Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтическиприемлемых солей

Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтическиприемлемых солей

Реферат

 

Использование: в медицине, так как продукт обладает фармакологической активностью. Сущность: способ получения новых гетероциклических азотсодержащих соединений формулы I, где радикалы R₁-R₄ имеют различные значения; X= CH₂ , или их фармацевтически-приемлемых солей. Реагент 1: соединение формулы II, где R-H. Реагент 2: R₂-Y. 1 табл.

Изобретение относится к способам получения новых азотсодержащих соединений общей формулы I R где R₁ - гидрокси, низший алканоилокси, OCOT₁Y₂, где: Y₁, Y₂ - водород, низший алкил при Х = СН₂; R₂ - группа формулы или или или или или где n' - 0,1,2,3; n = 2,1,0, где: Y₃Y₄ - водород низший алкил, Y₅ - фенил-низший алкокси, водород, низший алкокси, при Х - S R₂ - группа CHY₅ или или где Y₃, Y₅ имеют указанные значения; R₃ - низший алкоксил, низший алкил, водород, галоид, трифторметил, низший алкилсульфонил, R₄ - низший алкоксил или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли действуют как сосудорасширяющие агенты, блокирующие вхождение кальция, и являются особенно полезными в качестве противогипертонических агентов. При использовании состава, содержащего одно (или несколько) веществ формулы I у пациентов снижается кровяное давление (у гипертонического млекопитающего). Для понижения давления крови подходящей является единичная доза, или суточную дозу делят на две-четыре порции, обеспечивающие дозировку примерно 0,1-100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно примерно от 1 до 50 мг на 1 кг в сутки. Предпочтительно вещества назначаются перорально, однако также могут применяться парентеральные способы назначения, такие как подкожное, внутримышечное, или внутривенное.

Вещества этого изобретения также могут быть использованы в сочетании с бета-адренергическим агентом, или антиаритмическим агентом, диуретином, таким как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трифлорметиазид, политиазид, или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуроземид, мусолимин, буметенид тиамтерен, амилорид, и спиронолактон и соли таких соединений, ингибиторы фермента, превращающего антиотензин, такие как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, и соли таких соединений, тромболитические агенты, такие как плазминогенный активатор ткани (ПАт), рекомбинантный ПАт, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, и анизоилированный комплекс плазминогенного стрептокиназного активатора (APSAC, Эминаза, Бинчам Лэбраториз). В таких продуктах сочетаний, если они составляются как фиксированная доза, вещества этого изобретения используются в пределах описанного интервала доз, а другой фармацевтически активный агент - в пределах одобренного интервала доз.

Вещества формулы I могут составляться в рецептуре для использования при снижении давления крови в таких композициях как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального назначения или в стерильных растворах или суспензиях для перэнтерального назначения. Вещества формулы I также могут назначаться через трансдермальный пластырь или носовые ингаляционные растворы. Примерно 10-500 мг вещества формулы I компаундируют с физиологически приемлемым носителем, средством усиливающим лекарство, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором, отдушкой и др. в форме единичной дозы, как это предусматривается принятой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах является таким, что получается подходящая дозировка в указанном интервале.

В таблице приведены результаты испытаний по следующей методике для заявленных соединений.

Методика испытаний.

Испытания по изучению активности на блокирование кальциевых каналов проводились по методике, не отличающейся от описанной в J.Med Chem., 30, 1987, р. 636-640. Исследуемые соединения испытывались в диапазоне 1 нм - 10 мкМ и оценивались по полулогарифмическим приращениям на кривых отклика кумулятивных концентраций.

Значение IC₅₀ представляет собой концентрацию исследуемого соединения при наличии 50%-ной релаксации для сокращений грудной аорты кролика, вызываемых KCl in vitro. Затем методом наименьших квадратов строились кривые, описывающие логарифмическую зависимость между концентрацией и превращением релаксационного отклика.

