Производные имидазола

Производные имидазола

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве ингибиторов действия гормона ангиотензина. Сущность изобретения: продукты - производные имидазола ф-лы I, где R₁ -COOH, или , R₂ - H-C₃H₇ или H-C₄H₉ , R₃- Cl,CF₃,C₂F₅,C₆H₅ или COOH, R₄ - COOH, CHO или CH₂OH , при условии, что а) когда R₄-CH₂OH , то R₃-C₂F₅ и R₂-H-C₃H₇ , б) когда R₃ - COOH, то R₄ - тоже является COOH, в) когда R₂-H-C₃H₇ , R₃-C₂F₅ и R₄ - COOH, то R₁ - является группа Реагент 1: соединение ф-лы 2, где R₂ - имеет указанные значения, R₅-Cl, CF₃,C₂F₅, C₆H₅ или COO( C₁-C₄ -алкил), R₆-COO(C₁-C₄) - алкил), CH₂OH или CHO Реагент 2: соединение ф-лы 3, где Х -галоген, п-толуолсульфонилокси или метилсульфонилокси, R₇-COO(C₁-C₄) -алкил), CN или Условия реакции: в среде растворителя в присутствии основания при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя. 10 табл.

Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы I где R₁-COOH или группа R₂=H-C₃H₇ или н-С₄Н₉; R₃-Cl, CF₃, C₂F₅, C₆H₅ или СООН; R₄-COOH, CHO или СН₂ОН, при условии, что а) когда R₄-CH₂OH, то R₃-C₂F₅ и R₂-н-С₃Н₇, б) когда R₃-СООН, то R₄ тоже является СООН, в) когда R₂-н-С₃Н₇, R₃-C₂F₅ и R₄-COOH, то R₁ является группой которые ингибируют действие гормона ангиотензина и могут быть использованы в медицине.

Известно, что N замещенные производные имидазола могут быть получены реакцией алкилирования (I).

Известно соединение формулы II, являющееся структурным аналогом соединений I, которое также обладает активностью в качестве антагониста к рецептoрам ангиотензина и противогипертонической активностью.

Целью изобретения является представление новых производных имидазола, обладающих более высокой биологической активностью, чем структурный аналог с использованием известного метода алкилирования имидазолов.

Новые производные имидазола формулы I получаются взаимодействием производного имидазола формулы III: где R₂ принимает указанные значения, R₅-Cl, CF₃, C₂F₅, C₆Н₅ или СОО (С_1-4-алкил) R₆-CO₂ (C₁-C₄-алкил), -СН₂ОН или -СНО с производным дифенилметила формулы IV: где Х галоген, п толуолсульфонилокси или метилсульфонилокси, R₇-COO (C₁-C₄-алкил), CN или C(C₆H₅)₃ в растворителе в присутствии основания в течение 1-10 ч при температуре от 20^оС до температуры кипения растворителя и в случае, когда R₅, R₆ или R₇ сложноэфирная группа, ее деэтерифицируют и выделяют целевой продукт или в случае, когда R₆-CH₂OH, его подвергают окислению с получением целевого продукта, где R₄-CHO или СООН, или в случае, когда R₆-СНО возможно после алкилирования с производным формулы IV восстановить его с получением целевого продукта, где R₆-CH₂OH, или в случае, когда R₇-CN, его переводят в целевое соединение, где R₁- или в случае, когда R₇ _ его переводят в целевое соединение, где R₁- П р и м е р 1. Раздел А: Получение метил-4'-метилбифенил-3-карбоксилата.

К перемешиваемому раствору 25,2 г метил-3-иодбензоата и 21,0 г 4-иодтолуола при 180-190^оС в атмосфере азота прибавляют 30,3 г медного порошка порциями в течение 1 ч. Когда была прибавлена примерно одна треть порошка, начинается реакция и температура самопроизвольно повышается до 240^оС. Смеси дают остыть до 210^оС, затем выдерживают при 210^оС во время прибавления остальной меди в течение дополнительного часа. Смеси дают остыть до комнатной температуры и фильтруют, используя бензол в качестве растворителя, полученный в результате фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить сырой продукт.

Хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование 50-100% бензол/гексан) с последующей дистилляцией 7,60 г метил-4' -метилбифенил-3-карбоксилата (т. кип. 114-115^оС/0,025 торр) в виде бесцветного масла: ЯМР (200 МГц, CDCl₃), : 8,27 (шир.с. 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,39 (А₂В₂, 4Н), 3,94 (с, 3Н), С, 2,41 (с, 3Н).

Раздел В.

Получение метил-4' -бромметилбифенил-3-карбоксилата.

