Производные пирролидина и способ их получения

Производные пирролидина и способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве веществ, обладающих гипотензивной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные пирролидона ф-лы I, где Y - группа -(CH₂)_n , причем при n=0; X=H, галоген, низший алкил, R-фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом; нафтил; тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом; бензотиофен; пиридил; имидазол, замещенный низшим алкилом. При n=1, X= H или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y-S(O)_p , где p=0 или 2, -0- или NH, X-H, R - фенил. Реагент 1: соединение ф-лы II: R-Y-CHCOOR₁ , где R указано выше, R₁ - низший алкил. Реагент 2: - нитроарилэтан ф-лы III, где R₂ - гидроксизащитная группа, X - указано. Полученное соединение ф-лы IV восстанавливают до аминосоединения, которое циклизуют, образовавшуюся смесь цис- и транс-формы пятичленного лактама ф-лы V нагревают в присутствии или в отсутствие основания, в среде органического растворителя, полученный пятичленный лактам в транс-форме восстанавливают дибораном или комплексным гидридом металла с последующим удалением гидроксизащитных групп R₂ ф-лы I, III, IV, V соответственно. 6 табл.

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы ^Y-R где Y означает - (CH₂)_n-, причем n = 0; Х - атом водорода, галоген или низшую алкильную группу; R - фенильная группа, фенильная группа замешанная галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтильную группу, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом, при n = 1; Х означает Н или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y означает S(O)_p, где р = 0 или 2, -О- или -NH; Х означает водород, R-фенил; обладающих гипотензивной активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пирролидинового ряда, обладающих высокой гипотензивной активностью при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. /+-/-транс-3-(2-хло-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)-пи-ррамидин гидробромид.

I. 84 г 2-хлор-3-метоксибензальдегида, 200 мл нитрометана и 38 г ацетана аммония нагревали с обратным холодильником в 50 мл уксусной кислоты в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переливали в 1,5 л воды и выпавшие кристаллы отделяли фильтрацией и перекристаллизовывали их этанола, в результате чего получали 58 г 2-хлор-3-метокси--нитростирола; т.пл. 98-100^оС.

II. 19,3 г (0,19 моль) сухого изопропиламина растворяли в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждали до -60^оС или ниже в бане, содержащей сухой лед и ацетон и при этой температуре и перемешивании прикапывали раствор 1,6 М н-бутиллития в н-гексане. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и при этой же температуре прикапывали раствор 40,37 г (0,18 моль) этил-3,4-диметоксифенилацетана в 200 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 мин, при перемешивании прикапывали раствор 38,45 г (0,18 моль) 2-хлор-3-метокси--нитростирола в 400 мл безводного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура системы не превышала -50^оС. После перемешивания в течение 30 мин добавляли небольшое количество воды и тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. К остатку для подкисления добавляли 6 н. раствор соляной кислоты и подкисленный остаток дважды экстрагировали дихлорметаном. Полученную в результате органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование проводили смесью п-гексан/этилацетат при их соотношении 2:1), в результате чего получали 75,2 г вязкого серого этил 3-(2-хлор-3-метоксифенил)-2-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутирата.

III. 148,9 г (0,34 моль) описанного выше нитроэфира и 200 мл концентрированной соляной кислоты растворяли в 1000 мл этанола и полученный раствор перемешивали с обратным холодильником. Порциями добавляли 112,4 г (16,72 моль) цинковой пыли. После перемешивания с обратным холодильником в течение 2 ч, твердое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и полученную смесь подщелачивали 10% -ным водным раствором гидроксида натрия. Затем смесь пропускали через Целит с целью удаления осажденного твердого вещества фильтрацией и хорошо промывали дихлорметаном. Фильтрат разделяли на органическую фазу и водную фазу.

Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном и органические фазы объединяли друг с другом. Объединенную органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме с получением 135 г вязкого сырого этил-4-амино-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-2(3,4-диметоксифенил)бутирата.

