Способ получения производных бензимидазола или их солей

Способ получения производных бензимидазола или их солей

Реферат

 

Использование: в качестве фармацевтических препаратов или промежуточных соединений для их синтеза. Сущность изобретения: продукт - производные бензимидазола общей ф-лы 1 и 2, указанных в описании, где R₁ - необязательно замещенная алкильная группа; R₂ и R₃ независимо друг от друга - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А - бензольное кольцо, необязательно включающее другие заместители помимо группы R₂, X - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их солей. Реагент 1 - соединение общей ф-лы 2. Условия реакции: внутримолекулярная циклодегидратация с последующим превращением полученного продукта в соединение ф-лы 1 путем азидирования, гидролиза, восстановления, галогенирования, нуклеофильной реакции, цианирования и/или этерификации либо превращают соединение ф-лы 1 в его соль. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола, обладающих фармацевтическими свойствами, в частности соединения формулы где R₁ - вариантно замещенная алкильная группа; каждый из элементов R₂ и R₃ - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А - бензольное кольцо, которое кроме группы R₂ вариантно включает другие заместители; Х - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли, которые обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина П и гипотензивным действием и являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертонические болезни, сердечно-сосудистые заболевания, кровоизлияние в мозг и т.д.

В гомеостазе для регулирования кровяного давления, объема жидкости в организме и баланса между электролитами применяется ренинангистензиновая система наряду с алдостероновой системой. Взаимосвязь между ренинангистензиновой системой и гипертензией базируется на том факте, что был создан ингибитор фермента конверсии ангиотензина П (АП) - ингибитор АСЕ, образующего ангиотензин П, который обладает сильным сосудосуживающим действием. Так как ангиотензин П повышает кровяное давление через рецепторы ангиотензина П на клеточной мембране, то антагонисты ангиотензина П, подобные ингибиторам АСЕ, можно использовать для лечения гипертензин. Известно, что многие вещества, имеющие отношение к ангиотензину П, такие как саралазин и (Сар¹, Ала⁸) АП, обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина П. Однако что пептидные антагонисты характеризуются коротким периодом действия после перентерального введения и являются неэффективными при оральном применении [1].

Для решения проблем, характерных для этих пептидных антагонистов, были исследованы непептидные антагонисты ангиотензина П. В качестве одного из ранних исследований в этой области можно отметить производные имидазола, обладающие антагонизмом в отношении ангиотензина П [2].

Соединения, клинически полезные для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и кровоизлияние в мозг, должны проявлять антагонизм в отношении рецепторов ангиотензина П, обладать сильным антагонизмом в отношении ангиотензина П и гипотензивным действием при оральном применении.

Известны производные бензимидазола [3], обладающие антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина П, являющиеся эффективными при лечении крыс, страдающих почечной гипертензией, при внутривенном введении, например, соединения (А), имеющие гидроксиметильную, метоксильную, формильную, хлорную или карбоксильную группу в положениях 5 и/или 6. Однако большинство соединений (А) не обладает активностью при оральном введении, при этом только 6-гидроксиметильные соединения и 6-хлоросодержащие соединения являются эффективными при оральном введении (100 мг/кг или меньше). Соединения, обладающие указанной активностью, являются неудовлетворительными для практического использования в качестве лекарственных средств.

Соединения, включающие указанные соединения (А), ограничены бензимидазолом, имеющим заместители в положениях 5 и/или 6 бензольного кольца, при этом в нем не рассматриваются производные бензимидазола, имеющие заместители в положении 4 или 7.

Определенные соединения, т.е. 7-замещенные производные бензимидазола, обладают сильным антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина П, а также при оральном введении проявляют неожиданно сильный антагонизм в отношении ангиотензина П и гипертензивное действие, которые не наблюдались у производных, замещенных в положениях 5 и/или 6.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I где R₁ - вариантно замещенная алкильная группа; R₂ и R₃ независимо друг от друга - группа, способная образовывать анион, или группа, которая может быть превращена в такую группу; кольцо А - бензольное кольцо, которое кроме группы R₂ вариантно включает другие заместители; Х - прямая связь фениленовой группы и фенильной группы или связь через пространственную группу, цепь атомов которой не превышает 2, или их соли.

