Способ получения макролидных соединений

Способ получения макролидных соединений

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве, в частности в качестве соединений с инактицидоантигельминными, антиакарицидными свойствами. Сущность изобретения: продукт - макролидонные соединения ф-лы 1, приведенной в описании изобретения. Эти соединения вызывают смертность клещей в пределах 92-100%. Реагент 1 соединение ф-лы 2, приведенной в описании. Реагент 3: R₃, где NH₂OR₃ имеет значения, указанные в описании. Условия реакций: температура 10-80°С в течение 1-24 ч в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта ф-лы 1. 1 табл.

Изобретение относится к способам получения ряда новых макролидных соединений, которые химически родственны некоторым известным классам макролидов, включая милбемицины и авермектины. Эти соединения обладают полезной акарицидной, инсектицидной и антигельминтной активностями.

Имеется несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают ферментацией различных микроорганизмов или полусинтетическим способом с помощью химического получения производных таких природных продуктов ферментации, и эти соединения проявляют акарицидную, инсектицидную, антигельминтную и противопаразитическую активность. Милбемицины и авермектины являются примерами двух таких классов известных соединений, но существуют также различные другие соединения, и их идентифицируют по различным названиям или по кодовым номерам. Названия этих различных макролидных соединений обычно происходят от названий или кодовых номеров микроорганизмов, продуцирующих встречающиеся в природе соединения каждого класса, и эти названия затем были распространены, чтобы охватить химические производные этого же класса, в результате чего для таких соединений обычно отсутствует стандартизованная систематическая номенклатура.

В описании используется система номенклатуры, которая подчиняется обычным правилам наименования производных органических соединений, и которая основана на гипотетическом первоначальном соединении, определяемом как "милбемицин" и представленном формулой А В формуле (А) также показаны номера положений макролидной кольцевой системы применительно к положениям, которые в наибольшей степени относятся к продуктам способа по изобретению.

Милбемицины природного происхождения представляют собой ряд макролидных соединений, о которых известно, что они обладают антигельминтной, акарицидной и инсектицидной активностями. Милбемицин D описан в патенте США N 4346171 (1), где на него ссылаются, как на "соединение B-41D", а милбемицины А₃ и А₄ описаны в патенте США N 3950360 (2). Эти соединения можно представить с помощью формулы (А), где положение 25 замещено метильной группой, этильной группой или изопропильной группой, причем эти соединения обозначают соответственно, как милбемицин А₃, милбемицин А₄ и милбемицин D. Милбемициновый аналог, замещенный в положении 25 втор-бутилом, описан в патенте США N 4173571. (3) Впоследствии были получены различные производные первоначальных милбемицинов и исследованы их активности. Например, эпоксимилбемицины описаны в патентных заявках Японии Кокаи (т.е. в выложенных для публичного обозрения) NN 57-139079 (4), 57-139080 (5), 59-33288 (6) и 59-36681 (7) и в патенте США N 4530921 (8). 5-Этерифицированные милбемицины описаны в патентах США NN 4201861 (9), 4206205 (10),4173571, 4171314 (11), 4203976 (12), 4289760 (13), 4457920 (14), 4579864 (15) и 4547491 (16) в Европейских патентных публикациях NN 8184 (17), 102721 (18), 115930 (19), 180539 (20) и 184989 (21) и в патентных заявках Японии Кокаи NN 59-120589 (22) и 59-16894 (23).

13-Гидрокси-5-кетомилбемициновые производные описаны в патенте США N 4423209 (24). Милбемициновые 5-оксимные производные описаны в патенте США N 4547520 (25) и в Европейской патентной публикации N 203832 (26).

Милбемициновые производные, сложноэтерифицированные в положении 13, являются особенно близкими к изобретению, и описаны в патенте США N 4093629 (27) и в Европейской патентной публикации N 186403 (28), а также в опубликованной патентной заявке Великобритании N 2168345 (29), в которой описаны милбемициновые производные, имеющие карбоксильный или сложноэтерифицированный карбоксильный заместитель в положении 13 в сочетании с гидроксильным или сложноэтерифицированным гидроксильным заместителем в положении 5.

Подобно милбемицинам, авермектины основаны на таком же 16-членном кольцевом макролидном соединении. Авермектины описаны, например, в I.Antimicrob. Agents Chemother, 15, (3), 361-367 (1979) (30). Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), но с двойной углерод-углеродной связью в положениях 22 и 23, и имеющей положение 13, замещенное 4'-( --олеандрозил)- --олеандрозилокси группой. Положение 25 может быть замещено изопропильной или втор-бутильной группой, причем эти соединения обозначают как авермектин B₁₆ и авермектин B_1а, соответственно. 22,23-Дигидроавермектины B_1а и B_1bмогут быть получены восстановлением двойной связи между положениями 22 и 23, и описаны в патенте США N 4199569 (31). Извесны также агликлоновые производные авермектинов, которые представляют собой милбемициновые аналоги, которые иногда называют в литературе С-076 соединениями, и различные производные этих соединений. Например, в патенте США N 4201861 (9) описаны такие производные, замещенные нижней алканоильной группой в положении 13.