Часть продукта очищали на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью хлороформа с метанолом в соотношении 98:2 и превращали в гидрохлорид действием хлористого водорода в этаноле т.пл. 239-241^оС (разложение).

C₂₁H₂₆ClNO₅HCl Вычислено, %: C 56,76; H 6,12; N 3,15.

Найдено, %: C 56,52; H 6,08; N 3,01.

IV. 69,5 г (0,17 моль) описанного выше аминоэфира нагревали с обратным холодильником в 500 мл ксилола в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси ксилол отгоняли в вакууме и к остатку для отвердевания добавляли эфир, в результате чего получали 60,5 г 3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидо-на (смесь цис-(и транс-форм).

V. 108 г (0,3 моль) полученного выше 2-пирролидонового производного, содержащего смесь при цис- и транс-форм, растворяли в 1600 мл ксилола и по частям, при нагревании с обратным холодильником и перемешивании, добавляли 5,2 г (0,04 моль) триметилсилинолата калия. После перемешивания с обратным холодильником в течение 2 ч, ксилол отгоняли в вакууме и к остатку добавляли дихлорметан. Смесь дважды промывали разбавленной соляной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 63,5 г транс-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диме-токсифенил)-2-пирролидона; т.пл. 149-151^оС.

VI. 18,5 г (0,051 моль) описанного выше транс-пирролидонового производного растворяли в 700 мл горячего тетрагидрофурана и раствор прикапывали к 180 мл 1М борана в растворе тетрагидрофурана, пропуская через систему поток азота при охлаждении системы на базе с ледяной водой. После этого смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч и затем выстаивали для охлаждения. В реакционную смесь постепенно добавляли 50 мл 6 н. раствора соляной кислоты и полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч с целью разложения аминоборанового комплекса. После охлаждения смеси тетрагидрофуран отгоняли в вакууме и к остатку для подщелачивания добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия. Пощелоченный остаток трижды экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор дважды промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Дихлорметан отгоняли и остаток очищали методом хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (начальное элюирование смесью хлороформ/метанол в соотношении 95:9 и последующее элюирование метанолом) с получением 11 г вязкого транс-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина.

VII. 2,6 г описанного выше транс-пирролидинового производного растворяли в сухом дихлорметане и охлаждали ледяной водой и при перемешивании в потоке азота прикапывали 33,7 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане. После завершения прикапывания температуру смеси понижали до комнатной и затем смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до -20^оС и добавляли метанол. Полученный в результате раствор снова перегоняли в вакууме. Эту операцию повторяли трижды и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/ацетонитрил с получением 1,36 г транс-3-(лорхлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-гидроксифенил)-пир- ролидингидробромида; т.пл. 218-219^оС.

П р и м е р 2. Гидробромид (+-)-транс-3(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метилтиенил)пирролидина.

I. 6,31 г (0,05 моль) 3-метилтиенилкарбоксальдегида растворяли в 40 мл уксусной кислоты и добавляли 13 мл нитрометана и 3,85 г ацетат аммония. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли 70 мл 70% -ного этанола. Образовавшиеся кристаллы выделяли фильтрацией с получением 3-метил-2-(2-нитровинил)тиофена. Т.пл.: 65-67^оС.

(II) 2,44 мл диизопропиламина растворяли в 15 мл безводного тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -60^оС или ниже на бане с сухим льдом и ацетатом, 9,88 мл раствора 1,6 М н-бутиллития в н-гексане прикапывали к системе при перемешивании. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 15 мин и при той же температуре прикапывали раствор 3,54 г (0,0158 моля) этил 3,4-диметоксифенилацетата в 7 мл безводного тетрагидрофурана. После завершения прикапывания смесь перемешивали в течение 15 минут и раствор 2,86 г (0,0158 моль) 3-метил-2-(2-нитровиинилен)тиофена в 16 мл безводного тетрагидрофурана прикапывали при той же температуре. После прекращения прикапывания смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 0,5 мл воды. Затем растворитель отгоняли в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл дихлорметана и раствор промывали 3н. раствором соляной кислоты и затем насыщенным солевым раствором. Полученную в результате дихлорметановую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме с получением сырого этил 2-(3,4-диметоксифенил)-3,-(3-метилтиенил)-4-нитробутирата.