Раствор 7,31 г метил-4' -метилбифенил-3-карбоксилата, 5,75 г N-бромсукцинимида, 0,125 г азо(бисизобутиронитрила) и 500 мл четыреххлористого углерода кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученной суспензии ее фильтруют, а затем концентрируют в вакууме, получают 9,90 г сырого метил-4' -бромметилбифенил-3-карбоксилата, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 8,28 (c, 1H), 8,05 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,67-7,48 (м, 5Н), 4,55 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н).

Следующие броммeтилбифенильные промежуточные продукты получают при использовании указанной выше процедуры.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 7,82 (д, 1Н), 7,59-7,23 (м, 7Н), 4,52 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н) 7,79 (д, 1Н), 7,56-7,24 (м, 7Н), 4,51 (с, 2Н), 1,25 (с, 9Н).

Раздел С: Получение 1-[(3' -карбометоксибифенил-4-ид)метил]-2-бутил-4-хлор-5-оксимети- лимидазола.

К суспензии 1,43 г метоксида натрия в 20 мл диметилформамида при 25^оС прибавляют раствор 5,00 г 2-бутил-4(5)-хлор-5(4)-оксиметилимидазола в 15 мл ДМФ. Полученную в результате смесь перемешивают при 25^оС в течение 0,25 ч, затем к этой смеси прибавляют по каплям раствор 9,90 г метил-4' -бромметилбифенил-3-карбоксилата в 15 мл ДМФ. Наконец, реакционную смесь перемешивают при 40^оС в течение 4 ч. После охлаждения до 25^оС растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и этот раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт содержит два стереоизомера, быстрее движущийся при ТСХ является более мощным изомером. Колоночная хроматография на силикагеле (элюация 10-25% этилацетат (бензол) приводит к 3,85 г 1-[(3' -карбометоксибифенил-4-ил)-метил]-2-бу- тил-4-хлор-5-оксиметилимидазола (т.пл. 162-163^оС).

Стереизомер с более высоким Rf: ЯМР (200 МГц, CDCl₃), 8,24 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,33 (А₂В₂, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 4,52 (д, 2Н), 3,93 (С, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,35 (секстет, 2Н), 0,88 (т, 3Н).

Раздел D.

Получение 1-[(3' -карбометоксибифенил-4-ил)метил]-2-бутил-5-оксиметилимида- зола.

Смесьь 1,00 г 10%-ного палладия на угле и 1,00 г 1-[(3' -карбометоксибифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-хлор-5-оксиметилими- дазола в 20 мл метанола перемешивают при 25^оС в течение 5 мин. Водород барботируют в раствор и смесь перемешивают в атмосфере Н₂ (г) (1 атм.) при 25^оС в течение 3,5 ч. Смесь фильтуют и полученный раствор концентрируют в вакууме. Колоночная хроматография (элюация: 0-5% метанола (хлороформ) приводит к 0,33 г 1-[(3 -карбометоксибифенил-4-ил)метил]-2-бутил-5-окси-метилимидазола.

ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆ ) 8,20 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,41 (А₂М₂, 4Н), 6,80 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,12 (т; 1Н), 4,37 (д, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,52 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,27 (секстет, 2Н), 0,80 (т, 3Н).

Следующие промежуточные продукты, приведенные ниже в табл. 1, также получены по методикам, описанным в примере 1.

П р и м е р 4. Часть А.

Получение 1-[(3' -карбметоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-4-хлор-5-метоксимети- лимидазола.

Раствор 5,00 г 1-[(3' -карбметоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-4-хлор-5-оксиме-тилимидазола и 1 мл концентрированной серной кислоты в 200 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме и остаток выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Образующуюся смесь экстрагируют метиленхлоридом, соединенные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. После хроматографирования на колонке с силикагелем (элюирование: 0-20% этилацетат (бензол) получают 5,35 г 1-[(3' -карбметоксидифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-хлор-5-метоксимети-лимидазола.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃), 8,26 (т, 1Н), 8,03 (д, т, 1Н), 7,76 (д т, 1Н), 7,51 (т, 1Н). 7,33 (А₂М₂, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 259 (т, 2Н), 1,68 (квинт, 2Н), 1,34 (секст. 2Н), 0,87 (т, 3Н).

Следующие интермедиаты получают с использованием вышеописанной методики.

Характеристики промежуточных соединений приведены в табл. 2.

П р и м е р 7 (известное соединение). Часть А.

Получение 4' -метилдифенил-2-карбоновой кислоты.

Метил-4' -метилдифенил-2-карбоксилат (10,0 г, 44,2 ммоль, 1 экв) 0,5 н. КОН в метаноле (265,5 мл, 133 ммоль, 3 экв.) и воду (50 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере N₂. Через 5 ч растворитель удаляют в вакууме и добавляют воду (200 мл ) и этилацетат (200 мл). Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3 и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х200 мл), органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют в вакууме, получая 8,71 г белого твердого вещества, т.пл. 140,0-145,0.

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) 7,72 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,56 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,45 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,40 (т, 1Н, J=7Гц), 7,25 (с, 4Н), 2,36 (с, 3Н).