В опубликованной Европейской патентной заявке N 170006 (32) описано семейство биоактивных соединений, полученных ферментацией, которые в совокупности обозначаются кодовым номером -F28249.

Некоторые из этих соединений имеют 16-членную макролидную структуру, соответствующую формуле (А), замещенную гидроксилом в положении 23 и 1-метил-1-пропенилом, 1-метил-1-бутенилом или 1,3-диметил-1-бутенилом в положении 25. В этих соединения гидроксил в положении 5 также может быть заменен метоксигруппой.

В опубликованной патентной заявке Великобритании N 2176182 (33) описана еще одна группа макролидных антибиотиков, соответствующих указанной формуле (А) с гидроксильной или замещенной гидроксильной группой в положении 5, гидроксильной, замещенной гидроксильной или кетогруппой в положении 23, и с -разветвленной алкенильной группой в положении 25.

Еще одна группа родственных макролидных производных описана в патентной заявке Японии Кокаи N 62-29590 (34). Эти соединения имеют структуру, соответствующую формуле (А) с гидрокси или метокси группой в положении 5. Положение 13 кольца может быть замещено 4'-( --олеандрозил)-- -олеандрозилокси группой, как в авермектинах, и между положениями 22 и 23 может находиться двойная углерод-углеродная связь, либо альтернативно положение 23 может быть замещено гидроксилом. Заместитель в положении 25 представляет собой заместитель такого типа, который не встречается в авермектинах и милбемицинах природного происхождения, и он включает различные -разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксиалкильные, алкилтиоалкильные и циклоалкилалкильные группы, либо циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы. Этот 25-заместитель вводят путем добавления соответствующей карбоновой кислоты или ее производного к ферментационному бульону микроорганизмов, продуцирующих авермектин.

Различные классы родственных милбемицину макролидных соединений, описанные выше, все раскрываются как обладающие одним или несколькими типами активности в качестве антибиотических, антигельминтных, антиэктопаразитных, акарицидных или других пестицидных средств. Однако все еще остается потребность в создании таких средств с улучшенной активностью, направленной против одного или более классов вредителей.

В настоящее время найдено, что активность таких родственных милбемицину производных можно улучшить путем соответствующего подбора сочетаний заместителей в макролидной кольцевой системе, в частности заместителей в положениях 5 и 13. В частности, было найдено, что активность 13-этерифицированных производных известного уровня техники можно улучшить путем соответствующего подбора определенных групп сложного эфира в данном положении, как указано ниже.

Соответственно, целью изобретения является получение таких макролидных соединений, обладающих улучшенной активностью.

В соответствии со сказанным изобретение представляет способ получения соединений формулы I где пунктирная линия представляет углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22 и 23 положениях; Х - атом водорода или гидроксильная группа; Y - группа =N-OR₃, где R₃ - атом водорода, алкильная группа, имеющая 1-4 атомов углерода, и которая может быть замещена по крайней мере, одной карбокси или фенильной группой; или сложноэфирная группа, такая как С₂-С₁₈ алканоил, С₁-С₄ моно(ди)-алкилкарбамоил, С₁-С₄-алкил- бензолсульфонил, ди(С₁-С₄ алкокси)тиофосфорил, и пента-(С₂-С₅ алканоил) глюконильная сложно-эфирная группа; R₁ представляет собой С₁-С₄ алкильную или С₄-С₈ алкенильную группу; R₂ представляет группу R₅-(O)_n-, где n = =0 или 1; и когда n = 0, R₅ - атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-17 атомов углерода; С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из С₃-С₈ циклоалкильных групп; С₁-С₆ алкокси групп; С₂-С₇ алкоксикарбонильных групп; С₂-С₆ алканоилокси групп, атомов галогена; фенильной, фенилокси и фенилтио групп, которые сами по себе могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, фенокси, С₁-С₄ галоидалкилпиридилокси, С₁-С₄ алкильной, нитро, С₁-С₄галоидалкильными или С₁-С₆ алкокси группами; защищенной или незащищенной гидроксильной; нафтильной; тиенильной и пиридонильной групп; С₂-С₆ алкенильную группу; С₃-С₈ циклоалкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄ алкильной, С₂-С₄ галоидалкенильной групп и фенильной групп; фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильной, С₁-С₄алкильной, фенилокси, С₁-С₆ алкокси, нитро, ди(С₁-С₄ алкил)амино, С₁-С₄галоидалкильной, и С₁-С₄ алканоилокси групп; инденильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одной С₁-С₄ алкильной группой; фурильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одной С₁-С₄алкильной группой; тиенильную группу; пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, нитро, и/или С₁-С₄алкилтиогруппами; адамантильную группу; флуоренильную группу; ксантенильную группу; С₁-С₄ алкилоксетанильную группу; бензотиенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним атомом галогена; С₁-С₄-алкил-С₁-С₄-алкокси-куроманильную группу; или дигидроксопиридотриазольную группу; и, когда n = 1, R₅ представляет С₁-С₄ алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из гидрокси; С₁-С₄ алкокси; фенила; атомов галогена; три (С₁-С₆-алкил)-силилокси; и С₁-С₄-алкил-диоксоланильной групп.