III. 3,68 г (9,35 моль) описанного выше нитроэфира растворяли в 17 мл этанола и 5,61 мл концентрированной соляной кислоты и 0,61 г порошкообразного цинка добавляли к системе. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения смеси твердое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и смесь подщелачивали 2н. водным раствором гидроксида натрия. Затем смесь пропускали через Целит с целью удаления осажденного твердого вещества фильтрацией. Органическую фазу фильтрата отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном и органические фазы объединяли. Объединенную органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли в вакууме и остаток выделяли и очищали хроматографированием среднего давления на колонке с силикагелем (дихлорметан: метанол = 95:5) с получением 1,2 г 3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-метилтиенил)-2-пирролидина и 1,6 г этил-4-амино-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилтиенил)-бутирата.

IV. 1,1 г описанного выше производного 2-пирролидона растворяли в 20 мл этанола. К раствору добавляли 50 мг трет-бутирата калия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смеси растворитель отгоняли и к остатку для растворения добавляли 50 мл дихлорметана. Полученный раствор промывали 2н. соляной кислотой и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Дихлорметан отгоняли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 0,9 г транс-3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-метилфенил)-2-пирролидина; т. пл. 138-140^оС.

V. Раствор 1,81 г (56,7 моль) описанного выше производного транс-2-пирролидона в 100 мл тетрагидрофурана прикапывали к 22,8 мл 1М борана в тетрагидрофуране, в охлажденном состоянии в токе азота. Смесь перемешивали в течение 15 мин и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляли 5 мл 6н. соляной кислоты и полученную смесь нагревали в течение 30 мин при 60^оС. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток сушили методом хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (элюирование смесью хлороформ/метанол с соотношением 95: 5 и затем метанолом) с получением 0,96 г маслоподобного транс-3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-метилтиенил)пирролидина.

VI. 1,32 г (4,35 моль) описанного выше производного транспирролидина растворяли в 5 мл дихлорметана и к полученному раствору, при охлаждении льдом, добавляли 13,1 мл раствора 1М трибромида бора в дихлорметане. После завершения прикапывания смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и при -20^оС добавляли 3 мл метанола. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и снова добавляли метанол. Смесь концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 16,4 г гидробромида транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метилтиенил)-пирролидина; т. пл. 271-272^оС (разложение).

С₁₅H₁₇NO₂SHBr.

Вычислено, %: C 50,57; H 5,09; N 3,93.

Найдено, %: C 50,37; H 4,99; N 3,96.

П р и м е р 3. (+)-транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метоксифенил)пирролидина гидрохлорид.

I. Литийдиизопропиламид был получен при -70^оС в тетрагидрофуране в потоке азота из 5,2 мл (37 моль) диизопропиламида и 23 мл (37 моль) раствора 1,5М н-бутиллития в 23 мл (37 ммоль) н-гексана, и к этому продукту добавили по каплям раствор 6,8 г (35 моль) этил о-метоксифенилацетата в 20 мл тетрагидрофурана при -70^оС. Через 15 мин к смеси по каплям добавили 6,76 г (35 ммоль) 3,4-метилендиокси-N-нитростирола, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана при такой же температуре. После перемешивания в течение 30 мин к смеси добавили небольшое количество воды и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Затем к остатку добавили 3н. соляную кислоту для подкисления и подкисленный остаток экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и дихлорметан отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя смесью н-гексан/этилацетат в соотношении 3:1 (с получением этил-2-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендио-ксифенил)-4-нитробутирата.