Вычислено, С 79,23; Н 5,70.

С₁₄Н₁₂О₂: Найдено, С 79,22; Н 5,47.

Часть В.

Получение 4' -метил-2-цианодифенила.

4' -Метилдифенил-2-карбоновую кислоту (8,71 г, 41 ммоль, 1 экв.) и тионилхлорид (30,0 мл, 411 ммоль, 10 экв) cмешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и остаток растворяют в толуоле. Толуол удаляют роторным испарением и эту методику испарения толуола повторяют, чтобы убедиться, что весь тионилхлорид удален. Неочищенный кислый хлорид затем медленно добавляют к холодному (О^оС) концентрированному NH₄OH (50 мл), так чтобы температура держалась ниже 15^оС. После перемешивания в течение 15 мин добавляют воду (100 мл) и осаждают твердое вещество. Это вещество собирают вместе, хорошо промывают водой и сушат в высоком вакууме над Р₂О₅ в эксикаторе в течение ночи, получая 7,45 г белого твердого вещества, т.пл. 126,0-128,5^оС.

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) 7,65-7,14 (м, 10Н), 2,32 (с, 3Н).

Вычислено, С 79,59; Н 6,20; N 6,63.

С₁₄Н₁₃NO Найдено, С 79,29; Н 6,09; N 6,52.

Полученный выше амид (7,45 г, 35 ммоль, 1 экв.) и тионилхлорид (25,7 мл, 353 ммоль, 10 экв.) смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Тионилхлорид удаляют, используя ту же самую методику, как описано выше. Остаток промывают небольшим количеством гексана, который частично солюбилизирует продукт, но также удаляет примесь, получая 6,64 г белого твердого вещества.

Т.пл. 44,0-47,0^оС.

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) 7,95 (д, 1H, J=8 Гц), 7,78 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,69-7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, 3Н).

Вычислено, C 87,01; Н 5,74.

С₁₄Н₁₁N Найдено, С 86,44; Н 5,88.

Часть С.

Получение 4'-бромметил-2-циандифенила.

4' -Метил-2-циандифенил (5,59 г) бромируют в бензильное положение по методике примера 1, часть В, используя перекись бензоила в качестве инициатора. Продукт перекристаллизовывают из эфира, получая 4,7 г продукта, т.пл. 114,5-120,0^о.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 7,82-7,37 (м, 8Н), 4,50 (с, 2Н).

Вычислено, С 61,79; Н 3,70; N 5,15.

С₁₄Н₁₀BrN.

Найдено, С 62,15; Н 3,45; N 4,98.

Часть D.

Получение 2-н-бутил-4-хлор-1-(2' -циандифенил-4-ил/метил)-5-(оксиметил)-имида- зола.

4'-Бромметил-2-циандифенил (4,6 г) алкилируют в 2-н-бутил-4-хлор-5-(оксиметил)имидазол по известной методике.

Часть А.

Обработка и мгновенная хроматография в 1:1 гексан (этилацетате на силикагеле с целью разделения изомерных продуктов, дают 2,53 г быстрее экстрагирующегося изомера. Перекристаллизация из ацетонитрила дает 1,57 г аналитически чистого продукта, т.пл. 153,5-155,5^оС.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 7,82-7,43 (м, 6), 7,12 (д.2, J=8 Гц), 5,32 (с, 2), 4,52 (с, 2), 2,62 (т, 2 J=7 Гц), 1,70 (т т,2, J 7,7 Гц), 1,39 (т к, 2, J=7,7 Гц), 0,90 (т, 3, J=7 Гц).

Вычислено, С 69,56; Н 5,84; N 11,0.

С₂₂Н₂₂СlN₃O Найдено, С 69,45; Н 5,89; N 10,79.

Часть Е.

Получение 2-н-бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-[(2' -(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил] имидазола. 2-н-бутил-4-хлор-1-(2' -циандифенил-4-ил)метил]-5-(оксиметил) имидазол (11,93 г) превращают в описанный продукт по методике, описанной в примере 8, часть С. Продукт очищают мгновенной хроматографией в 100% этилацетата до 100% этанола на силикагеле, получая 5,60 г светложелтого твердого вещества. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 4,36 г светложелтых кристаллов, которые все же плавятся в широком интервале температур. Кристаллы помещают в 100 мл горячего ацетонитрила. Твердое вещество, которое не растворилось, отфильтровывают, получая 1,04 г продукта в виде светложелтого твердого вещества, т.пл. 183,5-184,5^оС. После охлаждения маточная жидкость дает дополнительно 1,03 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 179,0-180,0^оС.

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) 7,75-7,48 (м, 4Н), 7,07 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,04 (д, 2Н, J=9 Гц), 5,24 (с, 2Н), 5,24 (ш.с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,48 (т, 2Н, J= 7 Гц), 1,48 (т.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,27 (т.к, 2Н, J=7,7 Гц), 0,81 (т, 3Н, J=7 Гц).

