Вещество, снижающее внутриглазное давление

Вещество, снижающее внутриглазное давление

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения: применение соединений формулы где R₁ водород, C₁-C₆- алкил и C₁-C₆- алкокси; каждый R₂ водород, C₁-C₆- алкил, галоген, нитро- или карбокси группа; R₃-гетероциклин, аминогруппа, монозамещенная аминогруппа, а также дизамещенная аминогруппа; A и B каждый C₁-C₆-алкилен; X обозначает NH- или -CH₂-; n-1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, в качестве вещества, снижающего внутриглазное давление.

Изобретение относится к соединениям с глазной гипотензивной активностью.

Типичные соединения, имеющие глазную гипотензивную активность, включают пилокарпин, физиостигмин и тимолол соответственно формул (А) и (В) и (С): (А) (В) (С) Целью изобретения является получение глазных гипотензивных соединений, проявляющих активность в снижении внутриглазного давления (офтальмотонуса).

Целью изобретения является также получение соединений, которые можно составлять в виде глазных капель или других офтальмологических составов и которые могут быть пригодными в качестве терапевтических средств для лечения глаукомы и/или глазной гипертензии.

Настоящее изобретение состоит в обнаружении глазной гипотензивной активности у соединений формулы O=O-A-CONH-B-R³ (I) где R¹ - атом водорода, С₁-С₆-алкильная группа или С₁-С₆-алкоксигруппа; каждый R² является одинаковым или различным и обозначает атом водорода, С₁-С₆-алкильная группа, атом галогена, нитрогруппа или карбоксигруппа; R³ - гетероциклическое кольцо, аминогруппа или моно- или дизамещенная аминогруппа, причем заместители замещенной аминогруппы выбирают из группы, состоящей из С₁-С₆-алкильных групп или С₁-С₆-алкильных групп, имеющих по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей (а), заместитель (а): фенильные группы, замещенные фенильные группы с заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆-алкильных групп, С₁-С₆-алкоксигрупп и атомов галогена, нафтильные группы, замещенные нафтильные группы с заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆-алкильных групп, С₁-С₆-алкоксигрупп и атомов галогена, а также гетероциклические группы; А и В, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает С₁-С₆-алкиленовую группу; Х группа формулы -NH- или СН₂- и n - 1,2 или 3.

Гетероциклические группы имеют 5-7 атомов в кольце, включая по крайней мере один атом азота, и необязательно имеют 1-3 других гетероатомов, таких как кислород, сера и/или азот. Гетероциклические группы являются незамещенными или имеют один заместитель, выбранный из С₁-С₆-алкильной группы, С₂-С₇-алифатической ацильной группы, фенильной группы и замещенной фенильной группы, замещенной С₁-С₆-алкильной группой, С₁-С₆-алкоксигруппой или атомом галогена.

Используемыми в настоящем изобретении соединениями являются фенилтриазинон или производные фенилтриазинона. Заявитель же не осведомлен ни о каких сообщениях относительно глазной гипотензивной активности триазинона или пиридазинона.

За несколькими исключениями, соединения формулы (I) известны. Из этих публикаций следует, что известные соединения проявляют терапевтическую активность, включая кардиотоническую активность, антигипертензивную активность, активность в ингибировании агрегации тромбоцитов, среди других типов активности.

В соединениях настоящего изобретения С₁-С₆-алкильная группа представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил, предпочтительно, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, и более предпочтительно метиловую группу.

В соединениях по изобретению С₁-С₆-алкоксигруппа представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-этилбутокси, неопентокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 1-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, или 2-этилбутокси, предпочтительно прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, и более предпочтительно метоксигруппу.

В соединениях настоящего изобретения атом галогена обычно представляет собой фтор, хлор, бром или йод и, предпочтительно, фтор или хлор.

В соединениях настоящего изобретения С₂-С₇-алифатическая ацильная группа представлена ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом, валерилом, изовалерилом, пивалоилом, гексаноилом или гептаноилом, предпочтительно С₂-С₅-алифатической ацильной группой и, более предпочтительно группой ацетила.

