Циклическое аминосоединение или его физиологически приемлемая аддитивная соль кислоты

Циклическое аминосоединение или его физиологически приемлемая аддитивная соль кислоты

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности, в качестве веществ, обладающих антигипоксической, антихолинэстеразной активностью, активностью против отеков мозга. Сущность изобретения: циклическое аминосоединение формулы где B - пиридил, пиреридил или пирролидинил, каждый из которых может быть замещен низшим алкилом, низшим алкилкарбонилом, карбобензокси, нафтилкарбонил (низжий) алкилом, фенилгидрокси (низшим) алкилом, фенилкарбонил (низшим) алкилом или фенил (низшим) алкилом, каждый из которых может быть замещен атомом галогена или низшим алкокси, p = 1 или 2, A - связь или двух- или трехвалентный алифатический C_1-6 -углеводородный остаток, который может быть замещен низшим алкилом, ОКСО, гидроксимино или гидрокси, - либо простая, либо двойная связь, при условии, когда A - связь, - означает простую связь, R₂ и R₃ - независимо атом водорода или низший алкил, который может быть замещен фенилом или пиперидилом, при условии, что оба R₂ и R₃ не являются атомом водорода, или R₂ и R₃ вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперезиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшим алкилом, низшим алкилкарбонилом или дифенил (низшим) алкилом, или его физиологически приемлемая аддитивная соль кислоты. 10 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, в частности к циклическим аминосоединениям формулы I B A N где В - пиридильная, пиперидинильная или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил (низшей) алкилгруппой, фенилгидрокси (низшей) алкильной группой, фенилкарбонил (низшей) алкильной группой или фенил (низшей) алкильной группой, каждая из которых может быть замещена атомом галогена или низшей алкоксигруппой; p равно 1 или 2; А - является связью или двух-, или трехвалентным алифатическим С_1-6 углеводородным остатком, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо, гидроксимино или гидроксигруппой; означает либо простую, либо двойную связь, при условии, что, когда А означает связь, то означает простую связь; R₂ и R₃ независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или пиперидильной группой, при условии, что оба R₂ и R₃ не являются атомами водорода, или R₂ и R₃вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил (низшей) алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил (низшей) алкильной группой или его физиологически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Соединение формулы I и его соль обладают антигипоксической, антихолинэстеразной активностью, активностью против отеков головного мозга и являются эффективными для лечения различных симптомов, вызываемых гипоксией или ишемией мозга, в частности отеком мозга.

Имеющиеся в настоящее время средства терапевтического воздействия, направленного на лечение отеков мозга, связанных с повышенным внутричерепным давлением, обусловленным опухолью мозга, травмой или церебральной ишемией, предполагают чрезмерные введения кортикостериодов и этиленгликолевую терапию с использованием осмотического давления, однако пока еще не имеется достаточно эффективного терапевтического средства или средства, не обладающего побочными эффектами.

Целью изобретения является получение нового класса соединений, которые могут быть использованы в качестве терапевтических средств, направленных на лечение отека мозга.

Цель достигается соединениями формулы I или их солями, обладающими повышенной активностью против отеков головного мозга. Кроме того, было обнаружено, что среди различных видов соединений (1), соединения, в которых В является аза-гетероциклической группой с 5-6 членами, замещенной бензильной группой, которая сама может быть замещенной в N-положении, обладают к тому же сильной антихолинэстеразной активностью.

При использовании изобретения в терапии отека мозга, при нарушении мозговой микроциркуляции, например, при возрастании эритроцитной недостаточности, острых мозговых симптомах при кровоизлиянии, а также в качестве защиты от гибели нервных клеток или в качестве холинэстеразо-подавляющего средства, особенно предпочтительными являются соединения (1), имеющие формулу (1' ) R N(CH₂)_l DN (l') где R''₁ - атом водорода или бензильная группа, которая может быть замещенной; l - целое число от 0 до 4 и D' - группа формулы -- , -- или -СH₂-, а R'₂ и R'₃ являются независимо С_1-6-алкильной группой или совместно образуют циклическую аминогруппу вместе со смежным атомом азота, или их соли.

В частности, соединения, в которых В является N-бензилзамещенной пиперидиниловой группой, обладают удовлетворительной активностью против холинэсте- разы.

Более предпочтительными соединениями в отношении антихолинэстеразовой активности являются соединения формулы (I), где R''₁ является бензильной группой, а D' является СО-, т.е. соединения формулы CHN(CH₂)_l CON (l'') где l, R'₂ и R'₃ определены, или их соли.