Из общей формулы 1 видно, что алкильная группа R₁ включает низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкильные группы могут замещаться гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4) алкилтиогруппой или низшей (С_1-4) алкоксильной группой. Предпочтительными группами R₁ являются низшие (С_2-5) алкильные группы, вариантно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкоксильной группой.

Пример группы, способной образовывать анион, или группы, которая может быть превращена в такую группу, обозначенную символом R₂, включают группу, представленную формулой: -(CH₂)_nCO-D, где D - водород, гидроксильная группа, вариантно замещенная аминогруппа, галоген или вариантно замещенная алкоксильная группа. Например, низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, группой формулы _OOR где R''' - водород, низшая (С₁-С₄) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д., или С_5-7 циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. д. ; R'''' - низшая (С_1-6) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д., С_5-7 циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. д. , низшая (С_1-3) алкильная группа, например метил, этил, н-пропил, изопропил и т. д., или низшая (С_2-3) алкенильная группа, например винил, пропенил, аллил, изопропенил и т.д., замещенная С_5-7циклоалкилом, например циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д., или фенильной группой, вариантно замещенная фенильная группа, например фенил и т.д., низшая (С_1-6) алкоксильная группа с прямой или разветвленной цепью, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д., С_5-7 циклоалкилоксигруппа, например циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д., низшая (С_1-3) алкоксильная группа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д., замещенная С_5-7 циклоалкилом, например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д., или фенильной группой, вариантно замещенная феноксильная группа, например фенокси и т.д., или вариантно замещенная бензилоксигруппа, например бензилокси и т.д., низшая (С_1-6) алкоксильная группа, низшая (С_1-6) алкилтиогруппа или вариантно замещенный диоксоленил, например 5-метил-2-оксио-1,3-диоксолен-4-ил и т.д., предпочтительно низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой может быть замещена гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6) алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6) алкоксильной группой, низшей (С_1-6) алкилтиогруппой или низшей (С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппой; n - 0 или 1, цианогруппа, вариантно защищенный, например алкильной или ацильной группой, тетразолил, фосфорная кислота, сульфокислота, фенильная гидроксильная группа, вариантно замещенная алкоксильная группа, амид трифторметансульфокислоты и низшая (С_1-3) алкильная группа, вариантно замещенная гидроксильной группой или вариантно замещенной аминогруппой. Группы, способные образовывать анион, или группы, которые можно превратить в такие группы биологическим путем, т.е. в результате физиологического или химического метаболизма, например, посредством окисления, восстановления или гидролиза, также входят в объем значений R₂. Соединение формулы 1, где R₂ - группа, способная образовывать анион, или группа, которую можно превратить в такую группу химическим путем, также является полезным в качестве промежуточного соединения, предназначенного для синтеза этого соединения.

Предпочтительные группы R₂ включают группы, представленные формулой -(CH₂)_nCO-D, где D - водород, гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, N, N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа или низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6) алканоилокси, 1-низшей (С_1-6) алкоксильной группой, низшей (С_1-6) алкилтио или низшей (С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппой; n - 0 или 1, или тетразолил, вариантно защищенный алкилом, например низшим (С_1-4) алкилом и т.д., или ацилом, например низшим (С_2-6) алканоилом или бензоилом. Кроме того, предпочтительными группами являются группы, представленные формулой -CO-D' , где D' - гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, N,N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа или низшая (С_1-6) алкоксильная группа, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, низшей (С_2-6) алканоилоксигруппой, 1-низшей (С_1-6) алкоксильной группой, низшей (С_1-6) алкилтио или низшей (С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппой, или тетразолил, вариантно защищенной алкильной или ацильной группой.

Примеры групп, способных образовывать анион, или групп, которые могут быть превращены в такие группы, выраженные элементом R₃, включают карбоксил, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты -(-NHSO₂CF₃), фосфорную кислоту, сульфокислоту, цианогруппу или низшую (С_1-4) алкоксикарбонильную группу, причем эти группы вариантно защищены вариантно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой до тех пор, пока они способны образовывать анион, или группы, которые могут быть превращены в такие группы биологическим путем, т.е. в физиологических условиях или химическим способом.