В соединениях формулы (1), когда R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Согласно одному из предпочтительных воплощений изобретения данная алкильная группа может быть метильной, этильной, изопропильной или втор-бутильной.

Когда R₁ означает алкенильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 4 до 8 углеродных атомов и имеющей не менее одной двойной связи, например, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил. Особенно предпочтительны -разветвленные алкенильные группы.

Самыми предпочтительными группами R₁ являются метил, этил, изопропил, втор-бутил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил.

В формуле I, где R₃ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 углеродных атомов, она может иметь прямую или разветвленную цепь и может быть, например, любой из алкильных групп, упомянутых выше для R₁ и имеющих вплоть до 4 углеродных атомов. Алкильная группа R₃ может быть также необязательно замещена одной или более карбоксильными группами.

Соединения формулы I, где R₃ представляет собой атом водорода, являются оксимами, и поэтому они могут образовывать эфирные производные. Биологическая активность соединений по изобретению обусловлена структурой, показанной в формуле I, и по существу не зависит от природы какой-либо группы сложного эфира, поэтому нет конкретного ограничения кислот, которые можно выбрать для образования таких сложных эфиров, при условии, что активность полученного соединения остается приемлемой. Примеры включают сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры карбаминовой кислоты, сложные эфиры угольной кислоты, сложные эфиры сульфокислоты и сложные эфиры фосфорной кислоты.

Когда R₅ означает алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую 1-17 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, 1-метил-пентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил и 15-метилгексадецил.

Из формулы (1) можно также понять, что соединения по изобретению способны существовать в виде различных изомеров. Так, заместитель в положении 13 макролидного кольца может быть либо в альфа, либо в бета конфигурации. Соединения, которые имеют бета-конфигурацию в положении 13, являются предпочтительными, но изобретение включает оба набора стереоизомеров, а также их смеси. Равным образом, те соединения, которые имеют оксимную группу в положении 5, т.е. когда Y представляет собой группу =N-OR₃, могут существовать в форме син- или анти-изомеров; и отдельные син- и анти-изомеры включены в объем настоящего изобретения так же, как и их смеси.

Способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению осуществляется с помощью реакции соответствующих кетомилбемицинов формулы II где прерывистая линия, Х,R₁ и R₂ имеют указанные значения, с оксимом формулы NH₂OR₃ где R₃ имеет значения, определенные выше.

Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, например, в спирте, таком, как метанол или этанол, в простом эфире, в таком, как тетрагидрофуран или диоксан, в алифатической кислоте, такой, как уксусная кислота, в воде, либо в смеси таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет 10-80^оС, а время до завершения реакции обычно составляет 1-24 ч.

Соединения, получаемые по способу изобретения обладают сильной акарицидной активностью, например, против взрослых особей, имаго и яичек Tetranychus, Panonychus (например, Panonychus ulmi и Panonychus citri, Aculopa pelekassi и ржавых клещей, которые являются паразитами фруктовых деревьев, овощей и цветов. Они также активны против Ixodidae, Dermanyssidae и Sarcoptide, которые являются паразитами животных. Далее они активны против экзопаразитов, таких, как Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, вшей и мух, которые являются паразитами животных и птиц, в особенности домашнего скота и птиц; против домашних насекомых, таких, как тараканы и домашние мухи; и против различных вредных насекомых в агротехнических и садоводческих районах, против таких, как тли и личиночных Lepidoptera.

Они также эффективны против Meloidogyne в почве, Bursaphelenohus и Rhizoglyphus. Они также эффективны против насекомых отрядов Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Ehysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Ehysanura, Isoptera, Psocoptera и Nymenoptera.