В соединениях настоящего изобретения моно- или дизамещенная аминогруппа представлена метиламино, диметиламино, этиламино, метилэтиламино, диэтиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино, бензиламино, о-, м- или п- метилбензиламино, о-, м- или п-метоксибензиламино, о-, м- или п-хлорбензиламино, о- или п-фторбензиламино, бензилметиламина, фенилэтиламино, нафтилэтиламино, пирролидиноэтиламино, морфолиноэтиламино, морфолиноэтилметиламино, тиоморфолиноэтиламино, пиперазиноэтиламино, 4-метилпиперазиноэтиламино, 4-фенилпиперазиноэтиламино, 4-ацетилпиперазиноэтиламино, 4-пропионилпиперазиноэтиламино, 2-пиридинилметиламино, 3-пиридинилэтиламино, 3-пиридинилэтиламино, 4-пиридинилэтилом, предпочтительно моно- или ди-(С₂-С₄-алкил) аминогруппой.

В соединениях настоящего изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-7-членную (предпочтительно, 5- или 6-членную) гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота, необязательно с 1-3 (предпочтительно, 1), другими гетероатомами, например кислородом, серой и/или азотом. Такие гетероциклические группы проиллюстрированы пирролидином, пиперидинилом, гексагидроазепинилом, морфолином, тиоморфолином, пиперазинилом, 4-метилпиперазинилом, 4-фенилпиперазинилом, 4-(о-, м- или п-метилфенил)пиперазинилом, 4-(о-, м- или п-метоксифенил)пиперазинилом, 4-(о-, м- или п-фторфенил)пиперазинилом, 4-ацетилпиперазинилом, 4-пропионилпиперазинилом, пирролилом, пиридинилом, 2-, 3- или 4-метилпиридинилом, 2-, 3- или 4-фенилпиридилом, азепинилом, пиразолилом, имидазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, тиазолилом, азотиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, триазолилом, тетразолилом, тиодиазолилом, пиридазинилом, пиримидинилом или пиразинолом, предпочтительно пирролилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиразолилом, пиридинилом, пиридазинилом, 4-метилпиридазинилом, 4-фенилпиридазинилом, 4-ацетилпиридазинилом, пиримидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или пирролидинилом, и более предпочтительно морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или пиридинилом.

С₁-С₆-алкиленовая группа в определениях А и В представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например, метилен, метилметилен, диметилметилен, пропилметилен, бутилметилен, 1-изобутилэтилен, 1-метилэтилен, 2-изобутилэтилен, 1,1-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен, 1-пропилэтилен, 2-пропилэтилен, 1-бутилэтилен, 2-бутилэтилен, этилен, пропилен, 1,1-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 3,3-диметилтриметилен, 1-пропилтриметилен, 2-пропилтриметилен, 3-пропилтриметилен-1-бутилтриметилен, 2-бутилтриметилен, 3-бутилтриметилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, пентаметилен или гексаметилен. Группа А представляет собой метилен, метилметилен, этилен, триметилен, пропилен и более предпочтительно, метилен. Группа В представляет собой этилен, пропилен, триметилен или тетраметилен и, более предпочтительно, этиленовую группу.

Соединения формулы I настоящего изобретения могут образовывать соли. В частности, соединения, в которых R² представляет собой карбоксигруппу, могут образовывать соли с основаниями, и предпочтительные соли включают соли щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как соли натрия, калия или кальция. Соединения формулы, I в которых R² не обозначает карбоксигруппу, могут образовывать соли с кислотами, и предпочтительные соли включают соли с неорганической кислотой, такие как соль азотной кислоты, соль хлорной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты или соли галоидводородной кислоты, такие, как фтористоводородная соль, хлористоводородная соль, бромистоводородная соль или йодистоводородная соль, соли с С₁-С₆-алкилсульфокислоты, например соль метансульфокислоты, соль трифторметансульфокислоты или соль этансульфокислоты, соли с арилсульфокислотой, например соль бензолсульфокислоты или соль п-толуолсульфокислоты, соли с органической кислотой, например соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты, соль винной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малеиновой кислоты или соли с кислой аминокислотой, например соль глутаминовой кислоты или аспаргиновой.