Соединения (1), в которых R₃ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в такую группу, например цианогруппа, химическим путем, например посредством окисления, восстановления или гидролиза, являются полезными в качестве промежуточных соединений, предназначенных для синтеза этих соединений.

Предпочтительные группы, обозначенные символом R₃, представляют карбоксил или тетразолил.

Примеры заместителей в бензольном кольце А, кроме групп, обозначенных символом R₂, включают галоген, например, F, Cl, B и т.д., нитрогруппу, цианогруппу, вариантно замещенные аминогруппы, например амино-N-низшую (С_1-4) алкиламино, например метиламино и т.д., N,N-низшую (С_1-4) диалкиламино, например, диметиламино и т.д., N-ариламино, например, фениламино и т.д., алициклическую аминогруппу, например морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т. д. , группы, представленные формулой -Y-R, где Y - связывающая группа атомов, -О-, -S-, или -- ; R - водород, вариантно замещенная низшая алкильная группа, например низшая (С_1-4) алкильная группа, вариантно замещенная гидроксильной группой, вариантно замещенной аминогруппой, галогеном, низшей (С_1-4) алкоксильной группой и т.д., или группы, представленные формулой -CO-D'' , где D'' - водород, вариантно замещенная алкоксильная группа, например низшая (С_1-4) алкоксильная группа, вариантно замещенная вариантно замещенной аминогруппой, гидроксильной группой, галогеном, низшей (С_1-4) алкоксильной группой и т.д., вариантно замещенная аминогруппа, например амино, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, например метиламино, N,N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа, например диметиламино, N-ариламиногруппа, например фениламино, алициклическая аминогруппа, например морфолино, пиперидино, пиперазино или N-фенилпиперазино, и т.д., галоген, например хлор и т.д., или гидроксильная группа. Из этих групп предпочтение отдается галогену, низшей С_1-4) алкильной группе, низшей (С_1-4) алкоксильной группе, нитрогруппе или группам, представленным формулой -CO-D'' , где D'' - гидроксильная группа или низшая (С_1-2) алкоксильная группа, или аминогруппе, вариантно замещенной низшим (С_1-4) алкилом, причем наиболее предпочтительными являются галоген и низший (С_1-4) алкил.

Х показывает, что смежная фениленовая группа имеет прямую связь с фенильной группой или связана с ней через пространственную группу, цепь атомов которой равняется 2 или меньшему числу. В качестве пространственной группы можно указать любую группу, имеющую двухатомную цепь, в которой число атомов, образующих прямую цепь, равняется 1 или 2, причем эта группа может иметь боковую цепь. Примером такой группы может служить низший (С_1-4) алкилен, --, -O-, -S-, --, ---, -O--, -S-- и -=- Среди соединений формулы I, предпочтение отдается соединениям формулы I' где R₁ - низший (С_2-5) алкил, вариантно замещенный гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкоксильной группой; R₂ - группа, выраженная формулой -CO-D' , где D' - гидроксильная группа, аминогруппа, N-низшая (С_1-4) алкиламиногруппа, N,N-низшая (С_1-4) диалкиламиногруппа или низшая (С_1-4) алкоксильная группа, алкильная часть которой вариантно замещена гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкоксильной группой, или тетразолильная группа, вариантно защищенная алкильной или ацильной группой; R₃³ - карбоксильная или тетразолильная группа, вариантно защищенная алкильной или ацильной группой; R' - водород, галоген, низшая (С_1-4) алкильная группа, низшая (С_1-4) алкоксильная группа, нитрогруппа, группа, представленная формулой -СО-D''' , где D''' - гидроксильная группа или низшая (С_1-2) алкоксильная группа, или аминогруппа, вариантно замещенная низшим (С_1-4) алкилом, предпочтительно водородом, низшим (С_1-4) алкилом, галогеном и предпочтительнее водородом.

Соединения, имеющие общую формулу I, можно получить в соответствии с предлагаемым способом. ^_______ I Реакция служит для получения производного бензимидазола (1) путем восстановления нитрогруппы с последующей внутримолекулярной циклодегидратацией.

Эта реакция выполняется с использованием 2-10 моль восстановителя в пересчете на 1 моль соединения (IV). В качестве восстановителя можно указать такой металл, как железо, цинк или олово, и эта реакция обычно осуществляется в кислотных или щелочных условиях. В качестве растворителя используются спирты, например метанол и этанол, простые эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран, и уксусная кислота или хлористоводородная кислота по отдельности или в смешанном растворе.