II. 8,36 г (21,6 ммоль) вышеописанной нитропроизводной сложного эфира растворили в 45 мл этанола. 12,6 мл концентрированной соляной кислоты и 4,2 г цинкового порошка добавили к раствору и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5,5 ч. После охлаждения смеси твердое вещество отфильтровывали и маточный раствор концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и получающийся раствор подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и пропускали через Целит для удаления осажденного твердого вещества. Фазу дихлорметана отделили и промыли насыщенным соляным раствором. Промытую фазу дихлорметана сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (элюируя смесью хлороформ/метанол при соотношении хлороформа к метанолу 97:3) с получением 2,9 г маслянистого этил 4-амино-2-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)бутирата.

III. 2,79 г (7,8 ммоль) вышеописанного аминосложного эфира нагревали в 15 мл ксилола в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения смеси растворитель отгоняли и остаток растворяли в 30 мл этанола. 0,1 г трет-бутоксида калия добавили к раствору и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и небольшое количество этанола добавили к остатку для отверждения, тем самым получая 1,12 г транс-3-(2-метоксифенил)-4-(3,4-метиледмоксифенил)-2-пирролидена.

IV. 1,1 г (3,53 ммоль) вышеописанной производной транс-2-пирролидона растворяли в 70 мл тетрагидрофурана. Раствор охладили и затем по каплям добавили к 11 мл раствора 1М борана в тетрагидрофуране в потоке азота. Смесь нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили и 5 мл 6н. нормальной соляной кислоты по каплям добавили к ней. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и тетрагидрофуран отгоняли. К остатку добавили дихлорметан и смесь подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия. Полученную органическую фазу отделяли, промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали хроматографией при среднем давлении на колонке с силикагелем (элюируя сначала смесью хлороформ/метанол при соотношении хлороформа и метанола 96:4 и затем только метанолом) с получением 360 мг 3-(2-метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)пирролидона.

V. 350 мг (1,18 ммоль) вышеописанной производной пирролидона растворили в 15 мл дихлорметана и к раствору в охлажденном состоянии при перемешивании по каплям добавили 4,7 мл раствора 1М трихлорида бора в дихлорметане. После добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и к смеси при -20^оС добавили метанол. Растворитель отгоняли в вакууме. Метанол снова добавили к остатку и отгоняли в вакууме. Эту методику повторяли несколько раз, и остаток перекристаллизовывали из ацетона с получением 250 мг транс-3-(3,4-дигидроксифенил)-4-(3-метоксифенил)пирролиди-на гидрохлорида, т.пл. 212-213^оС.

С₁₇H₁₉NO₃HCl Вычислено, %: C 61,72; H 6,41; N 4,23.

Найдено, %: C 61,84; H 6,23; N 4,13.

П р и м е р 4. (-)-транс-3-(2-хлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)-пирро-лидина гидробромид и гидрохлорид.

I. 27,6 г транс-3-(3-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, полученного на стадии VI примера 1, растворили в 210 мл хлороформа и 10 мл триэтиламина добавили к раствору. Затем раствор 8,8 г ацетилхлорида в 17 мл хлороформа по каплям добавили к раствору. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, промывали 2н. соляной кислотой и затем водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, и получающийся остаток очищали хроматографией при среднем давлении на колонке с силикагелем (хлорофоpм: метанол = 99:1) с получением 24,6 г аморфного транс-1-ацетил-3-(2-хлор-3-метоксифенил)-4-(3,4-диме- токсифенил)пирролидина.

II. 4 г вышеописанного ацетилпирролидина загрузили на колонку, для разделения оптических изомеров, разделяли и очищали с использованием смешанного растворителя, включающего н-гексан, изопропиловый спирт и диэтиламин (5: 2: 0,005) в качестве элюента. Из первой элюированной фракции было получено 1,38 г (-) изомера, имеющего величину [ ]_D²⁷ - 38,6^о (с = 1,0 в метаноле), и из более поздней элюированной фракции был получен (+) изомер, имеющий величину [ ]_D²⁶ + 36,7^о (с = 1,1 в метаноле).