Соединения общей формулы I, в которых R² представляет собой карбоксигруппу, могут образовывать сложные эфиры, примерами которых являются сложный С₁-С₆-алкиловый эфир, сложный С₁-С₆-алкиловый эфир, имеющий заместитель, выбранный из фенила, фенила, замещенного С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси или галогеном, нафтила или нафтила, замещенного С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси или галогеном, сложный фениловый эфир, сложный фениловый эфир, имеющие заместитель, выбранный из С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси или галогена, сложный нафтиловый эфир или сложный нафтиловый эфир, имеющий заместитель, выбранный из С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси или галогена.

Соединения общей формулы I могут иметь асимметрический атом углерода в молекуле. В зависимости от природы определенных заместителей. В таких случаях стереоизомеры будут существовать в S-конфигурации и R-конфигурации. Эти отдельные изомеры или их смеси могут быть использованы в настоящем изобретении. Примеры предпочтительных соединений формулы I включают соединения формулы II: O=O-A-CONH-B-R³ (II) В таких предпочтительных соединениях формулы II особенно предпочтительным следующие определения, взятые в отдельности или в комбинации: (1) R¹ - атом водорода или С₁-С₄-алкильную группу и более предпочтительно атом водорода или метиловую группу; (2) R² - атом водорода, метиловую группу или атом галогена и более предпочтительно атом водорода, фтора или хлора; (3) R³ - 5-6-членную гетероциклическую группу, более конкретно группу пирролила, морфолинила, тиоморфолинила, пиразолила, пиридинила, пиридазинилила, 4-метилпирилазинила, 4-фенилпиридазинила, 4-ацетилпиридазинила, пиримидинила, пиперидинила, пиперазинила или пирролидинила и даже, более конкретно, группу морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинилила, пиперидинила, пирролидинила или пиридинила; (4) R³ обозначает аминогруппу или моно- или ди-(С₁-С₄-алкил)аминогруппу.

(5) А обозначает С₁-С₂-алкиленовую группу и, более конкретно, группу метилена, (6) В обозначает С₂-С₄-алкиленовую группу и, более конкретно, группу этилена, (7) Х обозначает определенное значение и/или (8) равно 1.

Характерные соединения настоящего изобретения могут включать, например, перечисленные соединения в таблице, представленной ниже, однако, настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями. Некоторые из соединений приводятся в описании данного изобретения с использованием их ссылочных номеров.

В следующей таблице различные группы идентифицированы сокращениями, т. е. : Ме метил мор морфолино 2-пири 2-пиридинил 3-пири 3-пиридинил 4-пири 4-пиридинил 1-пирр 1-пирролидинил тиомор тиоморфолино 1-пипа 1-пиперазинил 4-ме-1-пипа 4-метил-1- пиперазинил 4-ф-1-пипа 4-фенил-1- пиперазинил 4-ац-1-пипа 4-ацетил-1- пиперазинил 4-пипд 4-пиперидил диамеам 11,11-диметиламино бзмеам 11-бензил-11- метиламино моретмеем 11-морфолино- этил-11-метиламино Из числа соединений, представленных выше, предпочтительными соединениями являются соединения NN 1,2,3,4,5,8,15 и 31.

Соединения формулы (I) могут быть получены синтетическими известными методами.

Физиологическая активность и глазная гипотензивная пригодность соединения настоящего изобретения показана следующими примерами испытаний 1-3.