Условия реакции изменяются в зависимости от сочетания восстановителя, растворителя и кислоты или щелочи; эта реакция обычно протекает при температурах от комнатной температуры до 100^оС в течение 1-5 ч. После завершения циклодегидратации вслед за реакцией восстановления предпочтительно произвести нагрев в течение 2-3 ч при температуре от 50 до 100^оС в кислотных условиях. Продукты, полученные в результате осуществления реакции, можно легко выделить при помощи известных способов отделения и очистки, например, посредством хроматографии на колонках и перекристаллизации.

Из этих соединений (1) можно обычным способом получить соли с использованием физиологически приемлемой кислоты или основания, например соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и нитрат, соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, цитрат и малеат, соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, и соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция.

Исходное соединение (IV) можно легко получить путем алкилирования соединения (VI), синтезированного, например, в результате осуществления в отношении соединения (VI) реакции, представленной схемой m.

Реакция m где А, R₁, R₂, R₃, X и n имеют указанные значения; W - атом галогена.

Реакция m служит для получения N-алкильного соединения (IV) посредством алкилирования соединения (VI) с использованием алкилирующего агента в органическом растворителе и в присутствии основания.

Эта реакция обычно выполняется в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или этилметилкетон, с использованием 1-3 моль основания и 1-3 моль алкилирующего агента в пересчете на 1 моль соединения (VI). В качестве основания используется, например, гидрид натрия, трет-бутоксикалий, карбонат калия или карбонат натрия. Алкилирующий агент используется в форме замещенного галогенида, например хлорида, бромида и йодида, но он может применяться в форме сложного эфира замещенной сульфокислоты, например метиловый эфир пара-толуолсульфокислоты.

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от сочетания основания и алкилирующего агента, обычно эту реакцию выполняют от температуры охлаждения, льдом до комнатной температуры в течение 1-10 ч.

Полученные таким образом соединения (1) и их соли являются менее токсичными, хорошо ингибируют сосудосуживающее и гипертензивное действия ангиотензина П, вызывают гипотензивный эффект у животных, в частности у млекопитающих, например у человека, собаки, кролика, крысы и т.д., поэтому они являются полезными в качестве терапевтических средств не только для лечения гипертензии, но и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и кровоизлияние в мозг. Соединения (1) и их соли при использовании в качестве указанных лекарственных средств можно применять орально или неорально в чистом виде или в таких дозированных формах, как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, растворы для инъекций и т.д., получаемых в результате смещения с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

Доза изменяется в зависимости от заболеваний, симптомов, объектов лечения и способов введения, при этом желательно, чтобы суточная доза, равная 1-50 мг при оральном введении или 1-30 мг при внутривенном введении, делилась на 2-3 дозы в случае использования этого соединения в качестве средства для лечения гипертонии у взрослых.

Ниже приводятся следующие сокращения, используемые в изобретении: Метил (Ме), этил (Et), пропил (Pr), бутил (Bu), пентил (Pen), тетразолил (Tet), тетрагидрофуран (ТHF), диметилформамид (DMF), фенил (Ph), ацетил (Ac).

При использовании соединения (1) в качестве терапевтического средства для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, кровоизлияние в мозг и т.д., оно может входить в состав следующих рецептов.

Капсулы: 1) 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}- бензимидазол-7-карбоновая кислота 10 мг 2). Лактоза 90 мг 3). Мелкокристаллическая целлюлоза 70 мг 4). Стеарат магния 10 мг Итого: одна капсула 180 мг Компоненты 1-3 и половину компонента 4 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента 4; этим составом заполняют желатиновые капсулы.

Таблетки: 1). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил} - бензимидазол-7-карбоновая кислота 10 мг 2). Лактоза 35 мг 3). Кукурузный крахмал 150 мг 4). Мелкокристаллическая целлюлоза 30 мг 5). Стеарат магния 5 мг Итого: одна таблетка 230 мг Компоненты 1-3, две трети компонента 4 и половину компонента 5 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов 4 и 5 с последующим прессованием этих гранул.

