Способ получения ацетиленовых производных хромана или тиохромана

Способ получения ацетиленовых производных хромана или тиохромана

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве цитостатического средства на основе ацетиленовых производных хромана. Сущность изобретения: продукт - ацетиленовые производные хромана ф-лы 1, приведенной в описании, где R₁, R₂, R₄, R₅=C₁-C₆ -алкил; R₃ = H или C₁-C₆ -алкил; X = о или S; A - фенил или пиридил; n = о; B = C(O)OR₆; R₆=C₁-C₆ -алкил; а также производные хромана или тиохромана ф-лы II, приведенной в описании, где R₁, R₂, R₄, R₅=C₁-C₆ -алкил; R₃ = Н или C₁-C₆ -алкил; X = о или S; Z = Н. Реагент 1: соединения ф-лы 1, где R₁-R₅ см. выше; Z = H или ион металла, или связанный с анионом ион металла, причем последний образует с этинильной группой соль соединения ф-лы 1. Реагент 2: соединение ф-лы III, приведенной в описании: X-A-(CH₂)n-B , где X = Hal, A и B, n- см. выше. Условия реакции: в присутствии одного или двух катализаторов, т.е. в случае, когда Z = H, то используют катализатор - иодид меди (1) и Pd(PQ₃)₂Cl₂ , где Q - фенил, а в случае, когда Z = ZnCL(+), то катализатор - Pd(PQ₃)₄ , где Q - фенил. Соединения ф-лы 1 вызывают 80%-ное подавление ТФА, вызванной ОДС-активности при JC₈₀ = 0,12 - 0,69. 2 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают биологической активностью, сходной с активностью ретеновой кислоты, более конкретно к способам и промежуточным продуктам, используемым при синтезе двухзамещенных ацетиленовых соединений, обладающих сходной с ретеновой кислотой активностью.

Известны тетрагидронафталины, имеющие этинилбензойные кислоты, а также соединения, в которых три олефиновых звена в кислотной части ретеновой кислоты замещены этинилфенильной группой. Эти соединения обладают биологической активностью, подобной активности ретеновой кислоты.

Известны также такие дизамещенные ацетиленовые соединения, в которых один из заместителей ацетилиновой (этиловой) группы представляют собой замещенную фенильную группу, и вторым заместителем является замещенная или незамещенная хроманил, тиохроманил или тетрагидрохинолинил-группа. Эти соединения обладают биологической активностью, подобной активности ретеновой кислоты.

Известны типы дизамещенных ацетиленовых соединений, в которых один заместитель ацетиленовой (этиловой) группы представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу, а другой заместитель - замещенную или незамещенную хроманил, тиохроманил или тетрагидрохинолинил-группу. Эти дизамещенные ацетиленовые соединения обладают значительной ретенокислотно-подобной активностью.

Активность, подобно ретеновой кислоте, специалисты обычно связывают с полезной биологической активностью, конкретно соединения, обладающие ретенокислотно-подобной активностью, используются в качестве регуляторов клеточного разрастания и особенно в качестве препаратов для лечения дерматозов, таких как прыщи, болезнь Дарье, псориаз, ихтиоз, экзема, атопический дерматит и эпителиальные злокачественные заболевания, для лечения артритов и других иммунологических нарушений, например лупус эриматозус, для ускорения заживления ран, для лечения синдрома Съегрена и для устранения эффектов солнечного поражения кожи.

Что касается процессов предлагаемого синтеза, которые включают либо формирование ацетиленовой (этинильной) функции в соединениях по данному изобретению, либо сочетание этих соединений, которые уже обладают этинильной функцией, с галоидозамещенным фенилом или гетероарильной группой.

Изобретение относится к новому способу получения дизамещенных ацетиленовых соединений, обладающих биологической активностью, сходной с активностью ретеновой кислоты, и имеющих в качестве одного заместителя замещенную или незамещенную хроманил, тиохроманил или тетрагидрохинолинил-группу. В изобретении также раскрываются промежуточные соединения, которые могут использоваться при синтезе указанных биологически активных дизамещенных ацетиленов.

В соответствии с изобретением осуществляют реакцию 6-тиохроманил-этинового, 6-хроманил-этинового и 6-тетрагидрохинолинил-этинового соединения формулы II или соответствующих солей металла с соответствующим галоидозамещенным фенильным или гетероарильным соединением формулы III с получением соединений формулы I. Соединения формулы I либо обладают ценной билогической активностью, подобной ретеновой кислоте, либо легко стандартными операциями, например этерификацией, диэтерификацией, гомологизацией, окислением, восстановлением, амидированием и тому подобными способами могут быть превращены в соединения, обладающие активностью, аналогичной активности ретеновой кислоты.

