Производные бензимидазола, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их кислотно-аддитивные соли, обладающие фармакологической активностью

Производные бензимидазола, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их кислотно-аддитивные соли, обладающие фармакологической активностью

Реферат

 

Использование: в качестве антагонистов ангиотензина 11. Сущность изобретения: производные бензимидазола, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры и их кислотно-аддитивные соли, обладающие фармакологической активностью. Производные бензимидазола имеют общую ф-лу 1, представленную в описании. Даны все значения радикалов. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым производным азола, имеющим ценные свойства, в частности к новым производным бензимидазола общей формулы (1) где R₁ - атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом, амино, алкиламино, диалкиламино или ациламиногруппой, алкоксил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный в положение 2, 3 или 4 гидроксилом, алкоксилом, амино, алкиламино, диалкиламино или имидазолилом, гидроксил, фенилалкокси, ацилокси, трифторметилсульфонилокси, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилалкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси, аралкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкоксикарбонилокси, циклоалкилалкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, аралкоксикарбонилокси, трифторметил, циано, нитро, алкилмеркапто, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, ациламино- сульфонил, ацил, аминогруппа, незамещенная или монозамещенная имидазолилалкилом, диалкиламиноалканоилом, ацилом, циклоалкокси- карбонилом, циклоалкилалкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, трифторацетилом, би- или трициклической алкильной группой с 7-11 атомами углерода, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, или тиазолидин-3-ил-карбонилом, замещенным алкоксикарбонилом, алкиламиногруппа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом, алкилсульфонилом или ацилом, причем если ацил представляет собой алканоил, то он может быть замещен алкоксигруппой, а алкильный заместитель, начиная с положения 2, может быть замещен гидроксилом, алкоксилом или ариламиногруппой, аминогруппа моно- или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа циклоалкила, циклоалкилалкила, фенилалкила и фенила, N-алкил-циклоалкиламино, N-алкил-циклоалкилалкиламино, N-алкилфенилалкиламино, N-алкил-фенил- аминогруппа, пирролидино, пиперидино и гексаметилениминогруппа, незамещенные или замещенные алкилом, циклоалкилом или фенилом, N-алкоксикарбонилалкиламино, N-циклоалкоксикарбонилалкиламино, N-циклоалкилалкоксикарбонилалкиламино, N-арило- ксикарбонилалкиламино и N-аралкоксикарбонилалкиламино с 1-6 атомами углерода в алкильной части, замещенные у атома азота циклоалкилом, циклоалкилалкилом или аралкилом, алкоксикарбониламино, циклоалкоксикарбониламино, циклоалкилалкоксикарбониламино, ариклоксикарбо- ниламино, аралкоксикарбониламино, ациламино и алкилсульфониламино, карбональная группа, замещенная алкилом, замещенным в положении 2 или 3 гидроксилом, алканоилоксигруппой или алкиламиногруппой, оксикарбонилалкилом, гидроксилом, алкоксилом, амино, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, ариламино или аралкиламиногруппой, алкиламиногруппой, замещенной в положении 2 или 3 ариламиногруппой или незамещенной или замещенной в алкильной части карбоксилом алкиламиногруппой с 1-5 атомами углерода, которая у атома азота дополнительно может быть замещена алкильной группой, аминоацетиламиногруппа, незамещенная или замещенная алкоксикарбонильной группой с общим числом атомов углерода 2-5, аминокарбониламино- или аминотиокарбониламиногруппа, которая может быть моно-, ди- или тризамещена одинаковыми или различными заместителями из числа алкила с 1-20 атомами углерода, алкенила с 3-5 атомами углерода, алкинила с 3-5 атомами углерода, бициклического или трициклического алкила с 7-11 атомами углерода, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила или арила, причем одна метиленовая группа в циклоалкильном радикале с 5-7 атомами углерода может быть заменена атомом кислорода, а алкильная группа в положении 4, 5 или 6 может быть замещена гидроксилом, алканоилом или трифторацетилом, циклоалкилениминокарбониламино- группа с 4-6 атомами углерода в циклоалкилениминовой части и морфолинокарбониламиногруппа, которые у аминоазота могут быть замещены алкилом с 1-20 атомами углерода, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, аралкилом или арилом, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино, 2-карбоксифенилметиламино, 2-карбоксифенилметиленкарбониламино и 2-карбоксиметиленфенилкарбониламино, причем одна карбонильная группа в фталиминогруппе может быть заменена одной метиленовой группой, а одна метиленовая группа в гомофталимино, 2-карбоксифенилметиленкарбониламино и 2-карбоксиметиленфенилкарбониламино может быть замещена 1 или 2 алкильными группами, указанные фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными алкильными или алкоксигруппами, которые могут быть полностью или частично гидрированы, амид бициклоалкан-3-карбоновой кислоты или бициклоалкен-3-карбоновой кислоты, замещенной в положении 2 карбоксигруппой, имид бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты или бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, в котором бициклоалкановая и бициклоалкеновая части соответственно содержат 9 или 1, атомов углерода, могут быть замещены 1, 2 или 3 метильными группами и одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, имид глютаровой кислоты и 3-карбокси-н-пропиленкарбонил, в которых н-пропилен может быть перфторирован, замещен 1 или 2 алкильными группами, или тетраметиленом, или пентаметиленом, или 5,7-диокса-1Н, 3Н-имидазо[1.5-c]тиазолилом; R₂ имеет указанные для R1 значения, означает 2-имидазолил-1-ил и 3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидион-1-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или аралкилом, или тетразолил, или R₁ и R₂ вместе с двумя атомами углерода соседнего фенильного кольца образуют фенил или 1-алкил-3, 3-диалкил-2, 3-дигидро-пиррол-2-он; R₃ - атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил с 1-6 атомами углерода, в котором одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом или алкиламиногруппой, а одна метильная группа может быть замещена гидроксилом, алкоксилом, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой, причем смежный с бензимидазольным кольцом метилен не может быть заменен сульфонилом или сульфинилом и при одновременных замене одной метиленовой группы и замещении одной метильной группы обе группы отделены одна от другой по меньшей мере двумя атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, алкинил с 3-5 атомами углерода, фенилалкил, циклоалкил и циклоалкилалкил, в которых циклоалкильная часть содержит 5-7 атомов углерода, арил, гидроксил или имидазолилалкиламиногруппа, алкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, аминокарбонил, который может быть замещен алкилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, содержащий NH-группу, атом кислорода или серы, 5-членное гетероароматическое кольцо, которое дополнительно может содержать еще 1-3 атома азота, или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 атомов азота, причем указанные 5- и 6-членные гетероароматические кольца могут быть замещены одной алкильной группой или (за исключением тетразолила) двумя алкильными группами; R₄ - амино, фталимино, аминометил, циано, третбутоксикарбонил- или 1-(трифенилметил)-тетразолил, содержащая кислоту Бренстеда группа или радикал, переводимый in vivo d в группу, содержащую кислоту Бренстеда; R₅ - атом кислорода, фтора хлора или брома; R₆ - атом водорода, или R₅ и R₆ вместе с обоими находящимися в ортоположении атомами углерода образуют фенильную группу, смеси их изомеров или индивидуальные изомеры и их кислотно-аддитивные соли, которые имеют ценные свойства, в частности фармакологические свойства, в результате они могут находить применение в качестве антагониста к ангиотензину II.