III. 1,38 г вышеописанного (-) изомера нагревали в 47%-ном растворе бромистоводородной кислоты в течение 22 ч. После охлаждения смеси бромистоводородную кислоту отгоняли в вакууме. К остатку добавили метанол и отгоняли в вакууме. Эту методику повторяли несколько раз, и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,82 г (-)-транс-3-(2-хлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромида; т. пл. 217-219^оС.

[ ]_D²⁸ - 55,0^о (с = 1,01 в метаноле).

С₁₆Н₁₇ClNO₃HBr.

Вычислено, %: C 49,69; H 4,44; N 3,62.

Найдено, %: С 49,74; Н 4,43; N 3,49.

IV. Вышеописанный гидрохлорид растворили в воде, и раствор пропустили через ионообменную смолу. Т.пл. 262^оС.

[ ]_D²⁶ - 62,8^оС (с = 1,00 в метаноле).

С₁₆H₁₇ClNO₃SHCl.

Вычислено, %: C 56,15; H 5,02; N 4,09.

Найдено, %: C 56,05; H 5,02; N 4,09.

П р и м е р 5. (+) изомер, полученный на стадии II примера 3, обработали по способу стадии III с получением (+)-транс-3-(2-хлор-3-гидроксифенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пир- ролидина гидробромида, т.пл. 218-220^оС.

[]_D²⁶ 50,7^o (c = 0,96 в метаноле).

Сведения, полученные по способам, описанным в примерах 1-5, перечислены соответственно в виде примеров 6-40 в табл.2-4.

П р и м е р 41. Транс-3-бензил-4-(3,4-гидроксифенил)пирролидина гидробромида.

I. Этил-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)4-нитробутират. 10 г (56,1 ммоль) этилфенилпропионата по каплям добавили при -78^оС в 300 мл тетрагидрофурана к литийдиизопропиламиду, полученному из 9,04 мл (64,5 ммоль) диизопропиламина и 38,6 мл (64,5 ммоль) 1,6н. бутиллития. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин и раствор из 11,74 г (56,1 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)нитроэтана в 200 мл тетрагидрофурана по каплям добавили к смеси. Затем перемешивание продолжили в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили 20 мл воды для остановки реакции и тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. К остатку добавили 100 мл 3 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали дважды 300 мл метиленхлорида. Полученный органический слой промыли насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (проявляющий растворитель) этилацетат: н-гексан = 1:1 (с получением 16,55 г целевого продукта) выход 80%. В этом случае сначала элюировали трео-изомер, а затем эритро-изомер (трио:эритро = 8:6). Эритро-изомер был кристаллическим, в то время как трео-изомер был маслообразным.

Трео-изомер, т.пл. 94-96^оС.

(2) Этил-трео-4-амино-2-бензил-3-/3,4-диметоксифенил/-бутират.

8,1 г 20,9 ммоль) этил-трео-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутират растворили в 38 мл этанола и к раствору добавили 12,5 мл концентрированной соляной кислоты. К смеси на водяной бане порциями добавили 5,47 г порошка цинка (84 ммоль). После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и для подщелачивания остатка добавляли к нему 10%-ную водную гидроокись натрия. Получающийся раствор экстрагировали 3 раза метиленхлоридом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме для получения целевого неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без выделения и очистки.

(3) Транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон. Неочищенный продукт - этил-трио-4-амино-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)бутират растворили в 200 мл ксилола и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Ксилол отгоняли в вакууме с получением целевого неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали из этанола с получением 2,55 г (выход 39%) целевого продукта; т.пл. 116-118^оС.

(4) Транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидин. 10 мл комплекса 1М боран/тетрагидрофуран добавили к 10 мл раствора 0,81 г (2,6 ммоль) транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидона в тетрагидрофуране, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения добавили 10 мл 6н. раствора соляной кислоты по каплям, осторожно при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60^оС в течение 30 мин. Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме и остаток подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле для элюирования примесей (метилен:метанол = 95:5) и снова провели элюирование с получением 0,37 г (выход 48%) целевого подукта.