Известны бензотиазепины формулы I, в которой при Х = S R₄-H, Hal; алкил, алканоилокси, R₁ = OY₃, Y₃ -алканоил, R₃= H, Hal, R₂= -(CH₂)_n---N , (CH₂)_n-Y-N (CH₂)_n Y-N , где n=0,1 Y₄,Y₅-H, низший алкил, Y₆ - алкил; Y₇ - аралкил (1) проявляющие аналогичную активность.

Известны соединения, содержащие в положении I бензтиазепинового кольца алкиленциклические или циклические остатки, проявляющие гипотензивную активность.

Данные изобретения позволяют расширить ассортимент производных бензтиазепина, обладающих гипотензивной активностью.

Предложенный способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, заключается в том, что соединение общей формулы II R где X, R₃, R₄, R₁ имеют указанные значения, обрабатывают основанием в инертном органическом растворителе с последующей обработкой соединением формулы III R₂Y, где R₂ - имеет указанные значения, Y - отщепляемая группа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительными являются вещества, в которых R₃является 6-трифторметилом или 7-метокси-группой при бензазипиновом ядре, или 8-метокси-группой в бензотиазепиновом ядре и R₄ является метокси-группой.

П р и м е р 1. [1(транс),3а,4а]-1-[2-(диметиламино)циклогексил]-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

К суспензии 0,3 г гидрида натрия (6,3 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 20 мл сухого диметилформамида добавляют 2,0 г (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин-2-она (5,73 ммоль) за один прием в твердом виде. Раствор перемешивают в течение 45 мин и затем добавляют по каплям раствор 1,59 г (6,3 ммоль) (транс)1-иод-2-(диметиламино)циклогексана в 12 мл сухого диметилформамида в течение 15 мин. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин и затем нагревают до 75^оС в течение 70 мин. Добавляют еще 0,15 г гидрида натрия и 0,8 г (транс)-1-иод-2-(диметиламино)циклогексана и продолжают нагревание еще 30 мин. Раствору дают охладиться и диметилформамид удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду, водный раствор дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат сульфатом магния, чтобы получить 3,15 г полутвердого вещества.

При хроматографировании на силикагеле с 1% триэтиламина смесью 2% метанола в дихлорметане получают 0,74 г свободного основания указанного в заголовке вещества, в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Это свободное основание растворяют в диэтиловом эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, чтобы получить белый осадок. Раствор выпаривают и промывают дважды эфиром, чтобы удалить избыток хлористого водорода. Оставшееся белое твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир, чтобы получить 0,68 г указанного в заголовке соединения с т.пл. выше 250^оС.

Вычислено,%: С 62,51; Н 6,77; N 5,40; Cl 6,83, F 10,99.

C₂₇H₃₄ClF₃N₂O₂ 1,5 H₂O Найдено,%: C 62,59; H6,84, N 5,30, Cl 6,70, F 10,99.

П р и м е р 2. (цис)-1-[2-(диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

Перемешиваемый раствор 3,0 г (8,69 ммоль) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в 90 мл 2-бутанона обрабатывают 1,7 г (10,75 ммоль) N,N-диметил-2-хлор-1-(метил) этиламина и затем 3,0 г (2,17 ммоль) порошкообразного карбоната калия и нагревают до кипения с обратным холодильником. Спустя приблизительно 2 сут нагревания все еще присутствует значительное количество (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляют еще 1,2 г N,N-диметил-2-хлор-1-(метил)этиламина и 2,2 г карбоната калия, и нагревание продолжают еще в течение суток. После охлаждения твердые вещества отфильтровывают, промывают 2-бутаноном, и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток встряхивают с 90 мл этилацетата и 30 мл воды, слои разделяют, причем этилацетатный слой промывают 30 мл воды и 30 мл рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, повторяют выпаривание и остаток сушат с помощью насоса, получая 3,86 г твердого вещества. После двух кристаллизаций из диизопропилового эфира получают 1,05 г твердого вещества с температурой плавления 154-157^оС. Тонкослойная хроматография: основной продукт, R_f0,51, второстепенный продукт R_f 0,42 (элюент - 90:10 дихлорметан-метанол). Основной продукт R_f 0,27, второстепенный продукт R_f 0,17 (30:70 ацетон-гексан).