Реакционная схема I где R₁, R₂, R₄ и R₅ - могут быть одинаковыми или различными и представляют собой С₁-С₆-алкил; R₃ - атом водорода или алкил с числом атомов углерода 1-6; Х - кислород или сера; Z - водород, ион металла или ион металла, связанный с анионом, причем этот ион металла образует соль с этинильной группой соединения; А - фенил или пиридил; n - целое число, равное 0; В - группа СООR₆, где R₆ - C₁-C₆-алкил.

Реакцию, приведенную в реакционной схеме I, т.е. сочетание между соединениями формулы II и соединениями формулы III осуществляют в соответствии с предлагаемым способом в присутствии йодида меди (I), a также в присутствии Pd(PQ₃)₂Cl₂, где Q - фенил, когда Z - водород, и в присутствии Pd(PQ₃)₄, где Q - фенил, или аналогичного комплекса, когда Z - ион металла, такой как ZnCl⁺.

Соединения, соответствующие формуле II, представляют собой другой аспект изобретения. Эти соединения используются в качестве промежуточных соединений для синтеза биологически активных и ценных ретенокислотноподобных соединений формулы I.

Фармацевтически приемлемая соль может быть получена для любого соединения, изготовленного в соответствии с настоящим изобретением, при условии, что соединение обладает функциональной способностью образовывать такую соль, например кислотную или аминную функцию. Фармацевтически приемлемой солью может быть любая соль, которая сохраняет активность исходного соединения и не оказывает отрицательного или неблагоприятного эффекта на объект, на который они направлены, в условиях применения.

Такая соль может быть получена из любой органической или неорганической кислоты или основания. Солью может быть моно- или поливалентный ион. Особый интерес в случае кислотной функции представляют неорганические ионы, натрий, калий, кальций, магний.

Соли органических аминов особенно аммониевые соли могут быть приготовлены из аминов таких, как моно-, ди-, триалкиламины или этаноламины. Соли также могут быть получены из кофеина, тометамина и аналогичных молекул. В том случае, если существует азот, достаточно щелочной, чтобы образовывать молекулярные соли с кислотами, такие соли могут получаться с любыми неорганическими или органическими кислотами или алкилирующим агентом, таким как метилйодид. Предпочтительными солями являются такие, которые получают из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Может также применяться любое число простых органических кислот таких, как моно-, ди- или трех-основных кислот.

Соединениям, которые предпочтительно используются в процессе предлагаемого синтеза для введения замещенной хроманил, замещенной тиохроманил и замещенной тетрагидрохинолинил-группы в качестве одного из заместителей этиновой группы биологически активных соединений, и которые следовательно являются предпочтительными промежуточными соединениями в изобретении, отвечает формула IV Такими предпочтительными соединениями и промежуточными веществами являются следующие: Соединение 1: X=S; R₁=R₂=CH₃, R₃=R₄=R₅=H.

Соединение 2: X=S; R₁=R₂=R₃=CH₃, R₄=R₅=H.

Соединение 3: X=S; R₁=R₂=R₄=R₅=CH₃, R₃=H.

Соединение 4: X=O; R₁=R₂=CH₃, R₃=R₄=R₅=H.

Соединение 5: X=O; R₁=R₂=R₄=R₅=CH₃, R₃=H.

Cоединение 6: X=S; R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=CH₃.

Соединение 7: X=O; R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=CH₃.

4,4-диметил-6-этинилтиохроман (соединение 1) 4,4,7-триметил-6-этинилтиохроман (соединение 2) 2,2,4,4-тетраметил-6-этинилтиохроман (соединение 3) 4,4-диметил-6-этинилхроман (соединение 4) 2,2,4,4-тетраметил-6-этинилхроман (соединение 5) 2,2,4,4,7-пентаметил-6-этинилтиохром- ан (соединение 6) 2,2,4,4,7-пентаметил-6-этинилхроман (соединение 7).

В предлагаемом способе также предпочтительны соли металла, преимущественно цинка, в качестве промежуточных предпочтительных соединений.

Соединения формулы II и их соли металлов, таких как цинк, предпочтительно соединения формулы IV (или их соли), взаимодействуют с соединениями формулы III с получением соединений формулы I.

Когда предпочтительные соединения формулы IV взаимодействуют с соединениями формулы III, тогда в получаемых соединениях формулы I заместители Х, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ соответствуют определениям, данным для соединений 1-7.

Реакционные условия для осуществления реакции сочетания соединений формулы II с соединениями формулы III в соответствии с предлагаемым способом так же, как и процессы синтеза соединений формулы II, подробно раскрываются в последующем.