Для использования при лечении отеков мозга, острых симптомов при кровоизлиянии головного мозга или инсульте, или в целях лечения расстройств микроциркуляции головного мозга, а также для защиты нервных клеток или клеток головного мозга от гибели и т.п., более предпочтительными являются соединения формулы (I'), где R''₁ является атомом водорода, а l = 0, т.е. соединения формулы NDN (l''') где D', R'₂ или R_'3 определены, или их соли.

В отношении терапевтической активности при лечении отека мозга и острых мозговых симптомов особенно ценными являются соединения формулы (I'), где R''₁ является атомом водорода, l = 0 и D' является -СН₂-, или их соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены не только в виде соединений формулы (I), но также в виде кислых аддитивных солей, в частности их физиологически приемлемых кислых аддитивных солей. Примерами таких кислых аддитивных солей могут служить неорганические кислые соли (например, соли соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромистоводородной кислоты) и органические кислые соли (например, соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты).

Способы получения соединения изобретения.

Среди специфических соединений формулы (I), соответствующих изобретению, соединения формулы R₇NDN (la) где R₇ означает замещающую группу в N-положении, если кольцо R₇-N является насыщенным и обозначает ацильную группу, которая может быть замещенной и которая входит в определение R₁; D означает связь или С_1-5-алкиленовую группу, которая может быть замещенной углеводородными остатками, оксо- и/или гидрокси; R₂, R₃, m = 1 или 0 и р определено, могут быть получены при помощи реакции, например, соединения формулы (II) R₇ND--X (ll) где D, R₇ и m определены выше, а Х является галогеном, например хлором, бромом, йодом, например, с соединением формулы (III): [Y] _p (lll) где р определено, а Y является атомом галогена, например, фтора, хлора, брома, йода с получением соединения формулы (IV) RND[Y_p] (lV) где D, R₇, Y, m и p определены, и затем при помощи реакции указанного соединения формулы (IV), например, с соединением формулы (V) HN (V) где R₂ и R₃ определены.

Соединение формулы (II) может быть получено известным или аналогичным ему способом. Например, соединения (II) может быть получено способом, описанным в Chemical Pharmaceutical Bulletin , 3747-3761, 1986.

Реакция между соединением (II) и соединением (III) может быть осуществлена per se стандартным способом. Например, соединение (II) взаимодействует с соединением (III) либо в отсутствии растворителя, либо в растворителе, а если необходимо, то в присутствии кислоты или т.п. Кислотой может быть кислота Льюиса, такая, как хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид титана или т.п. Растворителем может быть любой из стандартных растворителей, если только он не препятствует реакции. Например, реакция может быть проведена в дихлорметане, дихлорэтане, нитробензоле, сероуглероде или т.п. при температуре, в основном, около -30-150^оС, а предпочтительно, около 20-100^оС. На каждый моль соединения (II), в основном, используется около 1-20 моль соединения (III), а предпочтительно, около 2-5 моль. Реакция между соединением (IV) и соединением (V) также может быть проведена per se стандартным способом. Например, соединение (IV) взаимодействует с соединением (V) либо в растворителе, либо в отсутствие растворителя, при температуре около -50-300^оС, а предпочтительно, около 20-200^оС. Растворителем может быть любой из стандартных растворителей, таких, как вода, метанол, этанол, пропанол, хлороформ, дихлорметан, бензол, толуол, ксилол, ацетонитрил, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п. Если необходимо, указанная реакция может протекать в присутствии органического основания, такого, как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, триэтилендиамин, тетраметилэтилендиамин и т.п., неорганического основания, такого, как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., гидрид натрия, гидрид калия и т.п.

На каждый моль соединения (IV), в основном, используется около 1-10 моль соединения (V), а предпочтительно около 2-4 моль соединения (V). Время реакции составляет, в основном, около 1-48 ч, предпочтительно, около 10-20 ч.

Среди различных видов соединений (I), соединения формулы (Ib) HNDN (lb) где D, R₂, R₃, m и р определены, при условии, что атом водорода в N-положении кольца имеется только, если указанное кольцо является насыщенным; могут быть получены путем обработки упомянутого соединения (Ia) кислотой или основанием. Таким образом, соединение (Ia) обрабатывают в водном растворе минеральной кислоты (например, азотной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислотой, иодноватой кислотой, серной кислотой и т.п.) или водном растворе гидроокиси щелочного металла (например, гидроокиси натрия, гидроокиси бария, гидроокиси лития и т. п. ) при температуре, в основном, 10-150^оС, предпочтительно 50-100^оС. Отношение кислоты или основания к соединению (Ia) составляет, в основном, 10 на 100 эквивалентов, а предпочтительно 20 на 40 эквивалентов. Сила кислоты или основания составляет, предпочтительно, около 1-10 н. , а более предпочтительно около 4-10 н. Время реакции, в основном, составляет около 1-24 ч, а предпочтительно, около 2-10 ч, хотя оно зависит от температуры реакции.