Животными, полученными для экспериментов примеров испытаний, являются ново-зеландские белые кролики мужского рода массой около 2,5 кг, пять в каждой группе. После получения животных кормят в камере откорма с регулируемой температурой 23^оС, относительной влажностью 60%, и освещают в течение 12 ч (с 07:00 до 19:00) при свободном потреблении воды и ограниченном потреблении пищи. Кролики с необнаруженными аномальностями в глазах используются для экспериментов.

Пробы для примеров испытаний получают путем растворения соответствующей массы испытуемого соединения в 30-60 мл, 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты, после чего полученный раствоp разбавляют 100 мМ натрий-фосфатного буферного растворителя (рН 7,2) с тем, чтобы довести рН до 5-7. Для тимололмалеата 0,5%-ный раствор глазных капель (Тиомптол 0,5%, Сантан Сейяку) используют как таковой в экспериментах.

Пример испытания 1.

Активность по повышению внутриглазного давления, индуцированного водной нагрузкой (тест с водной нагрузкой).

Кроликов анестезируют уретаном (1,0 кг/кг, внутривенно) и измеряют внутриглазное давление. Немедленно вслед за этим в один глаз (экспериментальный глаз) закапывают 50 мл испытуемой пробы с использованием соединения I при концентрации 0,2%. В другой глаз (контрольный глаз) закапывают также количество разбавителя без испытуемого соединения. Через 90 мин после введения глазных капель повторно измеряют внутриглазное давление.

Затем осуществляют тест с водной нагрузкой. Более конкретно, водопроводную воду вводят перорально (принудительно) кролику под анестезией при норме 60 мл на 1 кг массы тела кролика, после чего измеряют с течением времени внутриглазное давление обоих глаз (см. табл.2).

Статистически значимую разность (р < <0,05, спаренное Т-испытание) признают для внутриглазного давления через 0,5 и 1,0 ч после водной нагрузки, т. е. на момент 2 и 2,5 ч с использованием соединения I при концентрации 0,2%.

Пример испытания 2.

Активность по снижению нормального внутриглазного давления.

Поверхность роговицы кроликов анестезируют глазными каплями Оксибупракоин (0,4% Беноксил, Сантен Сейяку). Внутриглазное давление кроликов измеряют пневматическим аппланационным тонометром (Алкон Аппланационный Пневмотонограф, Ниппон Алкон). Измерение осуществляют 2 или 3 раза для каждого глаза кроликов и среднее значение вычисляют и берут за величину внутриглазного давления. После измерения внутриглазного давления 25 мл испытуемой пробы закапывают 3 раза в один глаз (экспериментальный глаз) с интервалами в 2 мин. В другой глаз, (контрольный глаз) закапывают такое же количество разбавителя без испытуемого соединения. Затем с течением времени измеряют внутриглазное давление обоих глаз.

В табл. 3, 4, 5 приведены результаты, когда соединение I используют в качестве испытательной пробы при концентрациях 0,05, 0,1 или 0,2%.

Внутриглазное давление для контрольных глаз и экспериментальных глаз кроликов составляет одинаковые значения непосредственно перед закапыванием испытуемых проб. Для 0,05% испытуемого образца значительное снижение внутриглазного давления 1,9 мм рт.ст. наблюдают на третий час после закапывания в глаза. Для 0,1% испытуемой пробы значительное снижение внутриглазного давления 3,2 и 1,3 мм рт.ст. соответственно наблюдают на третий и седьмой часы после закапывания в глазе. Кроме того, относительно 0,2% испытуемой пробы статистически значительное (р < 0,05, спаренный Т-тест) снижение внутриглазного давления проявляется во всех измерениях в интервале 1-7 ч после закапывания в глаза. Максимальное снижение внутриглазного давления наблюдают на четвертый час после закапывания в глаза, и разница во внутриглазном давлении между контрольным глазом и экспериментальным глазом достигает 4,1 мм рт.ст.

Таким образом, активность по снижению внутриглазного давления у кроликов в зависимости от концентрации закапываемых в глаза соединений установлена в данном примере испытания.

Пример испытания 3.