Указанный материал хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 30: 70 ацетон-гексан, чтобы получить 0,6 г единственного изомера в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 159-161^оС.

Вычислено,%: C 66,34; H 6,73, N 6,45.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₂.

Найдено,%: C 66,50; H 7,02; N 6,32.

Остаток от второй кристаллизации из диизопропилового эфира и фракции из описанного хроматографирования, которые богаты изомером А, объединяют и хроматографируют, чтобы получить дополнительно 0,36 г идентичного материала.

Обе порции объединяют (суммарно 0,92 г), суспендируют в 25 мл метанола, обрабатывают 0,45 мл 5 н.этанольного раствора хлористого водорода (полученный раствор), растворитель выпаривают, и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,92 г указанной в заголовке бесцветной, негигроскопической хлористоводородной соли с т. пл. 101-104^оС (вспенивание), спекается при 88^оС. Тонкослойная хроматография: R_f 0,40 (элюент 40:60 ацетон-гексан) R_f 0,25 (элюент - 8:1 дихлорметан-метанол-уксусная кислота).

Вычислено,%: С 60,05; Н 6,51; N 5,84; Cl 7,39.

Найдено,%: C₂₄H₂₉F₃N₂O₂ HCl 0,5 H₂O Найдено,%: С 59,93; H 6,87, N 6,04; Cl 7,14.

П р и м е р 3. (цис)-1-[2-(Диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

Маточные растворы в диизопропиловом эфире после кристаллизации свободного основания изомера А из примера 2 выпаривают, чтобы получить 2,4 г воскообразного осадка. По данным тонкослойной хроматографии (элюент 40:60 ацетон-гексан) этот материал является приблизительно 40:60 смесью изомера А и изомера В.

Эту смесь хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 40:60 ацетон-гексан, чтобы получить 0,49 г изомера В-основания в виде воскообразного твердого вещества. Раствор этого основания (0,48 г) в метаноле обрабатывают 0,24 мл 5 н.этанольного раствора хлористого водорода и растворитель выпаривают. Остаток растирают под эфиром, выпаривают и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,50 г бесцветной, слегка гигроскопической хлористоводородной соли с температурой плавления 83-86^оС (вспенивание), спекается при 76^оС. Тонкослойная хроматография: R_f 0,22 (элюент - 40:60 ацетон-гексан).

Вычислено,%: С 60,05; Н 6,71; N 5,84, Cl 7,39.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₂ HCl 0,5 H₂O Найдено,%: C 60,30; H 7,00; N 5,62; Cl 7,17.

П р и м е р 4. (цис)-1-[2-Амино-1-метилэтил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, изомер В, моногидрохлорид.

А) (цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-d,3-диметил-2-оксо- 6-(трифторметил)-1Н-1-бензазепин-1-ацетонитрил, более подвижный изомер.

К суспензии 0,22 г гидрида натрия (5,37 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) в 15 мл сухого диметилформамида добавляют 1,50 г (4,29 ммоль) (цис)-3-метил-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-она. Раствор перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, охлаждают до 0^оС и затем добавляют точно 0,42 мл (5,37 ммоль) 2-хлорпропионитрила. Раствор перемешивают при 0^оС 10 мин, нагревают до комнатной температуры в течения 15 мин и нагревают до 45^оС в течение 90 мин. Добавляют еще 50 мг гидрида натрия и 0,15 мл хлорпропионитрила, раствор перемешивают при 45^оС 20 мин. Реакцию прерывают добавлением 1 М раствора хлористого аммония, диметилфтормамид удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между эфиром и 1 М раствором хлористого аммония, причем ор- ганический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить коричневое пенистое твердое вещество, которое объединяют с неочищенным продуктом из аналогичной реакционной смеси, полученной в расчете на 1,68 ммоль. Этот неочищенный продукт состоит из двух диастереоизомеров продукта, обозначенных как более подвижный изомер (БПИ, Rf = 0,74, 50% этилацетата/гексан). Это твердое вещество хроматографируют на силикагеле (60% эфира/гексан), чтобы получить 0,90 г чистого БПИ в виде твердого белого вещества. При хроматографировании также получают 0,34 г почти чистого менее подвижного изомера (МПИ), который растворяется в горячем гексане, содержащем 5% диизопропилового эфира. При охлаждении получают 0,29 г чистого МПИ в виде гексагональных призм с т.пл. 166-168^оС. При хроматографировании смешанных фракций получают дополнительно 0,44 г чистого ВПИ (общий вес 1,34 г) и 0,31 г МПИ (общий вес 0,60 г).