(5) Транс-3-бензил-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромид.

0,37 г (1,24 ммоль) транс-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина растворили в метиленхлориде и к полученному раствору добавили 10 мл раствора 1М трибромида бора в метиленхлориде. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Далее, к концентрату добавляли метиленхлорид и по каплям метанол (3 мл). Смесь снова концентрировали в вакууме. (Эту методику повторяли несколько раз и осажденные кристаллы извлекали фильтрованием с получением 70 мг гидробромида в качестве целевого продукта (выход 16%); т.пл. 182-184^оС.

C₁₇H₁₉NO₂HBr.

Вычислено, %: C 58,30; H 5,76; N 4,00.

Найдено, %: C 58,56; H 5,86; N 3,79.

П р и м е р 42. Цис-3-бензил-4-(3,4-дигидроксифенил)-пирролидина гидробромид.

(1) Этил-эритро-4-амино-3-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-бутират.

Целевой продукт был получен по методике получения трео-изомера с использованием 6,01 г (15,11 ммоль) этил эритро-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутирата, 4,06 г (62,1 ммоль) порошка цинка, 28 мл этанола и 9,3 мл концентрированной соляной кислоты; т.пл. 74-80^оС.

(2) Цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон.

Целевой продукт был синтезирован из неочищенного продукта этил-эритро-4-амино-2-бензил-3-(3,4-диметоксифенил)бутира- та по способу получения трео-изомера, за исключением того, что время реакции составило 12 ч. Выход 3,18 г (66%, в две стадии); т.пл. 137-139^оС.

(3) Цис-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидин.

0,45 г (выход 56% ) целевого продукта было получено из 0,84 г (2,70 ммоль) цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирро- лидона по способу синтеза транс-изомера.

(4) Цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина гидробромид.

0,10 г (выход 22%) гидробромида в качестве целевого продукта было получено из 0,45 г (1,51 ммоль) цис-3-бензил-4-(3,4-диметоксифенил)пирролидина по способу синтеза транс-изомера; т.пл. 209-210^оС (разложение).

С₁₇H₁₉NO₂HBrH₂O.

Вычислено, %: C 55,45; H 5,02; N 3,80.

Найдено, %: C 55,65; H 5,65; N 3,76.

П р и м е р 43. Транс-3-(2-гидрокси-3-хлорфенилметил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромид.

(1) 3-хлор-2-метоксибензилбромид.

Смесь 20,36 г (0,13 ммоль) м-хлор-о-метокситолуола с 237,2 г (0,13 моль) N-бромсукцинимида, 0,6 г (2,47 моля) перекиси бензола и 200 мл тетрахлорметана облучали светом ( 300 нм) от ртутной лампы высокого давления (400 Вт) в течение 5 ч с использованием фильтра Пирекс. Нерастворимые вещества отделили фильтрованием и фильтра концентрировали в вакууме. Остаток рстворили в метиленхлориде и промыли водой. Полученную фазу метиленхлорида сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли в вакууме с получением 29,2 г целевого продукта в виде маслянистого вещества.

(2) Диэтил 2-(3-хлор-3-метоксибензил)малонат. 100 мл суспензии 4,76 г (0,116 моль) гидрида натрия в тетрагидрофуране охлаждали смесью лед/сухой лед/метанол и 50 мл раствора из 20,64 г (0,128 моль) диэтилмалоната в тетрагидрофуране добавили к смеси порциями при перемешивании. К смеси далее добавили 50 мл раствора из 29,2 г (0,124 моль) коллоида, полученного в вышеуказанной стадии (I) в тетрагидрофуране, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток разбавили метиленхлоридом, промыли водой и затем соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали вакуумной дистилляции с получением 18,8 г целевого продукта, имеющего т.кип. 144-155^оС.