В отношении биологической активности соединений формулы I, полученных в соответствии с предлагаемым способом (используя промежуточные соединения по изобретению), необходимы следующие пояснения. Активность этих соединений, подобная активности ретеновой кислоты, подтверждается стандартным измерением активности ретеновой кислоты, включая действие ретеновой кислоты на орнитиндекарбоксилазу. Известна работа, устанавливающая связь между ретеновой кислотой и снижением размножения клеток. В этой работе раскрывается, что активность орнитиндекарбоксилазы (ОДС) усиливает склонность к биосинтезу полиамина. Было установлено, что увеличение синтеза полиаминов может коррелироваться с клеточным размножением. Так при подавлении ОДС-активности может меняться гиперразмножение клеток. Хотя неизвестны все причины, вызывающие увеличение ОДС-активности. Известно однако, что 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТФА) стимулирует ОДС-активность. Ретеновая кислота подавляет это стимулирование ОДС-активности ТФА. Соединения по изобретению также подавляют ТФА-стимулирование ОДС, что иллюстрируется опытами известной методики.

В качестве примера активности, подобной активности ретеновой кислоты, следует указать, что в эксперименте, осуществленном в соответствии с методикой Бермана и Ботвелла, следующие примеры соединений (соединения 10, 11 и 12), полученные в соответствии с предлагаемым способом, вызывают 80%-ное подавление ТФА-вызванной ОДС-активности при следующих концентрациях (IC₈₀): Cоединение IC₈₀ конц.ммоль 10 0,69 11 0,13 12 0,12 Соединения 10, 11 и 12 характеризуются со ссылкой на формулу I: Соединение 10: X=S, R₁=R₂=R₄=R₅=CH₃ R₃=H, A-(CH₂)_n-B=этил 6-никотинат Соединение 11: X=O, R₁=R₂=R₄=R₅=CH₃ R₃=H A-(СH₂)_n-B=этил 6-никотинат Соединение 12 Х=О, R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=CH₃ A-(CH₂)_n=B=этил-6-никотинат В силу ретеноподобной активности соединения формулы III могут использоваться длительно или местно при лечении различных заболеваний.

Соединения по изобретению, которые соответствуют формуле II и являются ключевыми промежуточными соединениями в стадиях предлагаемого синтеза, могут быть получены разными путями. Для иллюстрации процесса этого синтеза приведен ряд стадий, которые гарантируют получение соединений формул II и I при строгом следовании описанной методике. Указанные условия являются конкретными примерами осуществления, которые применимы к любому и всем соединениям по формулам II и I. Очевидно, что описываемые стадии могут меняться и/или регулироваться без отклонения от объема и смысла предлагаемого способа. Также следует иметь ввиду, что некоторые из стадий и способов, используемых в приведенных примерах соединений формулы II, являются новыми и новаторскими.

Со ссылкой на соединение формулы II схема 2 реакции иллюстрирует пример их синтеза, когда Х=сера; R₄ и R₅ - водородные атомы.

Реакционна схема 2 Учитывая реакционную схему 2, тиофенол 13, который может иметь R₃-заместитель (определенный выше как атом водорода или низший алкил), алкилируют, предпочтительно в жестких щелочных условиях, например в едком натре, в полярном растворителе (ацетон при комнатной температуре) соединением 14, которым является либо 1-бром-3-метил-2-бутен (R₁ и R₂ - метил фирмы Олдрич), либо его производное, где либо R₁ либо R₂, либо оба являются алкилами, отличными от метила. Полученный алкилированный тиофенол (сульфид, соединение 15) затем подвергают реакции циклизации по Фриделю-Крафтсу или в подобных условиях, обычно при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии фосфорного ангидрида и фосфорной кислоты. Получаемый в соответствии со схемой 2 тиохроман (соединение 16) не содержит заместителей в положении 2 и предпочтительно в соответствии со схемой 2 R₁ и R₂ - метилы и R₃ - водород.

Соединение 16 ацетилируют по Фриделю-Крафтсу или при аналогичных условиях, предпочтительно ацетилхлоридом (AlCl₃, CH₂Cl₂, кипячение с обратным холодильником) с получением 6-ацетил-тиохромана (соединение 17). Ацетильную группу соединения 17 превращают в ацетиленовую (этинильную) функцию с помощью диизопропиламида лития, или аналогичного основания при пониженной температуре. Промежуточное соединение, полученное из соединения 17, предположительно литиевая соль соответствующего енола (на схеме 2 не показана), этерифицируют обработкой диэтилхлорфосфатом (или подобным соединением) и вновь осуществляют реакцию при пониженной температуре, например -78^оС, с диизопропиламидом лития, приводящую к образованию тройной связи, предположительно в ходе реакции отщепления, с получением 6-этинилтиохроманового производного (соединение 18).