Рассчитано для С₂₂Н₂₃ClN₆O, С 62,48; Н 5,48, Cl 8,38.

Найдено для твердых веществ, которые не растворяются в 100 мл ацетонитрила, С 62,73; Н 5,50; Cl 8,26.

Найдено для твердых веществ, выведенных из маточной жидкости, С 62,40; Н 5,23; Cl 8,35.

П р и м е р 8.

Часть А.

Получение 2-н-бутил-4-хлор-5-хлорметил-1-[(2'-циандифенил-4-ил)метил] имида- зол. HCl соли.

2-н-Бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-[(2'-ци- андифенил-4-ил)-метил]имидазола (15,00 г, 39,3 ммоль, 1 экв.) превращают в хлорид. Время реакции 5 ч.

Неочищенный твердый продукт промывают эфиром до исчезновения желтого цвета. Твердый белый порошкообразный продукт затем сушат в высоком вакууме, выход 10,02 г, т.пл. 152,0-154,0^оС.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 7,85-7,46 (м, 6Н), 7,20 (д, 2Н, J=10 Гц), 5,47 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,06 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,82 (т.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,45 (т к, 2Н, J=7,7 Гц), 0,94 (т, 3Н, J=7 Гц). Масса, рассчитанная для С₂₂Н₂₁Сl₂N₃, 397,1113.

Найдено, 397, 1105.

Часть В.

Получение 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-циандифенил-4-ил)метил]-5-(метоксиметил)ими- дазола.

2-н-Бутил-4-хлор-5-хлорметил-1-[(2'-ци- андифенил-4-ил)-метил]имидазол. HCl соль (5,00 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натрия (1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв. ) и метанол (100 мл) смешивают и перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Органические слои сушат (MgSO₄), растворитель удаляют в вакууме и остаток мгновенно хроматографируют на силикагеле в 1:1 гексан/этилацетате, получая 4,08 г прозрачного светло-желтого масла.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 7,82-7,43 (м, 6), 7,10 (д, 2Н, J=7 Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,60 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,70 (т т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,38 (т к, 2Н, J=7,7 Гц), 0,89 (т, 3Н, J=7 Гц).

Вычислено, С 68,11; Н 6,54; Cl 9,58.

С₂₃Н₂₄ClN₃O Найдено, С 68,70; Н 6,11; Cl 9,51.

Масса, рассчитанная для C₂₃H₂₄ClN₃O, 393, 1607.

Найдено: 393,1616.

Часть С.

Получение 2-н-бутил-4-хлор-5-метоксиметил-1-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-метил]ими дазо 2-н-Бутил-4-хлор-1-[2'-циандифенил-4- ил-(метил)-5-метоксиметил]имидазол (3,9 г, 10 ммоль, 1 экв.) азид натрия (1,95 г, 30 ммоль, 3 экв).

Хлорид аммония (1,60 г, 30 ммоль, 3 экв.) смешивают и перемешивают в ДМФ (150 мл) в круглодонной колбе, соединенной с обратным холодильником, в атмосфере N₂. Затем используют масляную баню с регулятором температуры для того, чтобы осуществлять реакцию при 100^оС в течение 2 дней, после чего температуру поднимают до 120^оС в течение 6 дней. Реакционную сместь охлаждают и добавляют более 3 эквивалентов каждого из хлорида аммония и азида натрия. Реакционную смесь нагревают снова в течение еще 5 дней при 120^оС. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают неорганические соли и отфильтрованный растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом -(2х200 мл), органические слои объединяют вместе, сушат (MgSO₄) и растворитель удаляют в вакууме, получая темно-желтое масло. Быстрой хроматографией в 100% этилацетате получают 3,54 г белого стекла.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 7,83 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,59 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,50 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,03 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,73 (д, 2Н, J= 8 Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,32 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,52 (т т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,28 (т к, 2Н, J=7,7 Гц), 0,83 (т, 3Н, J=7 Гц). Масса, рассчитанная для С₂₃Н₂₅ClN₆O: 436,1178.

Найдено: 436,1750.

П р и м е р 9. Часть А.

Получение 1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-дифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-иод-5-(2-ме- токсиэтоксиметоксиметил]-имидазола.

К раствору 5,56 мл (н-бутиллитий)гексан в 80 мл тетрагидрофурана при 0^оС добавляют по каплям 1,15 мл трет-бутанола. К раствору добавляют 3,28 г 1-[(2-трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил) метил]-2-бутил-5-оксиметил-4-иодимидазо- ла с последующим добавлением 1,15 мл 2-метоксиэтоксиметилхлорида. Полученный раствор перемешивают при 25^оС в течение 16 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматографированием на колонках получают 2,61 г 1-(2' -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил-метил)] 2-бутил-4-иод-5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)имидазола.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 7,78 (д, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 6,98 (д, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 368 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 1,67 (квинт, 2Н), 1,34 (секст, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 0,87 (т, 3Н).

