Производные пиридила, смесь их изомеров, или индивидуальные изомеры, или их физиологически переносимые аддитивные соли, обладающие биологической активностью

Производные пиридила, смесь их изомеров, или индивидуальные изомеры, или их физиологически переносимые аддитивные соли, обладающие биологической активностью

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт - производные пиридила ф-лы (см.рисунок), где А-связь, C₃-C₄ циклоалкилен C₃-C₄ циклоалкилиден где одна группа -CH₂- может быть замещена группой -CCl₂- C₂-C₃ алкилен одно- или многократно ненасыщенный, -R₇CR₈- -O-R₇CR₈- NR₉ где R-HOH, фенил, C₁-C₃ алкил R₈ -H, C₁-C₃ алкил R₉ -H, C₁-C₃ алкил фенил; X-C(O)-, -C(S)-, -SO₂ ; R₁ C₁-C₄ -алкил замещенный или нет фенилом, C₅-C₇ циклоалкил, C₆H₅ нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил; если А-не представляет собой связь - бензоил, бензолсульфонил, замещенный или нет заместителями из группы, включающей F, Cl, Br, C₁-C₄ -алкоксил, C₁-C₄ алкил, CF₃ HOOC, NH₂ NO₂ R₂ -H, C₁-C₄ - алкил R₃ -пиридил; R₄ R₅ -H или вместе связь C-C; R₆ -OH, C₁-C₃ алкоксил; n = 2, 3, 4. 1 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пиридила общей формулы I _ где А - связь, циклоалкиленовая и циклоалкилиденовая группы, каждая с 3-4 атомами углерода, в которых одна метиленовая группа может быть заменена дихлорметиленовой группой, неразветвленная алкиленовая группа с 2 или 3 атомами углерода, которая может быть одно- или многократно ненасыщенной, группа -R₇CR₈-, -O-R₇CR₈- или -NR₉, где R₇ - атом водорода, гидроксил, фенил или алкильная группа с 1-3 атомами углерода; R₈ - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода и R₉ - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенил; Х - карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа; R₁ - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенильной группой, циклоалкильная группа с 5-7 атомами углерода, фенил, нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил, или также, если А не представляет собой связь, - бензоильная и бензолсульфонильная группы, в которых фенильное ядро может быть моно-, ди- или тризамещено одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор или бром, алкоксил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, причем один из заместителей может также означать трифторметил, карбоксил, амино- или нитрогруппу; R₂ - атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода; R₃ - пиридил; R₄ и R₅ - атом водорода или вместе означают дальнейшую углерод-углеродную связь; R₆ - гидроксил или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; n = 2,3 или 4, смесям их изомеров или индивидуальным изомерам и их физиологически переносимым аддитивным солям (если R₆ означает гидроксильную группу), которые имеют ценные фармакологические свойства, в частности антитромботическое действие. Кроме того, новые соединения одновременно представляют собой антагонист тромбоксана и ингибитор синтеза тромбоксана и таким образом они также ингибируют эффекты, связанные с воздействием тромбоксана. Кроме того, они также проявляют действие на производство PGE₂ в легких и PGD₂-, PGE₂- и PGF_2a в тромбоцитах человека.

Новые соединения можно получать следующими способами.

а) Ацилирование соединения общей формулы II где R₂-R₆ и n имеют вышеуказанные значения, соединением общей формулы III R₁-A-X-Z₁ где R₁ имеет вышеуказанные значения; Z₁ - нуклеофильная удаляемая группа, как например, атом галогена или алкоксигруппа, например, атом хлора или брома, метокси- или этоксигруппа, или Z₁ вместе с R₉ означают дальнейшую углерод-азотную связь, если А означает группу -NR₉- и X-карбонильную и тиокарбонильную группы.

Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого, как, например, метанол, этанол, смесь воды и метанола, диоксан, тетрагидрофуран или хлороформ, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, как карбоната калия, триэтиламина или пиридина, причем триэтиламин и пиридин можно также использовать в качестве растворителя. Реакцию целесообразно проводить 0-50^оС, предпочтительно при комнатной температуре.

б) Для получения соединений общей формулы I, в которой R₆ означают гидроксил: Снятие защитного радикала с соединения общей формулы IV где R₁-R₅, A, X и n имеют вышеуказанные значения; Z₂ - удаляемая гидролизом, термолизом или гидрогенолизом защитная группа для карбоксильной группы или ее функциональное производное, отщепляемое гидролизом, термолизом или гидрогенолизом.

В качестве гидролизуемых групп можно использовать, например, такие функциональные производные карбоксигруппы, как, например, незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры, амидины или ангидриды, нитрильную группу, эфирные группы, как, например, метокси-, этокси-, трет-бутокси- и бензилоксигруппы или лактоны, в качестве поддающихся термолизу групп - например, сложный эфир с третичными спиртами, как, например, сложный трет-бутиловый эфир, а в качестве отщепляемого гидрогенолизом остатка - например, аралкильные группы, как, например, бензил.