Активность по снижению внутриглазного давления.

После анестезии поверхности роговицы кроликов глазными каплями оксибупрокаин (0,4%-ный Беноксил, "Сантен Сейяку") внутриглазное давление кроликов измеряют пневматическим аппланационным тонометром (Алкон Аппланационный Пневмотонограф, "Ниппон Алкон"). Измерение осуществляют два или три раза для каждого глаза, и среднее значение вычисляют с получением величины внутриглазного давления. После измерения внутриглазного давления 25 мл испытуемой пробы закапывают в один глаз (экспериментальный глаз) 3 раза с интервалами в 2 мин. В другой глаз (контрольный глаз) закапывают разбавитель без испытуемого соединения. После завершения закапывания в глаза внутриглазное давление кроликов измеряют с течением времени.

На основании результатов измерения значения внутриглазного давления контрольных глаз и экспериментальных глаз откладывают по оси ординат значение внутриглазного давления, а по оси абсцисс время после закапывания в глаза. Площадь поверхности, окруженной кривой значений контрольных глаз и кривой значений экспериментальных глаз, вычисляют и определяют значения соответствующих испытуемых веществ относительно значения, равного 1 для 0,5%-ного тимолол-малеата.

Таким образом, устанавливают индексы снижения внутриглазного давления испытуемых соединений. Результаты представлены в табл.6.

Пример испытания 4.

Токсичность крыс.

Используют крыс мужского пола F 344, пять в каждой группе. Соединение 2 суспендируют в 0,5% растворе каарбоксиметилцеллюлозы и суспензию перорально вводят при концентрации 0,5 мл на 100 г массы тела крысы. Введение осуществляют каждый день в 9.00 в течение четырех дней. Через 24 ч после конечного введения крысу анестезируют простым эфиром, кровь и органы энуклеируют, взвешивают и представляют для патологического исследования.

Патологическое исследование не выявляет никакого значительного эффекта, происходящего в результате введения соединения 2.

Данные по токсичности Доза, мг/кг 125 250 500 Летальность 0/5 0/5 1/5 Эти результаты показывают, что соединение 2 не имеет токсичности при дозе, пригодной для терапии.

Глазное гипотензивное соединение согласно настоящему изобретению, таким образом, имеет хорошую активность по снижению внутриглазного давления и очень низкую токсичность.

Соединение формулы (I) можно вводить в форме, представляющей собой офтальмологическую композицию для местного введения в глаза, например раствор, суспензии, гель, мазь или твердое инсерционное средство. Эти композиции могут обычно содержать 0,001-10%, предпочтительно 0,01-5%, соединения настоящего изобретения. Также может быть включен -блокатор, такой как тимолол-малеат или пилокарпин, который представляет собой стимулятор парасимпатического нерва.

Композицию, содержащую активное соединение, можно получить путем смешивания с нетоксичным неорганическим или органическим носителем, пригодным для офтальмологического использования. Типичные фармацевтически приемлемые носители представляют собой, например, воду, смесь с водой растворителя, смешиваемого с водой, например С₁-С₆-алканол или аралканол, растительное масло, полиалкиленгликоль, желе с нефтью в качестве основания, этилцеллюлозу, этилолеат, карбоксиметилцеллюлозу поливинилпирролидон, изопропилмиристат и другие приемлемые носители. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичные дополнительные вещества, такие как эмульгаторы, консервирующие добавки, увлажнители, наполнители и т.д., включая например, полиэтиленгликоль 200, 300, 400 или 600, карбовакс 1000, 1500, 4000, 6000 или 10000, четвертичное аммониевое соединение, имеющее, как известно, низкотемпературную стерилизуемость и являющееся нетоксичным в использовании, противобактериальное средство, такое как ртутьгалоидфенил, тимерозал, метил или пропилпарабен, бензиловый спирт, фенилэтанол, один или более компонентов буферного агента, таких как хлорид натрия, борат натрия, ацетат натрия, буферные агенты глюконовой кислоты и монолаурат сорбитана, триэтаноламин, монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана, диоктилнатрийсульфосукцинат, монотиоглицерин, тиосорбит, этилендиаминтетрауксусная кислота и другие вспомогательные вещества.