Составы для инъекций: 1). Двунатриевая соль 2-бутил-1- {[2 '-(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]метил}- бензаимидазол-7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Инозит 100 мг 3). Бензиловый спирт 20 мг Итого: одна ампула 130 мг Компоненты 1-3 растворяют в дистиллированной воде для инъекций с достижением общего объема, равного 2 мл, и этим раствором наполняют ампулу. Весь этот процесс осуществляется в стерильных условиях.

Капсулы: 1). 1-(Циклогексилоксикар- бонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 90 мг 3). Мелкокристаллическая целлюлоза 70 мг 4). Стеарат магния 10 мг Итого: одна капсула 100 мг Компоненты 1-3 и половину компонента 4 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента 4; этим составом заполняют желатиновые капсулы.

Таблетки: 1). 1-(Циклогексилоксикар- бонилокси)этиловый эфир 2-бутил-1-{ [2' -(1H-тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил]-метил}- бензимидазол-7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 35 мг 3). Кукурузный крахмал 150 мг 4). Мелкокристаллическая целлюлоза 30 мг 5). Стеарат магния 5 мг Итого: одна таблетка 230 мг Компоненты 1-3, две трети компонента 4 и половину компонента 5 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальные части компонентов 4 и 5 с последующим прессованием указанных гранул.

Капсулы: 1). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H- тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] - метил}бензимидазол- 7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 90 мг 3). Мелкокристаллическая целлюлоза 70 мг 4). Стеарат магния 10 мг Итого: одна капсула 180 мг Компоненты 1-3 и половину компонента 4 смешивают и гранулируют. К этим гранулам добавляют остальную часть компонента 4; и этим составом заполняют желатиновые капсулы.

Таблетки: 1). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-бутил-1-{[2' -(1H-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил] метил} - бензимидазол- 7-карбоновой кислоты 10 мг 2). Лактоза 35 мг 3). Кукурузный крахмал 150 мг 4). Мелкокристаллическая целлюлоза 50 мг 5). Стеарат магния 5 мг Итого: одна таблетка 130 мг П р и м е р 1 (контроль). 2-Бутил-5-метоксибензимидазол.

К раствору 4-метокси-0-фенилендиамина (4,4 г) и хлористо-водородной соли этилового эфира валероимидокислоты (4,6 г) в этаноле (50 мл) добавляли триэтиламин (5,7 г), после чего эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток растворяли в этилацетате и воде, органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Концентрат очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего был получен кристаллический продукт. Перекристаллизация из изопропилового эфира позволила получить иглы (2,7 г, 53%), температура плавления 95-96^оС.

Элементный анализ для С₁₂Н₁₆N₂O: C H N Вычислено, %: 70,50 7,89 13,71 Найдено, %: 70,68 7,95 13,72 Cпектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 0,93 (3H, т.), 1,2-2,0 (4Н, м.), 2,89 (2Н, м. ), 3,81 (3Н, с.), 6,84 (1Н, кв.), 7,02 (1Н, д.), 7,42 (1Н, д.) Аналогично примеру 1 были синтезированы следующие соединения.

П р и м е р 2 (контроль). 2-Бутил-5-хлорбензимидазол.

Бесцветные иглы, температура плавления 149-150^оС, выход 78%.

Элементный анализ для C₁₁H₁₃ClN₂: C H N Вычислено, %: 63,31 6,28 13,42 Найдено, %: 63,35 6,46 13,30 Cпектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 0,90 (3Н, т.), 1,20-1,60 (2Н, м.), 1,67-2,00 (2Н, м.), 1,67-2,00 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 7,17 (1Н, м.), 7,38-7,52 (2Н, м.).

П р и м е р 3 (контроль). 2-Бутил-5-нитробензимидазол.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 140-141^оС, выход 77%.

П р и м е р 4 (контроль). 2-Пропилбензимидазол.

Смесь о-фенилендиамина (2,2 г) в масляном ангидриде (4,7 г) перемешивали в течение 4 ч при 110^оС. К этой реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, разбавленной хлористо-водородной кислотой и водой, а затем сушили. Растворитель выпаривали до сухого состояния, а остаток нагревали с обратным холодильником в 3 н. растворе HCl (35 мл) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делали основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных пластинок (0,9 г, 38%), температура плавления 160-162^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,00 (3H, т.), 1,88 (2Н, секстет [гексаплет] ), 2,91 (2H, т.), 2,91 (2Н, т.), 7,10-7,35 (2Н, м.), 7,45-7,70 (2Н, м.), 8,30 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 5 (контроль). 2-Пентилбензимидазол.