Соединения изобретения равным образом можно использовать для борьбы с другими вредными для растений насекомыми, в частности для борьбы с насекомыми, которые поедают растения. Соединения можно использовать для защиты как декоративных растений, так и продуктивных культур, в частности, хлопчатника (например, против Spodoptera littoralu и Mliothis siresсens), а также овощных культур (например, против Leptinotarsa decemlimata и Myzus persicae) и рисовой культуры (например, против Chilosuppressalis и haodelphax).

Активность соединений по изобретению проявляется как при системном действии, так и при контакте. Соответственно, соединения являются очень эффективными против сосущих насекомых в особенности сосущих насекомых отряда Homoptera и особенно против семейства Aphidiolae (против таких, как Aphis fabae, Aphis craccivora и Myzus persicae), с которыми трудно бороться известными композициями.

Соответственно, продукты способа по изобретению можно использовать для обработки разнообразных частей растения (а также семян, из которых выращивают такие растения, и среды, предназначенной для роста или хранения, содержащей такие растения), чтобы защитить их от насекомых, примеры которых приведены выше. Такие растения включают злаки (например, маис или рис), овощные культуры (например, картофель или сою), фрукты и другие растения (например, хлопчатник).

Указанные соединения можно аналогичным образом использовать для защиты животных от разнообразных эктопаразитов путем нанесения соединений на животных или на среду, окружающую животных, например, хлев для скота, клетки для животных, на скотобойнях, на пастбищах и других сенокосных угодьях, а также на другие места, которые могут быть заражены. Соединения можно также наносить на внешние части животных, предпочтительно, до того, как они подвергаются заражению.

Кроме того, продукты способа по изобретению являются эффективными против различных паразитических червей. Эти паразиты могут нападать на домашний скот, на домашнюю птицу и на домашних животных (таких, как свиньи, овцы, козы, коровы, лошади, собаки, кошки и домашняя птица) и могут наносить серьезный экономический ущерб. Из паразитических червей, нематоды особенно часто вызывают серьезное заражение. Типичные нематоды, которые являются паразитами этих животных и против которых эффективны соединения по изобретению, включают нематоды родов: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris and Parascaris.

Некоторые паразитические виды родов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostomum нападают на кишечный тракт, в то время как некоторые виды родов Naemonchus и Oestertagia паразитируют в желудке, а паразиты, принадлежащие к роду Dictyocaulus обнаруживаются в легких. Паразиты, принадлежащие к семействам Filariidae и Setariidae, обнаруживаются во внутренних тканях и органах, например, в сердце, в кровеносных сосудах, в подкожных тканях и в лимфатических сосудах. Соединения, получаемые по изобретению активны против всех этих паразитов.

Соединения являются эффективными также против паразитов, которыми заражаются люди. Типичные паразиты, которых чаще всего можно обнаружить в пищеварительных трактах людей, являются паразитами родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius. Соединения также эффективны против паразитов родов Wuchereria, Burgia, Onchocerea и Loa семейства Filariidae (которые обнаруживаются в крови, в тканях и органах, отличных от пищеварительного тракта, и которые имеют значение для медицины), паразитов рода Dracunculus семейства Dracunculidae и паразитов родов Strongyloides и Trihinellа, которые в особом состоянии могут паразитировать вне пищеварительного тракта, несмотря на то, что они по существу являются кишечными паразитами.

Изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров, из которых примеры 1-94 иллюстрируют получение соединений формулы (Iа), в которой Y представляет =N-OH.

П р и м е р 1. 13-п-Фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим. (Соединение формулы I, в которой R₁ - этил, R₅ - n-фторфеноксиметил, n = 0).

Раствор 121 мг 13-п-фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицина в смеси 4 мл метанола и 4 мл диоксана добавляют по каплям к 3 мл водного раствора, содержащего 59 мг солянокислого гидроксиламина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 ч.

После завершения реакции смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 76 мг целевого продукта (выход 61,8%).

Масс-спектр (m/z): 709 (М⁺), 675.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,06 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

По методике примера 1 получают соединения примеров 2-94, имеющие показанные в них характеристики.

П р и м е р 2. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = изопропил, R₅ - этил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 657 (М⁺), 639.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,94 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,46 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,49 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =11,7 Гц).

П р и м е р 3. 13-Ацетокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы I, в которой R₁ = =изопропил, R₅ = метил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 618 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,92 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,8 Гц).