Часть В.

Получение 1-[(2' -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-5-(2-метокси- этоксиметоксиметил)-4-трифторметилими- дазола.

К суспензии 22,4 г порошка кадмия в 50 мл диметилформамида при 25^оС добавляют по каплям 8,60 мл бромхлордифторметана.

Полученную смесь перемешивают при 25^оС в течение 2 ч и затем фильтруют через фильтр Шленка со средним размером пор под давлением азота, получая темно-коричневый раствор трифторметилкадмий реагента.

К смеси 15 мл указанного раствора и 20 мл триамида гексаметилфосфoрной кислоты при 0^оС добавляют 2,10 г бромида меди (1), с последующим добавлением 2,61 г 1-[(2' -трет-бутоксикарбонилфенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-иод-5-(2-метоксиэтоксиметок симетил) имидазола в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 70-75^оС в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматографированием на колонках (элюирование: этилацетат/гексан) получают 2,30 г 1-[(2'-трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил-метил] -2-бутил-5-(2-метоксиэтоксимет оксиметил)-4-трифтор-метилимидазола.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 7,79 (д, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,00 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 1,70 (квинт, 2Н), 1,36 (секст. 2Н), 1,27 (с, 3Н), 0,88 (т, 3Н).

Часть С.

Получение 1-[(2'-карбоксидифенил-4-ил)-метил] -2-бутил-5-оксиметил-4-трифто-рметилимида зола Раствор 2,30 г 1-[(2' -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-5-(2-мето- ксиэтоксиметоксиметил)-5-трифтормети- лимидазола в 200 мл 1,5 М водной тетрафторборной кислоты/ ацетонитрила перемешивают при 25^оС в течение 18 ч, затем смесь выливают в воду. Получающийся водный раствор доводят до рН 3, применяя насыщенный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагируют хлороформом. Объединенные вместе органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматографированием на колонках (элюирование: метанол/хлороформ) получают 1,38 г 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)метил] -2-бутил-5-оксиметил-4- трифторметилимидазола (т.пл. 198-199,5^оС).

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 7,75 (д, 1Н), 7,54 (т,1Н), 7,43 (т. 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,10 (д, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 1,56 (квинт, 2Н), 1,30 (секст. 2Н), 0,83 (т, 3Н).

П р и м е р 10. Часть А.

Получение илоксикарбонилдифенил-4-ил-метил-2-бутил-5-)2-мето-ксиэтоксим еток К 20 мл трифторметиликадмий реагента, полученного в примере 9, часть В, добавляют 2,80 г бромида меди (1) и полученный раствор перемешивают при 25^оС в течение 14 ч. На данном этапе добавляют 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, с последующим добавлением 1,90 г 1-[(2' -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)-метил] -2-бутил-4-иод-5-(2-метоксиэтоксиметокси- метил)-имидазола в 5 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивают при 70-75^оС в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматографией на колонках (элюирование: этилацетат:бензол) получают 1,71 г 1-[2' третбутоксикарбонилдифенил-4-ил)метил]-2-бутил-5-(2-метокси-этоксиметоксимет ил)дазола.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 7,77 (д, 1Н), 7,55-7,35 (м, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 6,97 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 2,63 (т, 2Н), 1,68 (квинт. 2Н), 1,35 (секст. 2Н), 1,26 (с, 9Н), 0,87 (т, 3Н).

Часть В.

Получение 1-[(2-карбоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-5-оксиметил-4-пента- фторэтилимидазола.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, часть С. Из 1,71 г 1-[(2' -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)метил]2-бутил-5-(2-метоксиэтоксиме- токсиметил)-4-пентафторэтилимидазола получают 0,72 г 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)метил] -2-бутил-5-оксиметил-4-пентафто- рэтилимидазола (т.пл. 190-191^оС).

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 7,72 (д, 1Н), 7,61-7,42 (м, 2Н), 7,34 (м, 3Н), 7,11 (д, 2Н), 5,50 (щ.с. 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2, 55 (т, 2Н), 1,50 (квинт, 2Н), 1,25 (секст. 2Н), 0,80 (т, 3Н).

П р и м е р 11.

Часть А.

Получение 2-бутил-1-[(2' -циандифенил-4-ил)-метил]5-оксиметил-4-трифторметили- мидазола.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, части А-С. Из 2-бутил-1-[(2 -циандифенил-4-ил)-метил]-5-оксиметил-4-иодимидазола получают 2-бутил-1-[(2-циандифенил-4-ил)-метил]-5-ок- симетил-4-трифторметилимидазол (т.пл. 136,5-137,5^оС).