(3) 3-(3-Хлор-2-метоксифенил)пропионовая кислота. Смесь 18,8 г (59,7 моль) производной малоновой кислоты, полученной по вышеуказанной стадии 2, с 142 мл 8н. раствора соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охладили для извлечения осажденных кристаллов фильтрованием. Кристаллы промыли водой и сушили с получением 11,14 г целевого продукта.

(4) Этил-3-хлор-2-метоксифенилпропионат.

Смесь 11,14 г (51,9 ммоль) производной пропионовой кислоты, полученной на вышеописанной стадии 3 с 0,96 мл концентрированной серной кислоты и 40 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток повергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат = 5:1 по объему) с получением 7,37 г целевого продукта в виде маслянистого вещества.

(5) Этил 2-(3-хлор-2-метоксибензил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробутират.

11,1 мл (17,8 ммоль) 1,6М н-бутиллития в гексане добавили порциями к 20 мл раствора 2,5 мл (17,8 ммоль) диизопропиламина в тетрагидрофуране при перемешивании в условиях охлаждения смесью сухой лед/ацетон. Через 15 мин после завершения добавления к смеси порциями при -50^оС или ниже добавили 30 мл раствора 4,13 г (17 ммоль) сложного эфира, полученного в вышеуказанной стадии 4, в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин и к смеси порциями добавили 100 мл раствора 3,55 г (17 ммоль) нитроолефина в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали в течение 30 мин и к реакционной смеси добавили воду. Полученную смесь подкисляли 2н. раствором соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Фазу метиленхлорида промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1 по объему) с получением 3,8 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.

6. Этил-4-амино-2-(3-хлор-2-метоксибензил)-3-(3,4-диметоксифенил)бутират.

2,73 г (41,7 ммоль) цинка добавили порциями к смеси 3,73 г (8,25 ммоль) нитросложного эфира, полученного на вышеуказанной стадии 5, с 5,2 мл концентрированной соляной кислоты и 35 мл этанола при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом,и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток цинка удалили фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавили метиленхлорид, и смесь подщелачивали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Основную смесь пропускали через Целит для удаления осажденных нерастворимых веществ путем фильтрования. Смесь метиленхлорида фракционировали, промывали водой и затем соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакуме с получением 3 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.

7. 3-(3-Хлор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирроллидон.

30 мл раствора из 3 г (7,1 ммоль) аминосложного эфира, полученного на стадии 6, указанной выше, в ксилоле нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 99:1 по объему) с получением 1,87 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.

8. Транс-3-(3-хлор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирролидон.

Смесь 1,85 г (4,92 ммоль) лактама, полученного на стадии 7, указанной выше, с 2,76 г (24,6 ммоль) трет-бутоксида калия, 30 мл этанола и 30 мл ксилола кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняли в вакууме. К остатку добавили метиленхлорид и смесь подкисляли 2н. раствором соляной кислоты. Фазу метиленхлорида фракционировали, промывали водой и затем соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 99:1, по объему) с получением 1,06 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.

9. 3,3-Хлор-2-метоксибензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-пирролидин.

30 мл раствора из 1,06 г (2,82 ммоль) транс-пирролидона, полученного на стадии 6, указанной выше, в тетрагидрофуране добавили в потоке азота к 10 мл (10 ммоль) раствора комплекса 1М ВН/тетрагидрофуран в тетрагидрофуране при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавили 6н. раствор соляной кислоты при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом до прекращения образования пузырьков и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и к остатку добавили метиленхлорид. Смесь подщелачивали с помощью 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Фазу метиленхлорида фракционировали, промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток подвергали хроматографии при среднем давлении на колонке с силикагелем. Элюирование проводили сначала смесью хлороформа с метанолом при соотношении хлороформа и метанола 97:3 (по объему) и затем только метанолом. Было получено 510 мг целевого продукта в виде маслообразного вещества из фракции, элюированной метанолом.