Под содержащей кислотой Бренстеда группой понимаются, в частности, карбокси, аминоацетиламино, трифторметилкарбониламино, трифторметилкарбониламинометил, трифторметилсульфониламино, трифторметилсульфониламинометил, 1-тетразолил, алкилкарбониламино, алкилкарбониламино- метил, арилкарбониламино, арилкарбониламинометил, аралкилкарбониламино, аралкилкарбониламинометил, алкилсульфонилами- но, алкилсульфониламинометил, арилсульфониламино, арилсульфониламинометил, аралкилсульфониламино, аралкилсульфонилами- нометил, арилсульфониламинокарбонил, бензилсульфониламинокарбонил, алкилсульфониламинокарбонил, перфторалкилсульфо- ниламинокарбонил, причем указанные группы имеют 1-6 атомов углерода в алкильной части. Под радикалом, который in vivo можно переводить в содержащую кислоту Бренстеда группу, понимаются алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-7 (за исключением третбутоксикарбонила), например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, н-пентоксикар- бонил, н-гексоксикарбонил, аралкоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, 1-фенилэтоксикарбонил, 2-фенилэтоксикарбонил, 3-фенилпропоксикарбонил, пивалоилоксиметоксикарбонил, фталидилметоксикарбонил, этоксикарбонилоксиэтоксикарбонил, метоксиметоксикарбонилциклогексилоксикарбонилметоксикар- бонил, (1,3-диокса-2-оксо-4-метил-циклопентен-5-ил-метоксикарбонил.