П р и м е р 4. 13-п-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой: R₁ = =этил, R₅ = n-хлорфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 709 (М+), 675.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 5. 13-п-Трет-бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = n-трет-бутилфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 731 (М⁺), 713, 553.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 6. 13-о-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = о-трифторметилфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 743 (М⁺), 725, 709.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 7. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в котором R₁ = =этил, R₅ = 2-фурил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 665 (М⁺), 647, 631.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 8. 13-Бензоилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в котором R₁ = =этил, R₅ = бензил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 705 (М⁺), 553 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 9. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксин (смесь двух изомеров в соотношении 8:2) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = метил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 629 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,7-4,85 (3Н, мультиплет, СН₂ в положении 27, Н в положении 13).

П р и м е р 10. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = 2,2,2-трихлорэтил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 745 (М⁺), 727 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 11. 13-(2-Бутеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,6:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = пропенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 638 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, СDCl₃) млн.д.: 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7); 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц) П р и м е р 12. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси]-5-кето- 25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = 2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 76+ (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,40 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =11 Гц).

П р и м е р 13. 13-Фенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,8:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = бензил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 689 (М⁺), 655 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 14. 13-(2-Гидрокси-3-(трет.бутилдиметилсилокси)пропоксикарбонилокси) - 5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 3,4:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ является этилом или метилом, R₅ является 2-гидрокси-3-(трет-бутилдиметилсилокси)пропилом, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 803 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =9,7 Гц) П р и м е р 15. 13-(2,2-Диметил-1,3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 729 и 715 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6) 4,65-4,85 (3Н, мультиплет, СН₂ в положении 27, Н в положении 13).

П р и м е р 16. 13-(2,3-Дигидроксипропоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе- мицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,3 дигидроксипропил, n = 1).

Масс-спектр (m/Z): 689 и 675 (М⁺) ЯМР-спектр: (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц) П р и м е р 17. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотноешении 2,7:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = 2-хлорэтил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 662 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 18. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₂ = 2-метоксиэтил, n = 1) Масс-спектр (m/Z): 673 (М⁺), 655, 640 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 19. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = трет.бутил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 655 (М⁺), 637, 621.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,2 Гц).

П р и м е р 20. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = трихлорметил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 715 (М⁺), 697.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 21. 13-Иодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = иодометил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 739 (М⁺), 721 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,8 Гц).

П р и м е р 22. 13-Формилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = водород, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 599 (М⁺), 585, 581 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,98 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 23. 13-п-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = п-бромфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 753 (М⁺, с Br⁷⁹), 735, 719 ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,4 Гц).

П р и м е р 24. 13-Циклобутилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = циклобутил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 653 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 25. 13-о-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = о-хлорфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 709 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 26. 13-(2,4-Дихлорбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,4-дихлорфенил, n = =0) Масс-спектр (m/Z): 743 (М⁺) ЯМР-спектр (270,0 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 27. 13-м-Фторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = этил или метил, R₅ = м-фторфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 693 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,71 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (2Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 28. 13-м-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = м-трифторметилфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 743 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 4,0 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 29. 13-(2,5-Дихлор-6-метоксибензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 2,5-дихлор-6-метоксифенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 773 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,90 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 30. 13-Циклогексилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = циклогексил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 681 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,90 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 31. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = -метилбензил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 703 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,98 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц) П р и м е р 32. 13-о-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = о-бромфенил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 753 (М⁺), с Br⁷⁹ ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,71 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 33. 13-(2,2-Дихлорпропионилокси)-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R1 = этил или метил, R5 = 1,1-дихлорэтил, n = 0) Масс-спектр (m/Z): 695 (М+) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl30 млн.д.: 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = 10,3 Гц).

П р и м е р 33. 13-(2,2-Дихлорпропионилокси)-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 1,1-дихлорэтил, n = 0) Масс-спектр (m/Z): 695 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 34. 13-Циклопропилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил, R₅ = циклопропил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 639 (М⁺) Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) млн.дол.: 3,90 (1Н, синглет, ОН в 7 положении, 4,57 (1Н, синглет, Н в 6 положении); 4,98 (1Н, дублет, Н в 13 положении, J = 10,6 Гц).

П р и м е р 35. 13-(1-Метилциклогексилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = 1-метилциклогексил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 695 (М+) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,6 Гц).

П р и м е р 36. 13-Октаноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы I, в которой R₁ = =этил или метил, R₅ = гептил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 697 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,2 Гц).

П р и м е р 37. 13-Пальмитоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3:1) (Соединение формулы (I), в которой R₁ = =этил или метил, R₅ =- пентадецил, n = 0).

Масс-спектр (m/Z): 809 (М⁺) ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J = =10,3 Гц).

П р и м е р 38. 13-Изоникотинилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим (Соединение общей формулы (I), в кото