В связи с этим следует отметить, что предлагаемый синтез не ограничен и не зависит от конкретного механизма реакции.

6-этинил-тиохроман (соединение 18) либо используется непосредственно в реакции сочетания, указанной в схеме I, либо предварительно его превращают в металлическую (цинковую) соль (соединение 19).

Хлоридцинковые соли (соединение 19) готовят в отсутствии воды и кислорода. В качестве растворителя может использоваться безводный эфирного типа растворитель, такой как серный эфир или циклический простой эфир, такой как фуран или пиран, особенно тетрагидрофуран. Раствор соединения 18 сначала получают в инертной атмосфере (аргона или азота) и затем добавляют сильное основание, такое как н-бутиллитий (примерно при 10%-ном молярном избытке). Реакцию начинают при пониженной температуре в интервале -10 - +10^оС, предпочтительно примерно при 0^оС. Реакционную смесь перемешивают в течение короткого промежутка времени (в интервале 0,5-2 ч и затем обрабатывают примерно при 10% -ном молярном избытке плавленным хлоридом цинка, растворенным в реакционном растворителе. Смесь перемешивали дополнительно 1-3 ч при примерно начальной температуре, затем температуру повышали примерно до температуры окружающей среды в течение 10-40 мин.

Такое получение хлоридцинковых солей, соответствующих соединению 19, также применимо с такими модификациями, которые обеспечивают получение всех цинкохлоридных солей, соответствующих формуле II.

Реакционная схема 3 показывает другой способ получения соединения формулы II, когда Х - сера и R₄ и R₅ - водород. Приведенная на схеме 3 последовательность реакций является предпочтительной (но не обязательной)/ когда R₃ - не является водородом/ тогда как схема 2 предпочтительно осуществляетя (но не обязательно)/ когда R₃ - водород.

Таким образом/ следуя схеме 3/ 4-бромтио фенол (соединение 20)/ предпочтительно алкил-замещенное в положении 3/ алкилируют соединением 14. Получаемые 4-бромфенилсульфиды замыкают в кольцо при условиях/ аналогичных замыканию кольца соединения 15/ описанному в реакционной схеме 2.

Реакционная схема 3.

Для введения ацетиленовой группы в молекулу осуществляют реакцию замещенного 6-бромтиохромана (соединение 22) с триметилсилилацетиленом и в присутствии йодида меди (I) и соответствующего катализатора, которому обычно отвечает формула Pd(PQ₃)₂Cl₂ (Q - фенил). Реакцию обычно осуществляют в присутствии катализатора - хлористого бис(трифенилфосфин)палладия (II), кислотного акцептора, (такого как триэтиламин) в атмосфере инертного газа (аргона) путем нагрева в герметично укупоренной трубке. Получаемый 6-триметилсилилэтинилтиохроман показан в виде соединения 23 на схеме 3.

Как далее следует из схемы 3, триметилсилил удаляют из 6-триметилсилилэтинил-ти- охромана (23) в следующей стадии синтеза, получая 6-этинил-тиохромановое производное с кольцевым заместителем (соединение 18). Последнюю реакцию осуществляют при щелочных условиях, предпочтительно в атмосфере инертного газа.

6-этинил-тиохроман 18 может использоваться непосредственно в реакции сочетания, как указано в реакционной схеме I, или перед сочетанием может быть превращено в соответствующую цинкхлоридную соль, как было описано.

Реакционная схема 4 описывает получение соединений, соответствующих формуле II, где Х - сера и по меньшей мере один из радикалов R₄ и R₅представляют собой низший алкил, предпочтительно, когда оба R₄ и R₅представляет собой низшие алкилы, и еще более предпочтительно, когда R₄и R₅ идентичны друг другу.

Схема 4 Следуя схеме 4, 2-замещенные, предпочтительно 2,2-дизамещенные, 6-этинил-тиохроманы могут быть получаться следующим образом: 4-бром-тиофенол (соединение 20) ацилируют с помощью ацилирующего агента, такого как хлорангидрид кислоты (соединение 24), получаемой из соответствующим образом замещенной акриловой кислоты. Ацилирование осуществляют в инертном растворителе (таком как тетрагидрофуран) в присутствии сильного основания (например, гидрида натрия). Получаемый тиоэфир (соединение 25), который содержит олефиновую связь акриловокислой группы, замыкают в кольцо в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса (такого как алюминийхлорид) путем перемешивания в соответствующем растворителе, такой как дихлорметан. Получаемый 2-оксо-6-бром-тиохроман (соединение 26) обычно выделяют в кристаллической форме.