Производные бензимидазола формулы (1) можно получать следующими методами.

а). Циклизация получаемого в случае необходимости на месте соединения формулы (II) _ где R₁ и R₂ имеют указанные значения; один из радикалов Х₁ или Y₁ - группа формулы -NR₇-CH а другой из радикалов Х₁ или Y₁ - группа формулы H-C R где R₃' имеет указанные для R₃ значения за исключением атома фтора, хлора или брома, гидроксила, меркаптогруппы или аминокарбонильной группы, незамещенной или замещенной алкилом с 1-3 атомами углерода или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода; R_4, R₅ и R₆ имеют указанные значения; R₇ - атом водорода, гидроксил или группа R₃¹СО, где R₃' имеет указанное значение; Z₁ и Z₂ могут быть одинаковы или различны, означают незамещенные или замещенные аминогруппы, или незамещенные или замещенные низшими алкильными группами гидроксильные или меркаптогруппы, или Z₁ м Z₂ вместе означают атом кислорода или серы, незамещенную или замещенную алкилом с 1-3 атомами углерода иминогруппу, алкилендиокси- или алкилендитиогруппу соответственно с 2 или 3 атомами углерода; один из радикалов Х₁ или Y₁означает группу формулы -N(COR)-CH или H-C R с последующим в случае необходимости восстановлением и гидролизом, б). Для получения соединений формулы (I), в которой R₃ - ароматические или гетероароматические радикалы.

Взаимодействие фенилендиамина формулы (III) R где R₁ и R₂ имеют указанные значения, один из радикалов Х₂или Y₂означает группу формулы -NH -CH где R₄, R₅ и R₆ имеют указанные значения, а другой из радикалов Х₂ или Y₂ означает аминогруппу с альдегидом формулы (IV) OCH - R₃'', где R₃'' означает указанные для R₃ ароматические или гетероароматические радикалы с последующим в случае необходимости гидролизом.

в). Для получения соединений формулы (I), в которой по меньшей мере один из радикалов R₁, R₂ и/или R₃ - радикал, содержащий сульфинил или сульфонил, и остальные из радикалов R₁, R₂ и/или R₃ имеют указанные значения.

Окисление соединения формулы (V) где R₄, R₅ и R₆ имеют указанные значения; по меньшей мере один из радикалов R₁', R₂' и/или R₃''' - один из указанных для R₁, R₂ и/или R₃ радикалов, содержащих атом сеpы или сульфинил, а остальные из радикалов R₁', R₂' и/или R₃''' имеют указанные для R₁, R₂ и/или R₃ значения.

г). Переведение соединения формулы (VI) R где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₆ имеют указанные значения; R₄' - группа, переводимая путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза в карбоксильную группу, или группа, переводимая путем гидролиза, гидрогенолиза или переамидирования в аминогруппу, в соединение формулы (I), где R₄ - карбоксильная или аминогруппа.

д). Взаимодействие бензимидазола формулы (VII) R R₃ где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения с бифенильным соединением формулы VIII) Z₃-CH где R₄, R₅ и R₆ имеют указанные значения; Z₃ - нуклеофильная отщепляемая группа, такая как, атом галогена, например атом хлора, брома или йода, или замещенная сульфонилоксигруппа, например метасульфонилокси, фенилсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси.

В результате этой реакции предпочтительно получают смесь 1- и 3-изомеров.

е). Для получения соединения формулы (I), где R₄ - 1Н-тетразолильная группа.