Соединения формулы (Ic) R₇NDN (lc) где D, R₂, R₃, R₇, m и p определены, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (Ia) при помощи стандартных способов. Например, соединение (Ia) подвергают каталитическому восстановлению в растворителе с использованием водорода и в присутствии катализатора. В качестве растворителя может служить любой стандартный растворитель для химических реакций, при условии, если он не воздействует на реакцию нежелательным образом. Например, реакция может протекать в воде, метаноле, этаноле, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и т.п. при помощи палладия, родия, платины, скелетного никелевого катализатора гидрирования или других катализаторов, при температуре, в основном, около -10^оС-100^оС, а предпочтительно, около 20-50^оС, при давлении водорода 1-100 атм, а предпочтительно, 1-5 атм, и если это необходимо в присутствии кислоты. Указанной кислотой может быть минеральная кислота (например, соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота) или органическая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п.). Соединение (Ic) может быть также получено путем обработки соединения (Ia) гидридом металла (например, гидридом диизобутилалюминия, трифенилтингидридом и т.п.), металловодородными комплексными соединениями (например, алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, триэтоксиалюмогидрид натрия и т. п. ), дибораном или замещенным бораном (например, борогидридом натрия). Указанные металлогидридные соединения используются, в основном, в соотношении 0,3-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения (Ia). Растворителем может быть любой стандартный растворитель для химических реакций, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию. Например, реакция может протекать в протонном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, пропаноле и т.п.) или апротонном растворителе (например, этиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане и т.п.) при температуре -10-200^оС, а предпочтительно 20-100^оС.

Соединения формулы (Id): HNDN 1(Id) где D, R₂, R₃, m и p определены, могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ic) кислотой или основанием или путем восстановления соединения формулы (Ib) при помощи стандартной процедуры. Кислоты или основания, которые могут быть использованы в указанной выше обработке соединения формулы (Ic), включают минеральные кислоты (например, азотную кислоту, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодноватую кислоту, серную кислоту и т.п.), гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария, гидроокись лития и т.п.). Указанная обработка может быть проведена в водном растворе кислоты или основания при температуре 10-150^оС, а предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания, в основном, составляет около 1-10 н, предпочтительно 4-10 н. Указанную кислоту или основание, в основном, используют в пропорции около 20-40 эквивалентов по отношению к соединению (Ic). Время реакции составляет, в основном 1-24 ч, предпочтительно около 2-10 ч, хотя оно зависит от температуры реакции. Что касается упомянутого выше стандартного способа восстановления соединения (Ib), то используемый в нем растворитель может быть любым стандартным растворителем для химических реакций, если только он не оказывает на реакцию нежелательного действия. Таким растворителем может быть, например, вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. В качестве катализатора может быть использован, например, палладий, родий, платина или скелетный никелевый катализатор гидрирования. Реакция может протекать в присутствии указанного катализатора при температуре около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, при давлении водорода 1-100 атм, а предпочтительно 1-5 атм, и если это необходимо, в присутствии кислоты. Используемой кислотой может быть минеральная кислота (например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.) или органическая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п. ). Соединение (Id) может быть также получено путем обработки соединения (Ib) гидридом металла (например, гидридом диизобутилалюминия, трифенилтингидридом и т. п. ), металловодородными комплексными соединениями например, алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, триэтоксиалюмогидрид натрия), дибораном или замещенным бораном (например, борогидридом натрия) в растворителе. В качестве растворителя может быть использован любой стандартный растворитель для химических реакций, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию. Таким образом, указанная обработка может быть проведена в протонном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, пропаноле и т.п.) или апротонном растворителе (например, этиловом эфиром, тетрагидрофуране, диоксане и т. п.) при температуре, в основном, -10-200^оС, а предпочтительно 20-100^оС.