R₄ и/или R₅ заместители (оба из которых не могут быть одновременно атомами водорода в случае осуществления процесса по схеме 4) и которые предпочтительно идентичны друг другу, например оба метилы, вводят путем обработки 2-оксо-6-бромтиохромана (соединение 26) реактивом Гриньяра, несущим алкил-заместители R₄ и R₅ (таким как метилмагнийбромид, когда R₄и R₅ - метил). Очевидно, что в зависимости от молекулярного соотношения реактива Гриньяра и оксо-тиохромана (соединения 26), а также в зависимости от реакционных условий первичные продукты реакции могут представлять собой такие соединения, в которых либо одна, либо обе алкильные группы вводятся в ходе реакции Гриньяра. Когда реактив Гриньяра, такой как метилмагнийбромид, используется в избытке, тиохромановое кольцо раскрывается и получается третичный спирт - производное 4-бром-тиофенол (соединение 27).

Раскрытие кольца тиофенольного производного (соединение 27), содержащего требуемые R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ заместители, осуществляется путем нагрева в кислых условиях, предпочтительно путем нагрева соединений 27 в водном растворе кислоты. Получаемый 6-бромтиохроман, который содержит необходимые алкильные (или водородные) заместители R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ показан на реакционной схеме как соединение 28.

6-бромтиохроманы 28 (колторве отличаются от6-бромтиохроманов 22 только тем/ что соединение 28 в положении 2 тиохроманового кольца содержит заместитель) превращают в 6-(2-триметилсилил)- энитильное производное 29/ и затем в 6-этинильное производное 30 и далее/ если необходимо/ в ZnCl-соли (31) в стадиях реакции/ которые аналогичны соответствующим стадиям/ описанным в связи с реакционной схемой 3.

Реакционная схема 5 в общих чертах раскрывает получение соединений формулы II, в которых X - кислород. Другими словами/ схема 6 раскрывает получение 2-замещенных и предпочтительно 2/2-дизамещенных 6-этинилхроманов.

Реакционная схема 5.

Так, в соответствии со схемой 5 фенол или замещенный в мета-положении фенол алкилзаместителем (R₃) (соединение 35) ацилируют ацилирующим реагентом, таким как хлорангидрид (соединение 24), получаемым из соответственно замещенной акриловой кислоты. В схеме 5, также как и в схеме 4, R₁ и R₄ - заместители целевых соединений вводят с помощью этого акриловокислого производного 24. Ацилирование хлорангидридом 24 предпочтительно осуществляют в присутствии сильного основания (например, гидрида натрия) в инертном растворителе (таком как тетрагидрофуран). В реакционной схеме 2 в качестве соединения 38 показан получаемый замещенный фенилакрилат.

Осуществляя реакцию по Фриделю-Крафтсу (катализатор AlCl₃, инертный растворитель, такой как дихлорметан) из замещенного фенилакрилата 38 получают кольцевое соединение, такое как 2-оксо-хроман (соединение 39), у которого в положении 4 имеется два R₁ и R₂ заместителя и в положении 6 R₃ - заместитель. Аналогично 2-оксо-тиохроману 26 в схеме 4, 2-оксохроман 39 по схеме 6 обрабатывают реактивом Гриньяра для введения R₄ и R₅ заместителей. Как ранее уже указывалось, в этой схеме R₄ и R₅оба не могут быть атомами водорода, и в предпочтительных примерах осуществления R₄ и R₅ являются идентичными, например оба являются метил- или этилгруппами. Когда R₄ и R₅ являются метилами, в качестве реактива Гриньяра предпочтительно используется метилмагнийхлорид, растворенный в тетрагидрофуране (ТГФ). Раствор соединения 39 в подходящем растворителе, например в безводном серном эфире, добавляют к указанному реактиву Гриньяра. На схеме 6 в качестве примера соединения 40 показан получаемый фенол, содержащий третичную спиртовую боковую цепь (это есть молекула, в которой раскрыто хромановое кольцо).

Соединение 40, в котором уже имеются необходимые R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ заместители, образует в кислых условиях (например, путем нагрева водной серной кислоты) ядро, давая хромановое производное (соединение 41). Следует отметить, что вплоть до этого момента последовательность реакций синтеза включает сходное или аналогичные стадии получения как 2,2-дизамещенных производных тиохромана (реакционная схема 4), так и 2,2-дизамещенных производных тиохромана (реакционная схема 4), так и 2,2-дизамещенных производных хромана (реакционная схема 5), с единственным отличием, что в схеме 5 исходное фенольное производное не содержит галоидного заместителя (такого как бром).