Отщепление защитного радикала от соединения формулы (IX) R где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₆ имеют указанные значения; R₄'' - защищенная в положении 1 защитным радикалом 1Н-тетразолильная группа.

ж). Для получения соединения формулы (I), где R4 - 1Н-тетразолильная группа.

Взаимодействие соединения формулы (Х) R где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₆ имеют указанные значения с получаемой в случае необходимости на месте азотистоводородной кислотой.

з). Для получения соединения формулы (I), где R₁ и/или R₂ - аминокарбониламиногруппа, которая может быть моно-, ди- или тризамещена би- или три-циклической алкильной или алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, аралкильной или арильной группой, причем одна метиленовая группа в циклоалкильном радикале с 4-7 атомами углерода может быть заменена атомом кислорода.

Взаимодействие соединения формулы (XI) где R₂-R₆ имеют указанные значения; R₈ - атом водорода, алкил с 1-20 атомами углерода, акенил или алкинил соответственно с 3-5 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил, в котором циклоалкильная часть содержит 3-7 атомов углерода, а алкильная часть - 1-3 атома углерода, причем в циклоалкильной части с 4-7 атомами углерода одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, би- или трициклический алкил с 7-10 атомами углерода, арил или аралкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, причем арил может представлять собой фенил, незамещенный или замещенный атомом фтора, хлора или брома, гидроксилом, алкильной или алкоксигруппой соответственно с 1-4 атомами углерода, с соединением формулы (XII) N- CW - Z₄ где R₉ могут быть одинаковы или различны, имеют указанные для R₃значения; W - атом кислорода или серы; Z₄ - нуклеофильная отщепляемая группа, например атом хлора или брома, или же по меньшей мере один из радикалов R₉ означает атом водорода, то Z₄ и R₉ вместе означают азотно-углеродную связь, или циклоалкилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, или морфолиногруппу.

и). Для получения соединения формулы (I), где R₄ - трифторметилкарбониламино, трифторметилкарбониламинометил, трифторметилсульфониламино, трифторметилсульфониламинометил, 1Н-тетразолил, алкилкарбониламино, алкилкарбониламинометил, арилкарбониламино, арилкарбониламинометил, аралкилкарбониламино, аралкилкарбониламинометил, алкилсульфониламино, алкилсульфониламинометил, арилсульфониламино, арилсульфониламинометил, аралкилсульфониламино, аралкилсульфониламинометил, причем алкильная часть указанных групп содержит 1-3 атомов углерода.

Ацилирование соединения формулы (XIII) R где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₆ имеют указанные значения; R₄''' - амино или аминометил, соединением формулы (XIV) НО - U - R₁₀ где R₁₀ - трифторметил, алкил, арил или аралкил, причем алкильная часть содержит соответственно 1-3 атомов углерода; U - карбонил или сульфонил, или его реакционноспособными производными.

к) Для получения соединения формулы (I), где R₄ - алкилсульфониламинокарбонил и перфторалкилсульфониламино соответственно 1-4 атомами углерода в алкильной части или бензилсульфониламино карбонил.

Взаимодействие получаемого в случае необходимости на месте реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (XV) R где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₆ имеют указанные значения, с сульфонамидом формулы (XVI) H₂N - SO₂ - R₁₁ , (XVI) где R₁₁ - алкил или перфторалкил соответственно c 1-4 атомами углерода или бензил, или с его солью щелочного металла.

л). Для получения соединения формулы (I), где R₂ - имидазолидон-1-ил и 3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидон-2-ил, незамещенные или замещенные в положении 3 алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или аралкилом.

Циклизация соединения формулы (XVII) где R1, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют указанные значения; НаJ - атом хлора, брома или йода; n - число 2 или 3, с последующим в случае необходимости алкилированием соединением формулы (XVIII) R₁₂ - HaJ (XVIII) где R₁₂ - алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил; НаJ - атом хлора, брома или йода.

