 30 мл толуола. К раствору добавляли 1,1 (10,3 ммоль) N-метилпиперазина и 0,75 мл метансульфокислоты, и смесь нагревали до кипения с об