Как дополнительно раскрывается в схеме 5, этинильную группу вводят в замещенный в положении 2 (предпочтительно 2,2-дизамещенный) хроман, осуществляя последовательность реакций, аналогичную стадиям схемы 2 для введения этильной функции в 4-замещенные тиохромана. В соответствии с описанной методикой 6-этинилхроман (43) также может использоваться непосредственно в реакции сочетания с соединениями формулы II или может быть превращен в подходящую соль металла, предпочтительно ZnCl-соль.

Соединения формулы III сочетаются в соответствии с предлагаемым способом с соединениями формулы II, обеспечивая получение биологически активных соединений формулы I. Соединение формулы III сами по себе не являются новыми и могут быть получены известными способами.

В соответствии с одним предпочтительным примером осуществления предлагаемого синтеза группы А в формуле III представляет собой фенильную группу, Х¹ - галоид, предпочтительно бром или йод. Этиловый эфир 4-йодобензойной кислоты является одним из предпочтительных примеров реагента формулы III, используемого при сочетании с соединениями формулы II. Другими примерами, в которых А - фенил, являются: этиловый эфир 4-йодофенилуксусной кислоты, этиловый эфир 4-йодофенилпропионовой кислоты, этиловый эфир 4-йодо-фенилбутановой кислоты, этиловый эфир 4-йодо-фенилпентановой кислоты. Также могут использоваться в предлагаемом способе реагентами в соответствии с формулой III, в которой Х¹ и (СН₂)_n-B - заместители соответственно находятся в мета- или орто-положении фенильного ядра.

Получение таких соединений формулы III, пригодных для сочетания с соединениями формулы II, должно использоваться в свете предлагаемого синтеза.

Когда А-группа формулы III представляет собой гетероарил, примерами предпочтительных реагентов являются следующие соединения: этиловый эфир 6-хлорникотиновой кислоты; этиловый эфир 2-(2-хлорпирид-5-ил)уксусной кислоты; этиловый эфир 5-(2-хлорпирид-5-ил)-пентановой кислоты; этиловый эфир 2-(2-йодофур-5-ил)уксусной кислоты; этиловый эфир 5-(2-йодофур-5-ил)пентановой кислоты; этиловый эфир 2-(2-йодотиен-5-ил)уксусной кислоты; этиловый эфир 5-(2-йодотиен-5-ил)пентановой кислоты; этиловый эфир 5-(3-хлорпиридазин-6-ил)пентановой кислоты, и соответствующие хлор или иные галогено-замещенные пиримидинил или пиразинил-аналоги указанных сложных эфиров. В этом ряду также В-группа соединения формулы 2 может быть защищена или незащищена спиртовой альдегидной, кето-, амидной или другой группой, указанной в связи с формулой II.

В объем изобретения также входит осуществление сочетания соединений формулы II с соединениями формулы III с последующим осуществлением обычных операций, используемых при синтезе, таких как блокировка и деблокировка, гомологация, восстановление и окисление, получение сложного эфира, омыление и тому подобные операции, над получаемой молекулой (особенно той ее частью, которая получается от реагента формулы III), в результате чего получают дополнительные аналоги в пределах объема формулы I и обладающие рентгеноподобной биологической активностью.

Что касается новой реакции сочетания в предлагаемом способе, то следует сделать необходимые пояснения. Сочетание обычно осуществляется в присутствии йодида меди (I), подходящего катализатора, обычно формулы Pd(PQ₃)₂Cl₂, и кислотного акцептора, такого как триэтиламин, путем нагрева в герметически укупоренной трубке в атмосфере инертного газа.

Альтернативно, соединение формулы II сначала превращают в соль (препочтительно ZnCl соль) для сочетания. Пример осуществления способа получения солей ZnCl и соединений формулы II (где Z превращают из водорода в ZnCl), описан ранее для соединения 19.

Сочетание ZnCl солей 6-тиохроманил, 6-хроманил и 6-(1,2,3,4-тетрагидрохинолинил)этиновых соединений с соединениями формулы III осуществляют в присутствии Pd(PQ₃)₄ катализатора (Q - фенил). Более подробно условия протекания реакций раскрываются в примерах получения конкретных соединений.

Фенил-3-метилбут-2-анилсульфид (соединение 60).