10. Транс-3-(2-гидроксин-3-хлорфенил)-4-(3,4-дигидроксифенил)пирролидина гидробромид.

6,5 мл (6,5 ммоль) раствора 1М трибромида бора в метиленхлориде добавили порциями к 30 мл раствора 510 мг (1,41 ммоль) пирролидина, полученного на стадии 9, описанной выше, в метиленхлориде, в потоке азота при перемешивании, в условиях охлаждения водой со льдом. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и к остатку добавили порциями метанол при перемешивании в условиях охлаждения водой со льдом. Метанол отгоняли в вакууме и к остатку добавили смесь этанол/гексан. Смеси позволили стоять при комнатной температуре. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/бензол с получением 250 мг целевого вещества, т.пл. 207-209^оС.

C₁₇H₁₈NO₃ClHBr.

Вычислено, %: C 50,75; H 4,79; N 3,49.

Найдено, %: C 51,02; H 4,70; N 3,32.

П р и м е р 44. (+-)-Транс-3-(3,5-дифтор-2-гидроксибензил)-4-(3,4-дигидроксифенил) пирролидина гидробромид.

(1) 3,5-дифтор-2-гидрокси-N,N-диметилбензиламин.

51,72 г (0,40 ммоль) 2,4-дифторфенола растворили в 46 мл этанола, и 91 мл 50% водного раствора диметоламина и 40 мл 37% раствора формалина добавили к первому раствору. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси провели ее экстракцию этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем насыщенным соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме с получением 76 г (количественно) целевого продукта; т.пл. 63-64^оС (этанол).

2. 3,5-Дифтор-2-гидрокси-N,N,N-триметилбензиламмоний иодид.

74 г (0,40 моля) 3,5-дифтор-2-гидрокси-N,N-диметилбензиламина растворили в 300 мл хлороформа и к раствору добавили 200 мл метилиодида. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов для отложения желтого осадка. Осадок извлекали фильтрованием с получением 113 г (выход 87%) целевого продукта; т.пл. 170-173^оС.

3. 3,5-Дифтор-2-гидроксибензальдегид.

114 г (0,35 моль) 36,5-дифтор-2-гидрокси-N,N,N-триметиламмонийиодида растворили в 714 мл 50%-ного раствора уксусной кислоты, и к раствору по каплям добавили 214 г (1,53 моль) гексаметилентетрамина. После завершения добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. К раствору добавили 3н. раствор соляной кислоты и смесь нагревали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали эфиром и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли в вакууме с получением неочищенного продукта. Часть неочищенного продукта сушили до достаточного уровня, в то время как остаток использовали без дополнительной обработки в последующей реакции; т.пл. 89-90^оС.

4. 3,5-Дифтор-2-метоксибензальдегид.

3,5-дифтор-2-гидроксибензальдегид в виде неочищенного продукта (соответствующего 0,35 моль) растворили в 800 мл ацетонитрила. 110 г (0,8 моль) карбоната калия и 61 мл (0,96 моль) метилиодида добавили к раствору и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения смеси, нерастворимые вещества отфильтровывали и маточный раствор концентрировали. К концентрату добавили 1,3 л эфира и смесь дважды промывали 500 мл воды. Затем смесь промывали насыщенным соляным раствором и слой эфира сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме с получением 39,6 г (выход 66%) целевого продукта (в две стадии); т.пл. 37-39^оС.

5. 3,5-Дифтор-2-метоксибензиловый спирт.

39,6 г (0,23 моль) 3,5-дифтор-2-метоксибензальдегида растворили в 80 мл этанола и к раствору по каплям добавили 35 мл раствора из 4,35 г (0,115 моль) боргидрида натрия в этаноле при 0^оС в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и к смеси добавили 115 мл воды для остановки реакции. Реакционную смесь экстрагировали четыре раза 115 мл эфира. Экстракт промывали соляным раствором и сушили н