В) (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

Раствор 0,87 г более подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-, 3-диметил-2-оксо- (трифторметил)-1Н-1-бензазепин-1-ацетонитрила (2,16 ммоль) и 0,87 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1:1 метанол : насыщенный аммиаком метанол гидрируют под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) водородом в течение 25 ч. Раствор отфильтровывают через Целит, причем Целит дважды промывают метанолом, объединенные фракции выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,89 г твердого вещества в виде белой пены. К раствору 0,34 г этого материала в эфире добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Раствор становится мутно-белым, его выпаривают и остаток растворяют в метаноле и выпаривают. Остаток растворяют в 1 мл метанола, добавляют 20 мл эфира и затем 20 мл гексана, и раствор замораживают. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат, чтобы получить 0,30 г указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, с температурой плавления 157-162^оС (вспенивается).

Вычислено,%: C 59,15; H 5,96; N 6,27; Cl 7,93; F 12,76.

C₂₂H₂₆ClF₃N₂O₂ 0,21 H₂O Найдено,%: C 59,15; H 6,10; N 6,04; Cl 7,84; F 12,78.

П р и м е р 5. (цис)-1-(2-Диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

Раствор 0,62 г (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, изомер В, моногидрохлорида (1,52 ммоль, см. пример 4) и 1,3 мл 37%-ного водного формальдегида в 10 мл ацетонитрила добавляют за один прием при перемешивании, к 0,31 г твердого цианоборгидрида натрия, и затем добавляют 0,16 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют эфир и 5% карбоната калия, смесь разделяется на слои. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,84 г густого масла. При хроматографировании на силикагеле смесью 2% метанола : 1% триэтиламина : дихлорметан получают 0,30 г чистого свободного основания указанного в заголовке вещества. Этот материал растворяют в эфире, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Белую суспензию выпаривают и остаток дважды растворяют в метаноле и выпаривают. К стеклообразному твердому веществу добавляют горячий диизопропиловый эфир и по каплям добавляют горячий метанол, пока твердое вещество растворится. Раствор отфильтровывают, добавляют горячий диизопропиловый эфир, пока не появится устойчивое помутнение, и раствор охлаждают и оставляют в холодильнике. Воскообразный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 220 мг указанного в заголовке твердого белого вещества, с температурой плавления выше 220^оС.

Вычислено,%: C 59,84; H 6,53; N 5,81; Cl 7,36; F 11,83.

C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂ 0,60 H₂O Найдено,%: C 59,84; H 6,52; N 5,76; Cl 7,27; F 11,93.

П р и м е р 6. (цис)-1-(2-(Диметиламино))-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

А) (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепино-2-он.

Раствор 0,60 г менее подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- а, 3-диметил-2-оксо-6-(трифторметил)-1Н-1-бен- зазепин-1-ацетонитрила (1,49 ммоль) и 0,49 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1:1 метанол:насыщенный аммиаком метанол гидрируют водородом при давлении 3,5 ати в течение 20 ч. Раствор отфильтровывают через Целит. Целит промывают два раза метанолом и объединенные фильтраты выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде пенистого белого твердого вещества.