м). Для получения соединений общей формулы (I), где R₁ - аминогруппа, монозамещенная диалкиламиноалканоилом, ацилом, циклоалкоксикарбонилом, циклоалкилалкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом или трифторацетилом, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, или замещенный алкоксикарбонильной группой тиазолидин-3-ил-карбонил, алкиламиногруппа с 1-6 атомами углерода, которая у атома азота может быть замещена алкилсульфонилом или ацилом, причем если ацилом является алканоильная группа, то она дополнительно может быть замещена алкоксигруппой, и алкильная группа заместителя, начиная с положения 2, может быть замещена гидроксилом, алкоксилом или ариламиногруппой, N-алкоксикарбонил-алкиламино, N-циклоалкоксикарбонилалкиламино, N-циклоалкилалкоксикарбонилалкиламино, N-арилоксикарбонилалкиламино и N-аралкоксикарбонилалкиламино, в которых алкильная группа соответственно содержит 1-6 атомов углерода, алкоксикарбониламино, циклоалкоксикарбониламино, циклоалкилалкоксикарбониламино, арилкоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, ациламино и алкилсульфониламино, замещенные у атома азота циклоалкилом, циклоалкилалкилом или аралкилом, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино, 2-карбоксифенилметиламино, 2-карбоксифенилметиленкарбо- ниламино и 2-карбоксиметиленфенилкарбониламино, причем одна карбонильная группа в фталиминогруппе может быть заменена метиленовой группой, а одна метиленовая группа в гомофталимино, 2-карбоксифенил- метиленкарбониламино и 2-карбоксиметиленфенилкарбониламино может быть замещена 1 или 2 алкильными группами, а указанные фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными алкильными или алкоксигруппами, которые могут быть полностью или частично гидрированы, замещенный в положении 2 карбоксилом амид бициклоалкан-3-карбоновой кислоты или бициклоалкан-3-карбоновой кислоты, имид бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты или бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, в которых бициклоалкановая и бициклоалкеновая части соответственно содержат 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1, 2 или 3 метильными группам и одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, имид глютаровой кислоты или 3-карбокси-н-пропиленкарбонил, в которых н-пропилен может быть перфторирован, замещен 1 или 2 алкильными группами, или тетраметиленом, или пентаметиленом; R₄, за исключением аминогруппы имеет указаны для R₄ значения.

Ацилирование соединения общей формулы (XIX) где R₂, R₃, R₅ и R₆ имеют указанные значения; R₄ за исключением значения аминогруппы имеет указанные значения; R₁₃ - атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, который, начиная с положения 2, может быть замещен гидроксилом, алкоксилом или ариламиногруппой, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, соединением формулы (XX) R₁₄ - Z₅ , где R₁₄ - диалкиламиноалканоил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, трифторацетил, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-7, замещенный алкоксикарбонилом тиазолидин-3-ил-карбонил или ацил, в котором, если ацил представляет собой алканоил, он дополнительно может быть замещен алкоксигрупой, 2-карбоксифенилккарбонил, 2-карбонсифенилметил, 2-карбоксифенилметиленкарбонил, 2-карбоксиметиленфенилкарбонил, причем одна метиленовая группа в 2-карбоксифенилметиленкарбониле или 2-карбоксиметиленфенилкарбониле может быть замещена 1 или 2 алкильными группами, при этом указанные фенильные ядра дополнительно могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными алкильными или алкоксигруппами и одновременно полностью или частично гидрированы, замещенные в положении 2 карбоксилом бициклоалкан-3-карбонил и бициклоалкен-3-карбонил, в которых бициклоалкановая и бициклоалкеновая часть соответственно содержат 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1, 2 или 3 метильными группами и одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, 3-карбокси-н-пропиленкарбонил, в котором н-пропиленовая группа может быть перфторирована, замещена 1 или 2 алкильными группами, тетраметиленом или пентаметиленом; Z₅ - нуклеофильная отщепляемая группа, или его реакционноспособными производными.

н). Для получения соединения общей формулы (I), где по меньшей мере один из радикалов E₁ или R₂ означает 2-карбоксифенил- карбониламино, 2-карбоксифенилметиленамино, 2-карбоксифенилметиленкарбониламино и 2-карбоксиметиленфенилкарбонила- мино, причем одна метиленовая группа в 2-карбоксифенилметиленкарбониламино- группе или 2-карбоксиметиленфенилкарбониламиногруппе может быть замещена 1 или 2 алкильными группами, указанные фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными алкильными или алкоксигруппами, которые могут быть полностью или частично гидрированы, замещенные в положении 2 карбоксилом амиды бициклоалкан-3-карбоновой кислоты и бициклоалкен-3-карбоновой кислоты, в которых бициклоалкановая и бициклоалкеновая части соответственно содержат 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1, 2 или 3 метильными группами и одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, 3-карбокси-н-пропиленкарбонил, в котором н-пропилен может быть перфторирован или замещен одной или двумя алкильными группами, тетраметиленом или пентаметиленом.