В течение 2,5 ч кипятили с обратным холодильником смесь 14,91 г (135,324 ммоль) тиофенола и 5,5 г (137,5 ммоль) едкого натра в 100 мл ацетона, и затем по каплям добавляли раствора 20 г (134,19 ммоль) 1-бром-3-метил-2-бутена в 20 мл ацетона. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 40 ч и затем перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Растворитель затем отгоняли в вакууме и остаток растворяли в воде и экстрагировали трижды серным эфиром порциями по 50 мл. Эфирные экстракты объединяли и промывали трижды порциями по 30 мл 5%-ного раствора едкого натра, затем водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель затем отгоняли в вакууме, и остаток дополнительно очищали перегонкой с шариковым дефлегматором (80^оС, 0,75 мл) с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (СDСl₃) 1,57 (3H, синглет), 1,68 (3Н, синглет), 3,52 (2Н, дуплет, J 7,7 Гц), 5,29 (1Н, триплет, J 7,7 Гц), 7,14 (1Н, триплет, J 7,0 Гц), 7,24 (2Н, триплет, J 7,0 Гц), 7,32 (2Н, дуплет, J 7,0 Гц).

Следуя описанной методике и используя вместо тиофенола соответствующие 3-алкилтиофенолы, были получены следующие соединения: 3-метилфенил-3-метилбут-2-енилсуль-фид; 3-этилфенил-3-метилбут-2-енилсульфид; 3-пропилфенил-3-метилбут-2-енилсульфид; 3-бутилфенил-3-метилбут-2-енилсульфид; 3-пентилфенил-3-метилбут-2-енилсульфид; 3-гексилфенил-3-метилбут-2-енилсульфид.

4,4-Диметилтиохроман (соединение 61).

К раствору 15,48 г (86,824 ммоль) фенил-3-метилбут-2-енилсульфида (соединение 60) в 160 мл бензола последовательно добавляли 12,6 г (88,767 ммоль) фосфорного ангидрида и 11 мл 85%-ной фосфорной кислоты. Этот раствор кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в атмосфере аргона в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Всплывший верхний органический слой декантировали, и сиропообразный остаток экстрагировали трижды эфирными порциями по 30 мл. Органические фракции объединяли и промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали перегонкой с шариковым дефлектором (при 80^оС и 0,5 мм рт.ст.), получая целевое соединение в виде бледножелтого масла.

ЯМР-спектр (СDСl₃): 1,30 (6Н, синглет), 1,90-1,95 (2Н, мультиплет), 2,95-3,00 (2Н, мультиплет), 6,96-7,00 (2Н, мультиплет), 7,04-7,07 (1Н, мультиплет), 7,30-7,33 (1Н, мультиплет).

Такой способ может использоваться для получения аналогов с алкилами в положении 7, что иллюстрируется следующими соединениями: 4,4,7-триметилтиохроман (соединение 2) 4,4-диметил-7-этилтиохроман 4,4-диметил-7-пропилтиохроман 4,4-диметил-7-бутилтиохроман; 4,4-диметил-7-гексилтиохроман.

4,4-Диметил-6-ацетилтиохроман (соединение 62).

Раствор 14,3 г (80,21 ммоль) 4,4-диметилтиохромана (соединение 61) и 6,76 г (86,12 ммоль) ацетилхлорида в 65 мл бензола охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли 26,712 г (102,54 ммоль) хлористого олова (IV). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем промывали 65 мл воды и 33 мл концентрированной соляной кислоты и нагревали с обратным холодильником в течение получаса. После охлаждения до комнатной температуры органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали пятью порциями по 50 мл бензола. Органические фракции объединяли и промывали 5% -ным карбонатом натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакуме, и остаток очищали флешхроматографическим методом (на силикагеле, 5% этилацетата в гексанах) с последующей дистилляцией с шариковым дефлегматором (150^оС, 0,7 мм рт.ст.), получая целевой продукт в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (СDCl₃): 1,35 (6Н, синглет), 1,92-1,98 (2Н, мультиплет), 2,54 (3Н, синглет), 3,02-3,08 (2Н, мультиплет), 7,13 (1Н, дуплет, J 8,6 Гц), 7,58 (1Н, дуплет, дуплет, J 8,6 Гц, 2 Гц), 7,99 (1Н, дуплет, J 2 Гц).

Описанная процедура предназначена для ацетилирования всех соединений, которые могут получаться способом, описанным для синтеза соединения 61.