Кроме того, пригодные наполнители для офтальмологии могут быть использованы в качестве среды носителя настоящего изобретения, включая традиционные системы наполнителей на основе фосфатного буферного раствора, изотонические боратные наполнители, изотонические наполнители натрийхлорида, изотонические наполнители натрийбората и другие среды наполнителей.

Композиция может быть выполнена в форме твердого инсерционного агента, остающегося по существу в полном состоянии после введения или в форме биологически распадаемого инсерционного агента, который растворим в слезах или распадается другими способами.

Вообще говоря, соединение настоящего изобретения может быть использовано в количестве 0,001-50 мг, предпочтительно 0,01-20 мг, на 1 кг массы тела. В зависимости от необходимой дозы в день введение можно осуществить либо однократно, либо часто.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1.

Состав, г: Соединение 1 0,2 Динатрийфосфат 0,716 Мононатрийфосфат 0,728 Хлорид натрия 0,4 Метил-п-гидроксибензоат 0,026 Пропил п-гидроксибензоат 0,014 Стерилизованная чистая вода Сколько нужно Хлористоводородная кислота Сколько нужно Общее количество 100 мл Компоненты растворяют с получением раствора глазных капель традиционным способом.

П р и м е р 2. Состав, г: Соединение 2 0,5 Динатрийфосфат 0,5 Мононатрийфосфат 1,1 Хлорид натрия 0,3 Бензоэтонийхлорид 0,01 Стерилизованная чистая вода Сколько нужно Хлористоводородная кислота Сколько нужно Общее количество 100 мл Компоненты растворяют с получением раствора глазных капель традиционным способом.

П р и м е р 3. Состав, г: Соединение 5 1,0 Динатрийфосфат 0,4 Мононатрийфосфат 1,0 Хлорид натрия 0,69 10%-ный раствор бензил- конийхлорида 100 мг Стерилизованная чистая вода Сколько нужно Хлористоводородная кислота Сколько нужно Общее количество 100 мл Компоненты растворяют с получением раствора глазных капель традиционным способом.

Формула изобретения

ВЕЩЕСТВО, СНИЖАЮЩЕЕ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ.

Применение соединения общей формулы где R₁ - водород, группа C₁ - C₆-алкила или группа C₁ - C₆-алкокси; R₂ - каждый, одинаковые или различные, водород, группа C₁ - C₆-алкил, галоген, нитрогруппа или карбоксигруппа; R₃ выбирают из гетероциклической группы, аминогруппы, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы, причем заместители замещенных аминогрупп выбирают из групп C₁ - C₆-алкила или групп C₁ - C₆-алкила, имеющих по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей (а): фенильные группы, замещенные фенильные группы с заместителями, выбранными из групп C₁ - C₆-алкила, групп C₁ - C₆-алкокси или галогена, нафтильные группы, замещенные нафтильные группы, замещенные заместителями, выбранными из групп C₁ - C₆-алкил, групп C₁ - C₆-алкокси или галогена, или гетероциклические группы; А и В - одинаковые или различные, каждый группа C₁ - C₆-алкилена; Х - группа формулы -NH- или -СН₂; n= 1,2 или 3, причем указанные гетероциклические группы, имеющие 5 - 7 атомов в кольце, включая по крайней мере один атом азота, и не обязательно имеющие 1 - 3 других гетероатомов, являются незамещенными или имеют один заместитель, выбранный из группы C₁ - C₆-алкила, C₂ - C₇-алифатической ацильной группы, фенильной группы или замещенной фенильной группы, замещенной группой C₁ - C₆-алкила, группой C₁ - C₆-алкокси или галогеном, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир в качестве вещества, снижающего внутриглазное давление.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5