В) (цис)-1-(2-диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- оксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

Раствор 0,56 г неочищенного (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,38 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, содержащего 1,2 мл 37%-ного формальдегида, добавляя при перемешивании к 0,28 г твердого цианоборгидрида натрия (4,44 ммоль) и затем добавляют 0,145 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают 2 ч, добавляют еще 0,145 мл уксусной кислоты, и раствор перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между эфиром и 10% -ным водным раствором карбоната калия, органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 0,70 г масла. Этот материал подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - 1% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан), чтобы получить 0,32 г чистого свободного основания (указанное в заголовке вещество) в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Этот материал растворяют в эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, получая белый осадок. Эфир выпаривают, твердое вещество растворяют в метаноле, и растворитель выпаривают. Твердое вещество вновь растворяют в метаноле, раствор фильтруют через Целит и выпаривают. Твердое вещество растворяют в 2 мл теплого метанола и добавляют горячий диизопропиловый эфир до тех пор пока не начнется помутнение. Раствор охлаждают, и твердое вещество собирают посредством фильтрации, получая 0,27 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления выше 220^оС.

Вычислено,%: С 61,20; Н 6,42; N 5,95, Cl 7,53; F 12,10.

C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂ HCl.

Найдено,%: C 61,15; H 6,52; N 5,88; Cl 7,71; F 11,78.

П р и м е р 7. (3R-(1(R*)-3а;4а))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) R-N-(трет-Бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.

Раствор R-2-пирролидинметанола (5,0 г, 50 ммоль) в сухом дихлорметане (125 мл) при 0^оС обрабатывают по каплям раствором ди-трет-бутилкарбоната (13 г, 59,5 ммоль) в 50 мл дихлорметана в течение 15 мин. Происходит немедленное выделение диоксида углерода. Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (13 г). Этот неочищенный материал был использован в последующей реакции без дальнейшей очистки.

В) R-N-метил-2-пирролидинметанол.

Литийалюминийгидрид (7,6 г, 200 ммоль) добавляют небольшими порциями к сухому тетрагидрофурану (200 мл), охлажденному до 0-5^оС. Затем по каплям добавляют раствор R-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол (13 г неочищенного, 50 ммоль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана, при тщательном перемешивании в течение 45 мин. Спустя 30 мин при 0^оС комнатной температуре, реакционную смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0^оС, избыток гидрида разлагают посредством медленного добавления насыщенного водного раствора сульфата натрия. Прибавление продолжается до тех пор, пока все неорганические соли не выпадут в осадок в виде гранулированного твердого вещества белого цвета. Смесь разбавляют 500 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,7 г). Этот неочищенный продукт был использован без очистки в следующей реакции.

С) R-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид.

К раствору R-N-метил-2-пирролидинметанола (2,0 г, 17,4 ммоль) в хлороформе (18 мл) при 0^оС по каплям добавляют хлористый тионил (0,74 г, 52,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,14 г).

D) (3R-(1R*)-3а, 4а))-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-3-(гидрокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1- бензазепин-2-он.

Гидрид натрия (0,19 г, 8,1 ммоль) добавляют к раствору (3-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл осушенного диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют R-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид (0,78 г, 4,5 ммоль), смесь нагревают до 80^оС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната калия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлорида лития, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 1-3% метанола в дихлорметане, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде вязкой жидкости (0,24 г).

Е) (3R-(1(R*),3 ,4 ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-1-((1-метил-2-пирролидинил)-метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил- 2-пирролидинил)метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,24 г, 0,54 ммоль), уксусного ангидрида (0,27 г, 2,68 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г, 1,07 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь затем поглощают силикагелем (60-200 меш), выливают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 1-3% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Это вязкое масло растворяют в эфире и обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Белый осадок подвергают перекристаллизации из смеси толуол-гексан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,23 г) с т.пл. 158-162^оС.

[ ]_D = +126,8^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 57,31; H 5,92; N 5,14; Cl 6,51; F 10,46.

C₂₆H₃₀ClF₃N₂O₄ 1,0 H₂O.

Найдено,%: C 57,63; H 5,68; N 5,23; Cl 6,34; F 10,21.