Гидролиз целесообразно проводить или в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфоpной кислоты или трихлоруксусной кислоты или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия в среде пригодного растворителя, такого, как например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или диоксана, при (-10)-(+120)^оС, например, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

Если, например, соединение формулы IV содержит нитрильную или аминокарбонильную группу, то эту группу можно переводить в карбоксильную группу путем обработки 100%-ной фосфоpной кислотой при 100-180^оС, предпочтительно при 120-160^оС, или же нитритом, например, нитритом натрия, в присутствии кислоты, как, например, серной кислоты, причем серную кислоту целесообразно использовать одновременно в качестве растворителя.

Если, например, соединение формулы IV содержит амидную группу, как, например, диэтиламинокарбонильную или пиперидинокарбонильную группу, то это группу можно перодить в карбоксильную группу гидролизом при (-10)-(+120)^оС, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфоpной кислоты или трихлоруксусной кислоты или же в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия в среде пригодного растворителя, как, например, воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола или изопропанола или диоксана.

Если, например, соединение общей формулы IV содержит трет-бутилоксикарбонильную группу, по трет-бутильную группу можно отщеплять путем термолиза при 40-100^оС, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого, как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, как например, n-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфоpной и полифосфорной кислот. Термолиз предпочтительно проводят при температуре кипения используемого растворителя, например, при 40-100^оС.

В случае, если соединение формулы IV содержит бензилокси- или бензилоксикарбонилгруппу, то бензильную группу можно отщеплять путем гидрогенолиза при 0-50^оС, например, при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар в среде пригодного растворителя, такого, как например, метанол, этанол, смесь метанола и воды, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид.

в) Для получения соединений общей формулы I, где R₄ и R₅ - атом водорода: Гидрирование соединения общей формулы V R₁-A-X- где R₁-R₃, R₆, A, X и n имеют вышеуказанные значения.

Гидрирование осуществляют каталитически возбужденным водородом, например, водородом в присутствии катализатора гидрирования, как, например, никеля Ренея, палладия, палладия на угле, платины или платины на угле, при давлении водорода 1-5 бар, или водородом в момент выделения, например, обработкой железом в присутствии соляной кислоты, цинком в присутствии ледяной уксусной кислоты, дихлоридом олова в присутствии соляной кислоты или сульфатом железа (II) в присутствии серной кислоты, при 0-50^оС, предпочтительно при комнатной температуре, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, метанол, этанол, диоксан, сложный, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота. Однако каталитическое гидрирование можно также осуществлять стереоселективно в присутствии пригодного катализатора. При этом имеющуюся в случае необходимости в радикале R₁ нитрогруппу можно также подвергать одновременному восстановлению или имеющийся в радикале R₁атомом хлора или брома может быть заменен атомом водорода.

г) Для получения соединений общей формулы I, где R₄ и R₅ вместе означают углерод-углеродную связь.

Взаимодействие соединения общей формулы VI R₁-A-X- где R₁-R₃, A и Х имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы VII W-CH₂-(CH₂)n-CO-R₆ где R₆ и n имеют вышеуказанные соединения и W - галогенид трифенилфосфония, галогенангидрид диалкилфосфоновой кислоты или галогенид магния, с последующей, в случае необходимости, дегидратацией.

Взаимодействие предпочтительно проводят при температуре от -30 до 100^оС, предпочтительно при температуре от -20 до 25^оС в среде пригодного растворителя, такого, как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамиде.

Если W означает галогенид трифенилфосфония, то реакцию особенно предпочтительно проводят в присутствии основания, как, например, трет-бутилата калия или гидрида натрия.

Если при взаимодействии соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), где W - галогенид магния, гидроксильная группа не отщепляется от сначала образовавшегося карбинола во время реакции, то ее снятие осуществляют при 0-120^оС, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, этанол, изопропанол или диоксан в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или гидроокиси калия.

Соединение формулы I, где R₂ - атом водорода, можно переводить в соответствующее соединение формулы I, где R₂ - алкильная группа, путем алкилирования. Кроме того, соединение формулы I, где R₆- гидроксильная группа, можно переводить посредством этерификации в соответствующее соединение формулы I, в котором R₆ - алкоксигруппа.

Последующее алкилирование предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид в присутствии алкилирующего агента, такого, как, например, метилйодид, диметилсульфат, этилбромид, н-пропилбромид или изопропилбромид, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, такого, как, например, карбонат калия при 0-70^оС, предпочтительно 20-50^оС.

Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно осуществляют в среде растворителя, например, в избытке используемого спирта, как, например, метанола, этанола или изопропанола, или используемого амина, как, например, аммиака, метиламина, н-пропиламина или диметиламина, в присутствии активирующего кислоту средства, как, например, тионилхлорида или хлористого водорода, при 0-180^оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.