4,4-Диметил-6-этинилтиохроман (соединение 1) К раствору 1,441 г (14,2405 ммоль) диизопропиламина в 30 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона при -78^оС по каплям добавляли 9 мл (14,4 ммоль) н-бутиллития в гексане. После перемешивания этого раствора при -78^оС в течение часа по каплям добавляли раствор 2,95 г (13,389 ммоль) 4,4-диметил-6-ацетилтиохромана (соединение 62) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. После дополнительного перемешивания в течение часа при -78^оС раствор обрабатывали 2,507 г (14,53 ммоль) диэтилхлорфосфата и доводили до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 3,75 ч. Раствор переводили в раствор литийдиизопропиламида (приготовленного из 2,882 г (28,481 ммоль) диизопропиламина и 18 мл 1,6М (28,8 ммоль) н-бутиллития в гексане)) в 60 мл сухого тетрагидрофурана при -78^оС, используя двухконцевую иглу. Охлаждающую баню удаляли, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили водой и подкисляли до рН 1 трехнормальной соляной кислотой. Смесь экстрагировали пятью порциями по 50 мл пентана, и объединенные органические фракции промывали трехнормальной соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором поваренной соли, затем сушили над сульфатом магния. Растворитель затем удаляли в вакууме, остаток очищали с шариковым дефлектором (100^оС, 0,7 мм рт.ст.), получая целевой продукт в виде бледножелтого твердого вещества.

ЯМР-спектр (СDCl₃): 1,34 (6Н, синглет), 1,94-1,99 (2Н, мультиплет), 3,04-3,08 (3Н, мультиплет), 7,06 (1Н, дуплет, J 8,4 Гц), 7,17 (1Н, дуплет-дуплет, J 8,4 Гц, 2,1 Гц), 7,51 (1Н, дуплет, J 2,1 Гц).

Аналогично, у всех соединений, приготовленных так же, как и соединение 62, ацетильная группа может быть превращена в этинильную группу.

4,4-Диметил-6-этинилтиохроман ZnCl (соединение 63) и этиловый эфир 4-(4,4-диметилтиохроман-6-ил-этинил)бензойной кислоты (соединение 64) Использовали реакторы, высушенные на горелке под вакуумом, и все операции осуществляли в отсутствии кислорода в атмосфере аргона или азота. К раствору 533,9 мг (2,6389 ммоль) 4,4-диметил-6-этинил-тиохромана (соединение I) в 4 мл безводного тетрагидрофурана при 0^оС по каплям добавляли 1,7 мл 1,6 М (2,72 ммоль) н-бутиллития в гексане. Реакционную массу перемешивали при 0^оС в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин, вновь охлаждали до 0^оС и затем обрабатывали раствором 410 мг (3,005 ммоль) расплавленного хлорида цинка в 4 мл безводного тетрагидрофурана, используя иглу с двумя концами. Затем раствор перемешивали при 0^оС в течение 45 мин, при комнатной температуре в течение 20 мин и получали соединение 63. Продукт без выделения использовали в последующей реакции. Раствор 724,4 мг (2,6243 ммоль) этилового эфира 4-йодобензойной кислоты в 4 мл безводного тетрагидрофурана переводили двухконцевой иглой в суспензию 520 мг (0,45 ммоль) тетракисфенилфосфинпалладия в 5 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем обрабатывали раствором алкинилцинкхлорида, приготовленного выше, используя при введении двухконцевую иглу. Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч, затем гасили льдом и 30 мл трехнормальной соляной кислоты. Продукт выделяли экстракцией тремя порциями по 75 мл серного эфира. Эфирные экстракты объединяли и последователно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток очищали хроматографически (на силикагеле, 5% -ным этилацетатом в гексане), а затем методом жидкостной хроматографии при высоком давлении (Вотмен Партисил М-9 10/50; 4% этилацетата в гексане), получая этиловый эфир 4-(4,4-диметилтиохроман-6-ил-этинил)бензойной кислоты (соединение 64) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (СDCl₃): 1,36 (6H), 1,42 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,93-1,99 (2Н, мультиплет), 3,03-3,08 (2Н, мультиплет), 4,40 (2Н, квартет, J 7 Гц), 7,09 (1Н, дуплет, J 8,4 Гц), 7,22 (1Н, дуплет, дуплет, J 7,8 Гц), 8,04 (2Н, дуплет, J 7,8 Гц).

(3-Метил-4-бром-фенил)-3-метилбут-2-енилсульфид (соединение 65) К перемешиваемому раствору 9,52 г (68 ммоль) 3-метил-4-бромтиофенола в 80 мл ацетона добавляли 2,86 г (68 ммоль) порошкованной гидроокиси натрия, и смесь перемешивали до завершения растворения. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, и затем обрабатывали раствором 11,26 г (68 ммоль) 4-бром-2-метил-2-бутена в 20 мл ацетона. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, и раст