П р и м е р 8. (3R(1(S*),3 ,4 ))-3-(Аце-тилокси)-1-(2- (диметиламино)-3-фенил- пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) S-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанол.

К раствору S-2-амино-3-фенил-1-пропанола (6,0 г, 4,0 ммоль) и 37%-ного водного формальдегида (20 мл) в 200 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании цианоборгидрид натрия (4,0 г, 64 ммоль) небольшими порциями. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту к раствору, до тех пор пока он не станет нейтральным (по рН-бумаге). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при периодическом добавлении ледяной уксусной кислоты, чтобы поддержать нейтральный рН смеси. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаточное масло разбавляют 2 н. раствором гидроксида натрия (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом три раза, и объединенные экстракты промывают 1н. раствором гидроксида калия и экстрагируют три раза 1н. водной соляной кислотой. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (6,48 г).

В) S-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропан, гидрохлорид.

К S-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанолу (3,0 г, 16,7 ммоль) в 20 мл хлороформа при 0^оС по каплям добавляют хлористый тионил (5,97 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают (с обратным холодильником) до кипения в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,38 г) с температурой плавления 167,5-168,5^оС.

С) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин- 2-он.

Гидрид натрия (0,22 г, 9,0 ммоль) добавляют к раствору (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл сухого диметилформамида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 0,89 г (4,5 ммоль) гидрохлорида (S)-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропана, и смесь нагрева- ют до 85^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 10-30% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,16 г).

D) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-3-(Ацетилокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(S*),3 , 4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2- она (1,16 г, 2,26 ммоль), уксусного ангидрида (1,16 г, 11,32 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,55 г, 4,53 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь поглощают силикегелем (60-200 меш), выливают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 5-25% этилацетата в гексане, по- лучая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (белая пена). Это свободное основание растворяют в эфире и добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,96 г), с т.пл. 144-147^оС.

[ ]_D = +52,40^о (С = 1,0 ммоль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 61,56; H 5,92; N 4,63; Cl 5,86; F 9,42.

C₃₁H₃₄ClF₃N₂O4 0,76 H₂O.

Найдено,%: C 61,60; H 6,00; N 4,59; Cl 5,93; F 9,23.

П р и м е р 9. (3R-(1(R*),3 ,4 ))-3-(Ацетилокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпро-пил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин -2-он, моногидрохлорид.

А) R-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанол.

К раствору S-2-амино-3-фенил-1-пропанола (6,0 г, 4,0 ммоль) и 37%-ного водного формальдегида (20 мл) в 200 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании цианоборгидрид натрия (4,0 г, 64 ммоль) небольшими порциями. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту к раствору, до тех пор пока он не станет нейтральным (по рН-бумаге). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при периодическом добавлении ледяной уксусной кислоты, чтобы поддержать нейтральным рН смеси. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаточное масло разбавляют 2 н. раствором гидроксида калия (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом три раза и объединенные экстракты промывают 1 н. раствором гидроксида калия и экстрагируют три раза 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Кислотные экстракты объединяют, нейтрализуют твердым гидроксидом калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (6,23 г).

В) R-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропан, гидрохлорид.

К R-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанолу (3,0 г, 16,7 ммоль) в 20 мл хлороформа при 0^оС по каплям добавляют хлористый тионил (6,0 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают (с обратным холодильником) до кипения в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,27 г) с т.пл. 170-171,5^оС.

С) (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил) -2Н-1-бензазепин- 2-он.

Гидрид натрия (0,13 г, 5,4 ммоль) добавляют к раствору (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,70 г, 2,0 ммоль) в 20 мл сухого диметилформамида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 0,60 г (3,0 ммоль) гидрохлорида (R)-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропана, и смесь нагревают до 80^оС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития и рассолом. Фильтруют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 20-50% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,60 г).