Cоединения формулы (Ie) R₇NDCHN (le) где D, R₂, R₃, R₇, m и p определены, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (Ia) или (Ic). В качестве растворителя в данной реакции может быть использован любой стандартный растворитель для химических реакций, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию. Таким растворителем может быть, например, вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран и диоксан. Указанная реакция может протекать в таком растворителе в присутствии катализатора, например, палладия, родия, платины или скелетного никелевого катализатора гидрирования, при температуре, в основном, около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, под давлением водорода 1-100 атм, предпочтительно 1-5 атм, и если это необходимо, в присутствии кислоты. Используемой кислотой может быть минеральная кислота например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или органическая кислота например, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота.

Соединения формулы (If) HNDCHN (lf) где D, R₂, R₃, m и p определены, могут быть получены путем обработки соединения (Ie) кислотой или основанием. Например, соединение (Ie) может быть обработано минеральной кислотой (например, азотной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, иодноватой кислотой, серной кислотой и т.п.) или гидроокисью щелочного металла (например, гидроокисью натрия, гидроокисью калия, гидроокисью бария, гидроокисью лития и т.п.) при температуре, в основном, 10-150^оС, предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания, в основном, составляет около 1-10 н, предпочтительно около 4-10 н. Время реакции, в основном, составляет 1-24 ч, а предпочтительно около 2-10 ч, и зависит от температуры реакции.

Соединения формулы (Ig) R₇NDN (lg) где D, R₂, R₃, R₇, m и p определены, R₈ аналогичен R₅ и R₆, т.е. является атомом водорода, гидроксильной группой или С_1-3-алкильной группой; могут быть получены при помощи реакции соединения формулы (Ia) с соединением формулы (VI) R₈MgZ (VI) где R₈ определен, а z является атомом галогена (например, хлором, бромом, иодом) и путем каталитического восстановления реакционного продукта с использованием водорода в присутствии катализатора. Реакция между соединением (Ia) и соединением (VI) может быть проведена в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, этиловый эфир, изопропиловый эфир, диметоксиэтан, бензол или т.п., при температуре, в основном, около -50-100^оС, а предпочтительно около 0-50^оС. Каталитическое восстановление с использованием водорода может быть проведено в растворителе таком, как вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., в присутствии катализатора, например, палладия, родия, или скелетного никелевого катализатора гидрирования, при температуре около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, при давлении водорода 1-10 атм, а предпочтительно 1-5 атм, и, если это необходимо, в присутствии кислоты. Указанная кислота может быть минеральной кислотой (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, винной кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой).

Соединения формулы (Ih) HNDN (lh) где D, R₂, R₃, R₈, m и p определены, могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ig) кислотой или основанием. Например, соединение (Ie) обрабатывают в водном растворе минеральной кислоты (например, азотной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, иодноватой кислотой, серной кислотой) или гидроокиси щелочного металла (например, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси бария, гидроокиси лития) при температуре, в основном, 10-150^оС, а предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания составляет 1-10 н, а предпочтительно 4-10 н. Указанная кислота или основание используется в пропорции около 20-40 эквивалентов по отношению к соединению (Ig). Время реакции составляет около 1-24 ч, а предпочтительно около 2-10 ч.

Соединения формулы (Ii) R₁NN (li) R₁, R₂, R₃, p и m определены, могут быть получены например, при помощи реакции соединения формулы (VII) R₁NO (Vll) где R₁ и m определены, например, с соединением формулы (VIII) N (Vlll) где R₂, R₃, p и x определены, и путем реакции дегидратации реакционного продукта.

Реакция между соединениями (VII) и (VIII) может быть проведена в апротонном растворителе таком, как этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или т. п. , с использованием алкиллития (например, н-бутиллития, изобутиллития и т. п. ) при температуре, в основном, около -78-20^оС, а предпочтительно около -78-(-50)^оС. На каждый моль соединения (VIII), в основном, используется около 1-4 моль, а предпочтительно 1-1,5 моль соединения (VII).

Реакция дегидратации может быть проведена в растворителе, который обычно используется в подобных реакциях, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию, например, таком, как ароматический растворитель (бензол, толуол, ксилен, и т.п.) и эфирный растворитель (тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), и если необходимо в присутствии кислотного катализатора такого, как толуолсульфоновая кислота, концентрированная сульфоновая кислота и т.п. при повышенной температуре 50-150^оС. Указанная реакция также может быть проведена путем нагревания соединения в минеральной кислоте (например, азотной кислоте, соляной кислоте, бромистоводородной кислоте, серной кислоте) при 50-110^оС.