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 7,76 (д, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,56-7,42(м, 4Н), 7,08 (д, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,65 (д, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 1,97 (ш.т. 1Н), 1,69 (квинт. 2Н), 1,38 (секст. 2Н), 0,89 (т, 3Н).

Часть В.

Получение 2-бутил-5-оксиметил-4-трифторметил-1-[(2' -(трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)-метил]имидазола.

Раствор 6,45 г 2-бутил-1-[(2' -циандифенил-4-ил)-метил]-5-оксиметил-4-трифторме- тилимидазола и 4,00 г триметилстаннилазида в 65 мл ксилола перемешивают при 115-120^оС. Через 24 ч и через 48 ч в реакции добавляют порции по 1,00 г триметилстаннилазида. После в общей сложности 64 ч реакции при 115-120^оС смесь охлаждают до 80^оС и фильтруют, получая 10,22 г небелого твердого вещества.

К суспензии этого твердого вещества в 60 мл метиленхлорида и 10 мл ТГФ при 25^оС добавляют по каплям в течение нескольких минут 1,65 мл 10 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при 25^оС в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 4,60 г трифенилметилхлорида и полученную смесь перемешивают при 25^оС в течение 2 ч. В конце концов смесь выливают в воду и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией неочищенного продукта из смеси толуол/гексан получают 7,59 г 2-бутил-5-оксиметил-4-трифторметил-1-[(2'- (трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4- ил)метил]имидазола.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 7,93 (д д, 1Н) 7,46 (м, 2Н), 7,35-7,08 (м, 12Н), 6,90 (д, 6Н), 6,71 (д, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,39 (д, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 1,63 (квинт, 2Н), 1,30 (секст. 2Н), 0,85 (т, 3Н).

Часть С.

Получение 2-бутил-5-оксиметил-1-[(2' -(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-4-три- фторметилимидазола.

Раствор 4,06 г 2-бутил-5-оксиметил-4-трифторметил-1-[(2'-(трифенилметилтетра-зол-5-ил) дифенил-4-ил)метил]имидазола в 40 мл 10%-ной соляной кислоты и 80 мл тетрагидрофурана перемешивают при 25^оС в течение 2 ч и затем выливают в воду, содержащую избыток гидроксида натрия. Водный раствор промывают диэтиловым эфиром, доводят до рН 3 с помощью 10%-ной соляной кислоты, и затем экстрагируют хлороформом. Объединенные вместе экстракты в хлороформе промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют. Хроматографирование на колонках (элюирование: 10% метанол/хлороформ) дает 2,04 г 2-бутил-5-оксиметил-1-[(2' -(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-4-трифторметилимидазола в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 7,68-7,47 (м, 4Н), 7,02 (А₂В₂ 4Н), 5,43 (ш.с. 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,47 (квинт. 2Н), 1,22 (секст. 2Н), 0,77 (т. 3Н).

В табл. 3 представлены соединения 1, которые получают по методикам примеров 7-11.

П р и м е р 24. Получение 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-хлорими- дазол-5-карбоксальдегида.

Смесь 1,46 г 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-4-хлор-5-оксиметилими- дазола и 7,30 г активированной двуокиси марганца в 40 мл тетрагидрофурана перемешивают при 25^оС в течение 5 дней. Смесь фильтруют через Celite и фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматографирование на колонках с силикагелем (элюирование: 2-10% метанол-(хлороформ) с последующей перекристаллизацией из этиланетата дает 0,71 г 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-4-хлоримидазол-5-карбоксальдегида (т.пл. 154-158^оС/разл).

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 1 2,85 (ш.с. 1Н), 9,77 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,26 (А₂В₂, 4Н), 5,67 (с, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,56 (квинт. 2Н), 1,28 (секст. 2Н), 0,83 (т, 3Н).

П р и м е р 25. Получение метил 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- хлоримидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,45 г 1-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-4-хлоримидазол-5-ка-рбоксальдегида и 0,91 г цианида натрия в 20 мл метанола при 25^оС добавляют 0,32 мл уксусной кислоты с последующим добавлением 7,25 г двуокиси марганца. Полученную смесь перемешивают при 25^оС в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и фильтрат разбавляют водой. Водный раствор доводят до рН 3, используя соляную кислоту и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из серного эфира, получaя 0,90 г метил-[(2' -карбоксидифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-хлоримидазол-5-ка-рбоксилата (т.пл. 154-155^оС).

ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 12,75 (ш.с. 1Н), 7,73 (д: 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,46 (т. 1Н). 7,34 (м, 3Н), 7,07 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 1,56 (квинт, 2Н), 1,29 (секст. 2Н), 0,83 (т, 3Н).

П р и м е р 26. Часть А.

Получение 1-[(2' -карбметоксидифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-хлоримидазол-5-ка-рбоксальдегида.