D) (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-3-(ацетилокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(R*), 3 ,4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-она (1,0 г, 1,95 ммоль) уксусного ангидрида (1,0 г, 9,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,48 г, 3,90 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь поглощают силикагелем (60-200 меш), выливают на колонку с силикагелем и элюируют смесью 5-25% этилацетата в гексане, получая свободное основание в виде белой пены. Это свободное основание растворяют в эфире и добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,61 г), с т.пл. 146-150^оС.

[ ]_D = +137,3^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 61,93; H 5,89; N 4,66; Cl 5,90; F 9,48.

C₃₁H₃₄ClF₃N₂O₄ 0,56 H₂O.

Найдено,%: C 62,02; H 6,21; N 4,67; Cl 5,83; F 9,33.

П р и м е р 10. (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)-2-метилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.

Приготовление осуществляют в атмосфере аргона. Перемешиваемый раствор (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(триф- торметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,5 г, 7,12 ммоль) в 75 мл диметилформамида обрабатывают 60%-ным гидридом натрия (0,3 г, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. К этому раствору добавляют сухой толуольный раствор 1-хлор-2-(диметиламино)-2-метилпропана (выделен из 3,75 г (21,8 ммоль) хлористоводородной соли карбонатом калия в толуоле) и смесь нагревают в масляной бане при 71-78^оС в течение 1,25 ч. После охлаждения массу диметилформамида удаляют на роторном при давлении 0,2 мм рт.ст. Остаток встряхивают со 125 мл этилацетата и 50 мл воды. Разделяют слои, и органическую фазу промывают 2 раза водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушат сульфатом магния и выпаривают. Твердый остаток суспендируют в эфире, повторяют выпаривание и твердое вещество сушат при откачке насосом; масса 3,33 г. Это количество объединяют с 0,64 г продукта из предыдущего опыта, растворяют в эфире, фильтруют до прозрачности и выпаривают. Твердый остаток (3,94 г) встряхивают с 60 мл этилацетата и 40 мл воды, содержащей 17 мл 1 н. соляной кислоты. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 40 мл воды. Объединенные водные фазы промывают эфиром (промывку выливают), покрывают 40 мл этилацетата, добавляют 19 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, смесь встряхивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 раза по 30 мл), объединенные этилацетатные слои промывают 20 мл рассола, сушат сульфатом магния и окончательно выпаривают при давлении 0,2 мм, получая 3,66 г твердого вещества. При последующей кристаллизации из 25 мл горячего изопропанола получают бесцветный материал (свободное основание соединения; указанного в заголовке), весом 2,36 г с т. пл. 157-159^оС (спекается при 155^оС).

Вычислено, %: C 63,98; H 6,49; N 6,22; F 12,65.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₃.

Найдено, %: C 64,17; H 6,53; N 6,08; F 12,93.

Это основание (2,34 г) в 50 мл этилацетата обрабатывают 1.2 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этаноле, и растворитель окончательно выпаривают при 0,2 мм рт.ст. Почти твердый остаток растирают под слоем этилового эфира и повторяют выпаривание, почая после сушки при откачке насосом 2,67 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 90-93^оС (вспенивание), спекается при 82^оС. [ ]_D = +114^о (С = 1,00 моль/л, метанол).

Вычислено,%: C 58,12; H 6,30; N 5,64; Cl 7,15.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₃ HCl 0,5 H₂O.

Найдено, %: C 58,06; H 6,53; N 5,37; Cl 7,00.

П р и м е р 11. (3R-цис)-1-(2-диметиламино)-1-фенилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин- 2-он, изомер А, моногидрохлорид.

Толуольный раствор N, N-диметил-2-хлор-2-фенилэтиламина готовят путем распределения 3,59 г хлористоводородной соли (16,3 ммоль) между 15 мл толуола и 100 мл водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу промывают дополнительным количеством (10 мл) толуола, объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и фильтруют. К перемешиваемой суспензии 0,75 г гидрида натрия (15,6 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 30 мл осушенного диметилформамида добавляют 5,0 г (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1- бензазепин-2-она (14,2 ммоль) за один прием, в виде твердого вещества. Раствор пер