Частичный гидролиз соединения общей формулы (XXI) R где R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют указанные значения; R₁₅ - фталимино или гомофталимино, причем одна карбонильная группа в фталиминогруппе может быть заменена метиленом, а одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть замещена одной или двумя алкильными группами, указанные фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены алкильными или алкоксигруппами, причем заместители одинаковы или различны, одновременно полностью или частично гидрированы, имиды бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты и бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, в которых бициклоалкановая и бициклоалкеновая часть соответственно содержат 9 или 10 атомов углерода и могут быть замещены 1-3 метильными группами, одна эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, имид глютаровой кислоты, в которой н-пропиленовая группа может быть перфторирована и замещена одной или двумя алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение новых производных бензимидазола формулы (I) П р и м е р 1. Сложный третбутиловый эфир 4'-[(бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновой кислоты.

0,95 г (8 ммоль) Бензимидазола растворяют в 50 мл диметилсульфоксида и к этому раствору прибавляют 1,0 г )9 ммоль) третбутилата калия. Для солеобразования дополнительно перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем прибавляют 2,8 г (8 ммоль) третбутилового эфира 4'-бромметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакция закончена. Разбавляют добавлением воды до 500 мл и трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, взятым каждый раз по 100 мл. Соединенные органические фазы сушат сульфатом магния и сгущают досуха. Масляный остаток очищают на колонне с силикагелем (крупность зерен 0,063-0,2 мм), причем в качестве элюента используют метиленхлорид с 1-% этанола. Единые фракции сгущают досуха. Остаток представляет собой масло.

Выход: 2,8 г (90,8% от теоретического).

Значение R_f: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/этанол = 19:1).

C H N Вычислено, %: 78,10 6,29 7,29 Найдено, %: 78,18 6,34 7,19 Аналогично получают следующие соединения.

Третбутиловый эфир 4'-[(2-окси-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,15 (силикагель); метиленхлорид/этанол = 49:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-н-бутил-7-(2-диэтиламиноэтокси)- 4-метил-бензимидазол-1-ил] метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 9:1.

Третбутиловый эфир 4'-[(2-этилтио-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,45 (силикагель); метиленхлорид/этанол = 49:1) Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-пропилтиометил-бензимидазол-1-ил)- метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-метил-бензимидазол-1-ил)метил]- бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-метилмеркапто-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил- 2- карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/этанол =19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-метил-5- и 6-нитро-бензимидазол-1-ил)-метил]- бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-метил-5- и -6-бутаноиламино- бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,60 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 9:1.

Третбутиловый эфир 4'-{[(2-метил-пропил)-бензимидазол-1-ил]- метил}-бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-метоксиметил-бензимидазол-1-ил)-метил]- бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(пиридил-/2/)-бензимидазол-1-ил]- метил}бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,40 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(5- и -6-метил-бензимидазол-1ил)-метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,25 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол =19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[(2-(тиазол-4-)-бензимидазол-1-ил]-метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,30 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 49:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)- бензимидазол-1-ил]-метил}-бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,35 (силикагель. метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(фурил-/2/)-бензимидазол-1-ил]-метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,40 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-аминокарбониламино-бензимидазол-1-ил)- метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-изопропил-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-кар-боновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-оксиметил-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,35 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[{2-(3-оксипропил)-бензимидазол-1-ил]- метил}бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,40 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-метил-5- и -6-(N-/метоксиацетил/-н- бутиламино)-бензимидазол-1-ил] -метил}бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(1-метилпропил)2-бензимидазол-1-ил]- метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,80 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол =1:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(2-метилбутил)-бензимидазол-1-ил]- метил}бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,60 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-{ [2-метил-5- и -6-(N-/2-метоксиэтил/-н-бутиламино)-бензимидазол-1-ил] -метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,25 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-пентил-бензимидазол-1-ил)метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель, метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-этил-7-метокси-4-метилбензимидазол-1-ил)-метил]- бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-бензимидазол-1-ил)метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; т.пл, 140-141^оС.