Смесь 2,06 г 1-[(2' -карбметоксидифенил-4-ил)-метил]-2-бутил-4-хлор-5-оксиме-тилимидазола и 3,08 г активированной двуокиси марганца в 20 мл метиленхлорида при 25^оС перемешивают в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматографирование на колонках (элюирование: этилацетат/бензол) дает 1,15 г 1-[(2' -карбметоксидифенил-4-ил)метил-]2-бутил-4-хло- римидазол-5-карбоксальдегида.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 9,76 (с, 1Н), 7,83 (д, д, 1Н), 7,52 (т, д, 1Н), 7,40 (т д, 1Н), 7,31 (д д, 1Н), 7,17 (А₂В₂, 4Н), 5,58 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 1,70 (квинт, 2Н), 1,38 (секст. 2Н), 0,90 (т, 3Н).

В табл. 4 представлены соединения I, которые получают по методикам примеров 24-26.

П р и м е р 36. Часть А.

Получение 2-пропил-4-хлоримидазол-5-карбоксальдегида.

В этом примере иллюстрируется предпочтительнаяя методика получения соединения примера 17.

К раствору 2-пропил-4-хлор-5-гидроксиметилимидазола (полученного согласно патенту США N 4355040) т.пл. 110,5-114^оС, 32,0 г (0,18 моля) в дихлорметане (1 л) добавляли активированную двуокись марганца (207 г, 2,38 моля, 13 экв. ). Полученную смесь перемешивали в течение 4-18 ч при комнатной температуре и после этого фильтровали через Целит Целит промывали 500 мл смеси дихлорметан/метанол (1,1 об/об.) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 24,7 г бледно-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из этилацетата получали 16,6 г (53%) чистого продукта, т.пл. 139-141,5. ЯМР (200 МГц, CDCl₃, CD₃OD, TMC) : 9,61 (синглет, 1Н), 2,66 (триплет J=7,5 Гц, 2Н), 1,83-1,67 (мультиплет, 2Н), 0,98 (триплет, J=7 Гц, 3Н).

Часть В.

Получение 2-пропил-4-хлор-1[(2' -(1-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-илме- тил]имидазол-5-карбоксальдегида. К смеси 2-пропил-4-хлоримидазол-5-карбоксальде-гида (15,0 г, 86,9 ммоля) и карбоната калия (13,2 г, 95,6 ммоля) в N,N-диметилформамиде (800 мл) добавляли и 4' -бромметил-2-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил, (полученный согласно части В примера 38 (53,3 г, 4 95,6 ммоля). Смесь нагревали до 75-80^оС в течение 4-18 ч, охлаждали до комнатной температуры и переливали в делительную воронку, содержащую 1 л воды и 1 л этилацетата. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (250 мл) объединенную органическую фазу промывали водой (4х500 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакуме с получением сырого продукта.

В результате очистки методом мгновенной хроматографии на силикагеле (1 кг, 10-20% EtOAc (гексан) получали 27,5 г (49%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 55-62^оС.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃, TMC) : 9,73 (синглет, 1Н), 7,95-6,81 (мультиплет, 23Н), 5,45 3 (синглет, 2Н), 2,49 (триплет, J= 7,5 Гц, 2Н), 1,75-1,64 (мультиплет, 2Н), 0,89 (триплет, J=7 Гц, 3Н).

Часть С.

Получение 2-пропил-4-хлор-1-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил/имида-зол-5-карб оксальдегида К шламму 2-пропил-4-хлор-1-[(2' -(1-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил)ме- тил] имидазол-5-карбоксальдегида (26,5 г 40,8 ммоля) в воде (100 мл) по каплям добавляли в течение 15 минут 50%-ный водный раствор трифторуксусной кислоты (об/об, 200 мл). Еще через 15 мин смесь подщелачивали 4 н. раствором NaOH (350 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали эфиром (2х100 мл) и водную фазу подкисляли до рН 4-5 4 н. раствором HCl и полученный осадок экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 16 г сырого продукта.

В результате очистки методом мгновенной хроматографии на силикагеле (100 г, 50% EtOAc (гексан) получали 13,7 г (83%) очищенного целевого соединения, т.пл. 165-167 об.

ЯМР (200 МГц, CDCl₃, ТМС) : 9,65 (синглет, 1Н), 7,95-6,96 (мультиплет, 8Н), 5,51 (синглет, 2Н), 2,59 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 1,70-1,63 (мультиплет, 2Н), 0,92 (триплет, J=7 Гц, 3Н).

П р и м е р 37. Этот пример иллюстрирует методику получения вещества примера 4, часть Е и его калиевой соли, которая является предпочтительным веществом этого изобретения.

Часть А.