К раствору 0-фенилендиамина (2,2 г) и триэтиламина (2,0 г) в метиленхлориде (20 мл) по каплям добавляли капроилхлорид (2,3 г) при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли 3 н. раствор HCl, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делали основной при помощи 6 н. раствора NaOH. Осаждающиеся кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с образованием бесцветных игл (1,5 г, 47%), температура плавления 161-162^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,86 (3H, т.), 1,1-1,6 (4Н, м.), 1,7-2,0 (2Н, м.), 2,92 (2Н, т.), 7,1-7,3 (3Н, м.), 7,5-7,7 (2Н, м.).

П р и м е р 6 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]бензимидазол.

К раствору 2-бутилбензимидазола (0,87 г) в диметилформамиде [DMF] (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,24 г) при охлаждении льдом, после чего эту смесь перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли хлористый 4-[2-цианофенил)-бензил (1,1 г) и перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (1,8 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,90 (3H, т.), 1,2-1,6 (2Н, м.), 1,65-2,00 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,37 (2Н, с.), 7,0-7,9 (12Н, м.).

Следующие соединения (примеры 7-16) были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 6.

П р и м е р 7 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-6-метокси-бен- зимидазол.

Масло (выход 48%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 0,93 (3H, т.), 1,14-1,53 (2Н, м.), 1,76-1,91 (2Н, м.), 2,83 (2Н, т.), 3,81 (3Н, с.), 5,37 (2Н, с.), 6,70 (1Н, д. ), 6,89 (1Н, двойной дублет), 7,17 (2Н, д.), 7,41-7,53 (4Н, м.), 7,61-7,68 (2Н, м.), 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1520, 1485, 1460, 1415, 1350, 1275, 1260, 1215: 1175, 1135, 1105, 1025, 930, 815, 765.

П р и м е р 8 (контроль). 2-Бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-5-метокси-бен- зимидазол.

Масло (выход 44%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 0,93 (3H, т.), 1,35-1,53 (2Н, м.), 1,76-1,92 (2Н, м.); 2,85 (2Н, т.), 3,86 (3Н, с.), 5,38 (2Н, с.), 6,86 (1Н, двойной дублет), 7,11 (1Н, д.), 7,15 (2Н, д.), 7,29 (1Н, д.), 7,41-7,53 (3Н, м.), 7,64 (1Н, двойной триплет), 7,77 (1Н, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 800, 765.

П р и м е р 9 (контроль). 2-Бутил-5-хлор-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол.

Масло (выход 48%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl) : 0,94 (3H, т.), 1,35-1,54 (2Н, м.), 1,77-1,92 (2Н, м.), 2,87 (2Н, т.), 5,40 (2Н, с.), 5,40 (2Н, с.), 7,12 -7,27 (4Н, м.), 7,65 (1Н, кв.), 7,75-7,80 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см^-1: 2220, 1510, 1460, 1400, 760.

П р и м е р 10 (контроль). 2-Бутил-6-хлор-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол.

Температура плавления 124-125^оС (выход 35%).

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) : 0,94 (3H, т.), 1,35-1,54 (2Н, м.), 1,77-1,92 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,37 (2Н, с.), 7,14 (2Н, д.), 7,20-7,25 (2Н, м.), 7,41-7,55 (2Н, м.), 7,61-7,70 (2Н, м.), 7,77 (1Н, д.).

Инфракрасный спектр (KBr), cм^-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 765.

П р и м е р 11 (контроль). 2-Бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил]-5-нитробензимидазол.

Масло (выход 45%).

П р и м е р 12 (контроль). 2-Бутил-1-(2 -цианобифенил-4-ил)метил-6-нитробензимидазол.

Масло (выход 45%).