Третбутиловый эфир 4'-[(2-этил-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; т.пл, 129-130^оС.

Третбутиловый эфир 4'-[(2-этилтиометил-бензимидазол-1-ил)- метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол =19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-метилтиометил-бензимидазол-1-ил)- метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутилтио-бензимидазол-1-ил)метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 49:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(4-метоксифенил)-бензимидазол-1-ил]-метил}бифенил- 2- карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,80 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-{(2-н-пропилтио-бензимидазол-1-ил)- метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол =49:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутиламино-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(4-метоксифенил)-5- и -6-хлор-бензимидазол-1-ил] -метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-5- и - 6-ацетаминобензимидазол- 1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,60 (силикагель; этилацетат/этанол/аммиак = 90:10:1).

Третбутиловый эфир 4'[(2-н-бутил-5- и - 6-бутаноиламино-бензимидазол-1-ил)-ме-тил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,80 (силикагель; этилацетат/этанол/амино = 90:10:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-5- и -6-метоксибензимидазол-1- ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,70 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(7-н-бутокси-2-н-бутил-4-метил-бензимидазол-1-ил)-ме- тил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(4-оксифенил)-бензимидазол-1-ил]-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; т.пл, 258-260^оС.

Третбутиловый эфир 4'{[2-(4-н-бутоксифенил)-бензимидазол-1-ил]-метил] бифенил- 2- карбоновой кислоты; масло. значение R_f: 0,70 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = =1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-4-нитро-бензимидазол-1-ил) метил]бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,45 (силикагель); метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,40 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 5:2).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(4-бензилоксифенил)-бензимидазол-1-ил] метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,75 (силикагель; метилэтилкетон/ксилол = 1:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-5,6-диметил-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил- 2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{ [2-(2,2-диметилпропил)-5,6-диметилбензимидазол-1-ил] - метил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,48 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-бензил-5,6-диметил-бензимидазол-1-ил)- метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение Rf: 0,52 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(2-метилбутил)-5,6-диметил-бензимидазол-1-ил] -ме- тил} бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-циклогексиметил-5,6-диметил-бензими-дазол-1-ил)-ме- тил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,52 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-циклогексилметил-5,6-дихлор-бензимидазол-1-ил)-ме- тил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,46 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(2-метилбутил)-нафто/2,3-d/имидазол- 1-ил]-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f:0,57 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-нафто/2,3-d/имидазол-1-ил)-метил]бифе- нил-2- карбоновой кислоты; масло, значение R_f:0,57 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-5,6-дихлор-бензимидазол-1-ил)- метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол =19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-циклогексилметил-5,6-диметокси-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил- 2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,47 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-5,6-диметокси-бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил- 2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,46 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-циклопентилметил-5,6-диметокси- бензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,47 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(3-метилбутил)-5,6-диметокси-бензимидазол-1-ил] -ме- тил} - бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,47 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{(2-циклогексил-5,6-диметилбензимидазол-1-ил)-метил]би-фенил- 2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/ этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-{[2-(1-бутил-4-ил)-бензимидазол-1-ил]- метил}бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,49 (силикагель; мэтиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-6-этоксикарбонил-бензимидазол- 1-(-метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло, значение R_f: 0,60 (силикагель; петролейный эфир/сложный этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1 + 1% ледяной уксусной кислоты).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-циклопентил-5,6-диметилбензимидазол-1-ил)-метил] бифенил-2- карбоновой кислоты; масло, значение R_f:0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол = 19:1).

Третбутиловый эфир 4'-[(2-н-бутил-5- и - 6-фтор-бензимидазол-1-ил) метил] бифенил-2-карбоновой кислоты; масло значение R_f: 0,25 (силикагель; метиленхло-