Приготовление 1-[(2'-(триметилстаннилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- хлор-5-гидроксиметилимидазола 1-[(2' -Цианодифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-хлор-5-гидровоксиметилимидазол (766 г), азид триметилолова (766 г) и 7,90 л ксилолов помещают в 12-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром и заключенную в обогревающую рубашку. Суспензию нагревают до 115^оС и получают прозрачный раствор, который выдерживают в течение 41 ч. Образовавшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры и неочищенный продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, промывают его толуолом (800 мл) и сушат в вакууме примерно при 50^оС в течение ночи. Неочищенный продукт (1202 г) загружают в 12-литровую круглодонную колбу и суспендируют его при 105^оС в толуоле (7,0 л). Эту суспензию охлаждают до 50^оС и продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, промывают его одним литром толуола и сушат в вакууме при 50^оС в течение ночи.

Выход 1071 г, 94% Т.пл. 211-214^оС.

Часть В.

Приготовление 1-[(2' -(трифенилметилтетразол-5-ил)-дифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-хлор-5-гидроксим етилимидазола.

1-[(2' -(Триметилетаннилтетразол-5-ил)-дифенил-4-ил)метил)]-2-бутил-4-хлор-5 -гидроксиметилимидазол (1,046 кг) хлористый метилен (5,00 л) тетрагидрофуран (0,85 л) и 10 н. раствор гидроксида натрия (192 мл) помещают в 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют хлористый трифенилметил (0,530 кг) и смесь перемешивают 3 ч. Добавляют 20 мл 10 н. раствора гидроксида натрия и дополнительное количество (50 г) хлористого трифенилметила и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют 3,70 л деионизированной воды и 30 мл 10 н. раствора гидроксида натрия и дают разделиться фазам. Органическую фазу дважды промывюат 2,0-литрoвыми порциями воды, сушат сульфатом натрия (100 г) и фильтруют в 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную для перегонки. Отгоняют примерно 2,0 л хлористого метилена. Нагревание прекращают и добавляют 5,0 л гептана. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре (примерно 68 ч). Смесь охлаждают до примерно 5^оС и продукт, выделенный посредством вакуумной фильтрации, промывюат гептаном (1,0 л), сушат в течение 48 ч в вакууме при 40-50^оС.

Выход 959,5 г, 80% Т. пл. 167-169^оС. Чистота 99,8% по данным жидкостной хроматографии высокого давления.

Часть С.

Приготовление 2-бутил-4-хлор-5- гидроксиметил-1- [(2'(1H-тетразол-5-ил)-дифенил-4-ил)метил] имидазола 1-[(2' -(трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазолa (920 г) и 2,10 л метанола помещают в 12-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром. Суспензию охлаждают примерно до 10^оС и добавляют 700 мл 3,4 н. соляной кислоты (в течение 10 мин). После перемешивания 2 ч при 10-20^оС густую суспензию разбавляют метанолом (500 мл) и нагревают до 30^оС.

Спустя 1 ч при 30^оС реакционную смесь нейтрализуют до рН 13 с помощью 10 н раствора гидроксида натрия (420 мл). Растворитель (в значительной степени метанол 2,3 л) отгоняют при добавлени 2,3 л деионизированной воды. Нагревание прекращают и добавляют 700 мл деионизированной воды и 1,40 л толуола. После охлаждения примерно до 30^оС органическую фазу удаляют. Водную фазу повторно экстрагируют толуолом (700 мл). В колбу, содержащую водную фазу, добавляют 1,20 л этилацетата. После перемешивания 10 мин добавляют 130 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч, затем оставляют выдерживаться в течение ночи. Возобновляют перемешивание и смесь охлаждают до примерно 5^оС. Продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, повторно суспендируют в 1,50 л деионизированной воды и отсасывают воду до полусухого состояния. Влажную лепешку помещают в 12-литровую круглодонную колбу и повторно суспендируют 0,5 ч при комнатной температуре 4,0 л этилацетата. Продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, промывают 200 мл этилацетата и сушат в вакууме в течение ночи при 50^оС.

Выход 518 г, 88,5% Т.пл. 184-185^оС.

Чистота по данным жидкостной хроматографии высокого давления: 98,8% Спектр ЯМР (200 МГц, пердейтеродиметилсульфоксид): б-мультиплет (хим. сдвиг) 7,61 (м, 4Н), 7,05 (м, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 4,32 (синглет, 2Н), 3,35 (шир. синглет, 1Н), 2,46 (триплет, 2Н, J=7,8 Гц), 1,44 (мультиплет, 2Н), 1,23 (мультиплет, 2Н), 0,79 (триплет, 3Н, J=7,2 Гц).

Часть D.

Приготовление калиевой соли 2-бутил-4-хлор-5-гидрооксиметил-1-[(2'-(1Н-тетра- зол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]имидазола.

Продукт из части С (11,00 г) и 30 мл изопропилового спирта загружают в 100-миллилитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и ловушкой Дина-Старка в атмосфере азота. Суспензию нагревают до 40^оС. Добавляют раствор 87% гидроксида калия (2,00 г) (изопропанол/20 мл) в