Соединения формулы (Ij) HNN (lj) где R₂, R₃, p и m определены, могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ij) кислотой или основанием или восстановлением того же соединения (Ii) стандартным способом. Кислотой или основанием, которые могут быть использованы в указанной обработке соединения (Ii), могут быть, наряду с прочими, минеральные кислоты (например, азотная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодноватая кислота, серная кислота и т.п.) или гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария, гидроокись лития и т.п.). Указанная обработка может быть также проведена в водном растворе указанной кислоты или основания при температуре 10-150^оС, а предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания может составлять около 1-10 н. , а предпочтительно около 4-10 н. Указанная кислота или основание используется, в основном, в пропорции около 20-40 эквивалентов по отношению к соединению (Ij). Время реакции, в основном, составляет около 1-24 ч, а предпочтительно около 2-10 ч.

Что касается стандартного способа восстановления соединения (Ij), то в нем может быть использован любой стандартный растворитель для органических реакций, такой, как вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а реакция может протекать в указанном растворителе в присутствии палладия, родия, платины, скелетного никелевого катализатора гидрирования или другого катализатора при температуре около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, при давлении водорода 1-100 атм, предпочтительно 1-5 атм, и если необходимо, в присутствии кислоты. Упомянутая кислота может быть минеральной кислотой (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, винной кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой).

Соединения формулы (Ik) HNAN (1k) где A, R₂, R₃, p и m определены, могут быть получены способом, при котором соединение формулы (Ic) или (Id) подвергают реакции дегидратации.

Указанная реакция дегидратации может быть проведена в любом стандартном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, например в ароматическом растворителе таком, как бензол, толуол, ксилол, и т. п. и эфировом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., при повышенной температуре 50-150^оС, и если необходимо, в присутствии кислотного катализатора такого, как толуолсульфоновая кислота, концентрированная серная кислота и т.п. Указанная реакция может быть также проведена путем нагревания смеси при 50-110^оС в минеральной кислоте например, серной кислоте, хлористоводородной кислоте, бромистоводородной кислоте, серной кислоте и т.п.

Соединения формулы (Il) RAN (ll) где R'₁ аналогичен R₁, определение которого приведено, за исключением атома водорода, т.е. другими словами углеводородного остатка, который может быть замещен, или ацильной группы, которая может быть замещена, а R₂, R₃, A, m и p определены, могут быть получены при помощи реакции соединения формулы (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) или (Ik) с соединением формулы (IX) R₁X (IX) где R'₁ и Х определены.

Реакция соединения (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) или (Ik) c cоединением (IX) может быть проведена в любом растворителе, который обычно используется для химических реакций, т. е. в протонном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, пропаноле и т. п. ) или в апротонном растворителе (например, этиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, ацетонитриле) при температуре, в основном, -10-200^оС, а предпочтительно 20-100^оС.

Если необходимо, указанная реакция может быть проведена в присутствии органического основания такого, как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, триэтилендиамин, тетраметилэтилендиамин и т.п., неорганического основания такого, как, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п., или гидрида металла такого, как гидрид натрия, гидрид калия, и т.п. На каждый моль соединения (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij), или (Ik) приходится, в основном, около 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль соединения формулы (IX). Время реакции, в основном, составляет около 1-48 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

Следовательно, среди соединений (I), соединения (I') могут быть получены путем: 1) проведения реакции соединения формулы R-N(CH₂)Y (lV') где l определено, R'₇ - ацил, а Y - галоген; которое может быть получено при помощи реакции соединения формулы R-N(CH₂)X где R'₇ и М определены, а Х - галоген; с соединением формулы Y (lll') где Y определен; с соединением формулы HN (V) где R'₂ и R'₃ определены, с целью получения соединения формулы R-N(CH₂)N (la') где все обозначения указаны; 2) обработки указанного соединения формулы (Ia') кислотой или основанием с целью получения соединения формулы HN(CH₂)N (lb'); где все обозначения определены; 3) восстановления указанного соединения формулы (Ia') c целью получения соединения формулы R-N(CH₂)N (lc'); где все обозначения определены; 4) обработки определенного соединения формулы (Ic' ) кислотой или основанием или восстановления указанного соединения формулы (Ib') c целью получения соединения формулы HNCH₂)N (ld') где все обозначения определены; 5) восстановления указанного соединения формулы (Ia') или (Ic') c целью получения соединения формулы RN(CH₂)_l+1 N (le') где все обозначения определены; 6) обработки определенного соединения формулы (Ie') кислотой или основанием с целью получения соединения формулы HN(CH₂)N (lf') где все обозначения определены; или 7) проведения реакции указанного соединения формулы (Ib'), (Id'), или (If'), c cоединением формулы R''₁X (IX) R''₁ и X определены, с целью получения соединения формулы RN(CH)DN (ll') где все обозначения определены.