П р и м е р 13 (контроль). 1-[(2 -Цианобифенил-4-ил)метил]-2-пропилбензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 1,04 (3Н, т.), 1,82-2,00 (2Н, м.), 2,86 (2Н, т.), 5,42 (2Н, с.), 7,15 (2Н, д.), 7,21-7,29 (3Н, м.), 7,40-7,53 (2Н, м.), 7,59-7,68 (1Н, м.), 7,73-7,81 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.

П р и м е р 14 (контроль). 1-[(2 -Цианобифенил-4-ил)метил]-2-пентилбензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 0,88 (3H, т.), 1,23-1,44 (4Н, м.), 1,80-1,95 (2Н, м.), 2,87 (2Н, т.), 5,43 (2Н, с.), 7,16 (2Н, д.), 7,21-7,29 (3Н, м.), 7,41-7,53 (4Н, м.), 7,60-7,68 (1Н, м.), 7,74-7,82 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (чистый), см-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.

П р и м е р 15 (контроль). 1-[(2 -Цианобифенил-4-ил)метил]-бензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 5,44 (2H, c.), 7,26-7,34 (4H, м.), 7,41-7,55 (2Н, м.), 7,60-7,68 (1Н, м.), 7,76 (1Н, двойной дублет), 7,83-7,87 (1Н, м.), 8,01 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (чистый), см-1: 2220, 1500, 1480, 1460, 1440, 1365, 1285, 760, 740.

П р и м е р 16 (контроль). 2-Бутил-1-[(2 -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол.

Масло (количественный выход).

Спектр 1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl3) : 0,90 (3H, т.), 1,2-1,6 (2Н, м.), 1,65-2,00 (2Н, м.), 2,85 (2Н, т.), 5,37 (2Н, с.), 7,0-7,9 (12Н, м.).

П р и м е р 17 (контроль). 2-Бутил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол.

Смесь 2-бутил-1-[(2' -цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазола (1,8 г), азида натрия (0,98 г) и хлорида аммония (0,80 г) перемешивали в диметилформамиде (6 мл) при 110^оС в течение 5 дней при добавлении в реакционную систему азида натрия (1,6 г), хлорида аммония (1,3 г) и диметилформамида (5 мл). К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, а осаждавшиеся кристаллы собирали фильтрованием. Органический слой фильтрата промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенных кристаллов. Эти кристаллы соединяли с ранее полученными кристаллами, а затем производили перекристаллизацию из смеси этилацетата и метанола, что позволило получить бесцветные призмы (0,82 г, 41%), температура плавления 235-236^оС.

Элементный анализ для С₂₅Н₂₆N₆: C H N Вычислено, %: 73,51 5,92 20,57 Найдено, %: 73,42 5,90 20,87 Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,45 (2Н, м.), 1,62-1,77 (2Н, м.), 2,82 (2Н, т.), 5,49 (2Н, с.), 7,05 (2Н, с.), 7,13-7,22 (2Н, м.), 7,46-7,71 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1460, 1415, 775, 760, 745.

Cледующие соединения были получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 17.

П р и м е р 18 (контроль). 2-Бутил-5-метокси-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил}-бензимидазол.

Температура плавления 146-149^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₆Н₂₆N₆O2/5H₂O: C H N Вычислено, %: 70,06 6,06 18,85 Найдено, %: 70,27 6,03 18,42 Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,87 (3H, т.), 1,25-1,44 (2Н, м.), 1,60-1,75 (2Н, м.), 2,78 (2Н, т.), 3,77 (3Н, с.), 5,45 (2Н, с.), 6,80 (1Н, кв.), 7,01 (2Н, д.), 7,06 (2Н, д.), 7,13 (1Н, д.), 7,35 (2Н, д.), 7,47-7,70 (2Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1490, 1450, 1440, 1195, 1155, 1020, 825, 755.

П р и м е р 19 (контроль). 2-Бутил-6-метокси-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол.

Температура плавления 243-244^оС (разложение).

Элементный анализ для С₂₆Н₂₆N₆O: C H N Вычислено, %: 71,21 5,98 19,16 Найдено, %: 70,98 5,96 19,41 Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,86 (3H, т.), 1,24-1,43 (2Н, м.), 1,58-1,73 (2Н, м.), 2,75 (2Н, т.), 3,75 (3Н, с.), 5,45 (2Н, с.), 6,78 (1Н, кв.), 7,05 (5Н, м.), 7,43-7,70 (5Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1615, 1490, 1450, 1260, 1220, 1020, 825, 810, 745.

П р и м е р 20 (контроль). 2-Бутил-5-хлор-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил}бензимидазол.

Температура плавления 249-250^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₅H₂₃ClN₆1/2H₂O: C H N Вычислено, %: 66,44 5,35 18,59 Найдено, %: 66,55 5,13 18,37 Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,87 (3H, т.), 1,26-1,44 (2Н, м.), 1,61-1,76 (2Н, м.), 2,81 (2Н, т.), 5,50 (2Н, с.), 6,99-7,09 (4Н, м.), 7,20 (1Н, кв.), 7,47-7,70 (7Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1500, 1450, 1410, 1000, 785, 760.

П р и м е р 21 (контроль). 2-Бутил-6-хлор-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]-метил}бензимидазол.

Температура плавления 216-217^оС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃ClN₆: C H N Вычислено, %: 67,79 5,23 18,97 Найдено, %: 67,41 5,19 19,02 Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,86 (3H, т.), 1,25-1,43 (2Н, м.), 1,60-1,75 (2Н, м.), 2,79 (2Н, т.), 5,51 (2Н, с.), 7,01 (2Н, д.), 7,08 (2Н, д.), 7,18 (1Н, кв.), 7,49-7,72 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1460, 1410, 755.

П р и м е р 22 (контроль). 1-{[2' -(1H-Тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимида- зол.

Выход: 51%, температура плавления 238-239^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₁₆N₆1/5H₂O: C H N Вычислено, %: 70,85 4,64 23,61 Найдено, %: 70,75 4,40 23,41 Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 5,51 (2H, c.), 7,07 (2H, д.), 7,19-7,28 (4Н, м.), 7,49-7,71 (6Н, м.), 8,42 (1Н, с.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1505, 1460, 1375, 1290, 1265, 1230, 1195, 1145, 1035, 965, 945, 820, 775, 760, 750, 740.

П р и м е р 23 (контроль). 2-Пропил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} бензимидазол.

Выход: 70%, температура плавления 239-240^оС (разложение).

Элементный анализ для C₂₄H₂₂N₆1/2MeOH 3/5H₂O: C H N Вычислено, %: 69,85 6,03 19,95 Найдено, %: 69,88 6,01 19,79 Cпектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,96 (3H, т.), 1,67-1,85 (2Н, м.), 3,05 (2Н, т.), 5,68 (2Н, с.), 7,09 (2Н, д.), 7,17 (2Н, д.), 7,40-7,77 (8Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1505, 1480, 1460, 1415, 1405, 760, 745.

П р и м е р 24 (контроль). 2-Пентил-1-{[2' -(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}- бензимидазол.

Выход: 41%, температура плавления 208-209^оС.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆: C H N Вычислено, %: 73,91 6,20 19,89 Найдено, %: 73,67 6,19 20,00 Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d₆) : 0,84 (3H, т.), 1,27-1,34 (4Н, м.), 1,64-1,78 (2Н, м.), 2,81 (2Н, т.), 5,49 (2Н, с.), 7,04 (4Н, с.), 7,12-7,20 (2Н, м.), 7,46-7,69 (6Н, м.).

Инфракрасный спектр (KBr), см^-1: 1510, 1460, 1410, 745.

П р и м е р 25 (контроль). Метиловый эфир 2-[4-(2-бутилбензимидазо-1-ил)метил-фенил]-бензойной кислоты.

К раствору 2-бутилбензимидазола (0,52 г), в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрид натрия (60% масло, 0,13 г) при охлаждении льдом, после чего эту смесь перемешивали в течение 20 мин. К полученной смеси добавляли метиловый эфир 2-(4-бромметилфенил)-бензойной кислоты (1,0 г) и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли воду, а затем производили экстракцию этилацетатом. Растворитель выпаривали до сухого состояния, что позволило получить масляный остаток. Это масло очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля с образованием бесцветного масла (1,2 г, количественное определение).

Спектр ¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,92 (3H, т.), 1,25-2,00 (4Н, м.), 2,87 (2Н, т.), 3,60 (3Н, с.), 5,36 (2Н, с.), 7,05 (2Н, д