Специфические условия для соответствующих реакций 1-7 определены в описании способа получения соединений (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) и (1l).

Как показано в приведенных примерах, циклические аминосоединения (I), в частности соединения (I'''), и соли изобретения обладают сильной активностью против гипоксии у мышей и активностью против отека мозга у крыс.

Клинические состояния или заболевания, против которых могут быть использованы циклические аминосоединения (I) и соли изобретения, включают среди прочих различные симптомы, связанные с церебральной гипоксией и ишемией, различные симптомы, связанные с повышением внутричерепного давления, обусловленным опухолью или травмой, или другие заболевания, такие, как отек мозга, острые симптомы и остаточные явления кровоизлияния в мозг, расстройства сознания и деменция. Таким образом, циклические аминосоединения (I) и соли изобретения направлены на предупреждение и лечение указанных симптомов и заболеваний.

Изобретение позволяет получить ценные лекарственные средства для устранения острых мозговых симптомов или осложнений при кровоизлияниях в мозг, а особенно, для лечения отеков мозга, а также лекарственные средства для защиты нервных/мозговых клеток.

В использовании соединения изобретения при лечении острых симптомов, вызванных кровоизлиянием в мозг, и при расстройствах мозгового кровообращения, например возрастании эритроцитной недостаточности, или для предупреждения и лечения осложнений мозговых кровоизлияний, а также для защиты нервных клеток от гибели, или т.п., включая лечение отеков мозга, указанное соединение может быть введено млекопитающему, включая человека, перорально или парентерально в виде различных лекарственных форм, таких, как таблетки, гранулы, капсулы, инъекции и суппозитории. Дозировка зависит от типа заболевания, состояния пациента и других факторов. Однако обычная доза для взрослого составляет, в основном, 0,1 мг 3 г в день, а предпочтительно 0,3-300 мг в день, а более предпочтительно 3-50 мг в день для введения посредством инъекций, предпочтительно 1 мг - 1 г, а наиболее предпочтительно 10-300 мг для перорального введения.

Некоторые соединения изобретения, например соединения (I'') и их соли, оказывают воздействие на центральную нервную систему млекопитающих и, обладая сильной активностью против холинстеразы, показывают действие против различных типов амнезии у человека и животных (например, мышей).

По сравнению с физостигмином, известным ингибитором холинстеразы, соединения изобретения отличаются хорошей избирательностью действия на центральную нервную систему, а затем и на периферическую нервную систему, почти не вызывая симптомов периферической нервной системы, таких, как спазмы, слюноотделение и диарею, если они вообще имеют место, при эффективных антиамнезических дозах; а также пролонгированным действием и низкой токсичностью. Кроме того, указанные соединения обнаруживают прекрасный эффект при их пероральном введении.

Таким образом, соединения изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств, улучшающих функции головного мозга у млекопитающих, включая человека.

Соединения изобретения могут быть также использованы для лечения и предупреждения таких заболеваний, как, например, сенильная деменция, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, гиперкинез и мании.

При использовании соединения изобретения в качестве средств, улучшающих функции головного мозга, указанное соединение может быть введено млекопитающему, включая человека, перорально или парентерально в виде различных лекарственных форм, таких, как таблетки, гранулы, капсулы, растворы для инъекций и суппозитории. Хотя дозы лекарственного средства зависят от типа заболевания, состояния пациента и т.п., обычная ежедневная доза для взрослого составляет около 0,001-100 мг, предпочтительно около 0,01-30 мг, и более предпочтительно около 0,3-10 мг.

Приведенные примеры получения и испытания соединений подробно иллюстрируют осуществление изобретения, однако они не должны рассматриваться как некие ограничения возможных вариантов практической реализации изобретения.

В описании изобретения использованы следующие сокращения: Ас - ацетил, Вz - бензоил, Bz1 - бензил, Cbz - бензилоксикарбонил, - фенил.

Термин "комнатная температура" означает около 10-30^оС.

П р и м е р 1.

AcNN 1-Ацетил-4-(4-пиперидинобензоил)пипери- дин.

Смесь, состоящую из 3,73 г 1-ацетил-4-(4-фторобензоил) пиперидина и 3,0 мл пиперидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем растворяли в 100 мл этилацетата. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой соответственно, а органический слой высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли, а остаток перекристаллизовы