Получаемые соединения формулы I можно также разделять на их энантиомеры. Так, например, получаемые соединения формулы I, содержащие только один оптически активный центр, можно разделять известными приемами на их оптические антиподы, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с образующим соль с рацемическим соединением оптически активным веществом, в частности основаниями, и разделения получаемых при этом смеси солей, например, на основе их различной растворимости, на диастереомерные соли, из которых можно получать свободные антиподы путем воздействия пригодных средств. В качестве особенно пригодных оптически активных оснований можно назвать, например, D- и L-формы -фенил-этиламина или цинхонидина.

Кроме того, получаемые соединения формулы I, имеющие по меньшей мере 2 асимметричных атома углерода, можно разделять на их диастереомеры известными приемами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, используя их физико-химические различия. Получаемую при этом энантиомерную пару можно затем разделять, как это описано выше, на оптические антиподы. В случае, если соединение общей формулы I содержит два оптически активных атома углерода, то получают соответствующие форму (R R' , S S' )- и (R S' , SR' ).

Кроме того, получаемые соединения формулы I, где R₄ и R₅ вместе означают углерод-углеродную связь, можно переводить на их цис- и транс-изомеры известными приемами, например, путем хроматографии, например, на силикагеле, или путем кристаллизации.

Кроме того, если получаемые новые соединения формулы I, содержат карбоксигруппу, то их можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности в физиологически переносимые аддитивные соли при их фармацевтическом использовании. При этом в качестве оснований можно использовать гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формул II-VII получают известными из литературы способами или же они известны из литературы.

Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы II получают путем ацилирования по Фиделью-Крафтсу соответствующего N-ациламиносоединения, с последующим деацилированием и, в случае необходимости, восстановлением, гидролизом и/или этерификацией или же путем взаимодействия соответствующего магний- или литийсодержащего соединения с соответственно замещенным пиридином, как, например, 3-циано-пиридином, пиридин-3-альдегидом или производным пиридин-3-карбоновой кислоты и последующего, в случае необходимости, окисления.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формул IV, V и VI получают путем взаимодействия соответствующего аминосоединения с соответствующим галогенидом.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы VII получают путем взаимодействия соответствующей галогенкарбоновой кислоты с трифенилфосфином или сложным эфиром триалкилфосфоновой кислоты.

Как уже указывалось выше, новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями имеют ценные фармакологические свойства, в частности антитромботические действия и задерживающее агрегацию тромбоцитов действие. Кроме того, они представляют собой также антагонисты тромбоксана и ингибиторы синтеза тромбоксана, причем следует обратить внимание на то, что соединения формулы (I) одновременно имеют указанные действия. Наряду с указанными действиями они также оказывают влияние на производство ПГЕ₂ в легких и на производство ПГД₂, ПГЕ₂ и ПГФ₂ в тромбоцитах человека.

Биологические свойства соединений А-Г исследовались нижеследующими методами.

А= (-)-5Е-6-[4-(Z-2-4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота, Б= 5Е-6-[3-(3-4-хлорфенил)-пропионила- мино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота В=5Е-6-[3-(3-(4-хлорфенил)-тиоуреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Г= 5Е-6-[3-(3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил- тиоуреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено- вая кислота.

1. Антитромботическое действие.

Методика.

Методом Борна и Кросса в богатой кровяными пластинками плазме здоровых испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови прибавляют цитрат натрия (3,14 %) в объемном соотношении 1:10.

Индуцируемая коллагеном агрегация.

Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и регулируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, на которой установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности.

Количество коллагена выбирают по возможности незначительно так, чтобы получать необратимо проходящую кривую. Перед добавлением коллагена плазму вместе с веществом инкубируют при 37^оС в течение 10 мин. По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД₅₀, относящуюся к 50%-ному изменению оптической плотности, т.е. задержки агрегации.

2. Тромбоксан-антагонистическое действие.

Венозную кровь человека антикоагулируют с помощью 13 мМ цитрата натрия и в течение 10 мин при 170 g центрифугируют. Надосадочную, богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефароз 2В. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с испытуемым веществом, лигандом (3Н-маркированным) и маркером (14С-маркированным) в течение 60 мин при комнатной температуре инкубируют и затем в течение 20 с при 10 000 g отделяют центрифугированием. Надосадочную жидкость отводят и остаток растворяют в гидроокиси натрия. 3Н-активность в надосадочной жидкости соответствует свободному лиганду, 14С указывает концентрацию маркера. 3Н в остатке соответствует связанному лиганду, 14С используют для коррекции лиганда во внеклеточном пространстве. По значениям связывания для различных концентраций используемого вещества определяют после повторения кривую вытеснения и 50%-ную концентрацию торможения (КТ₅₀).

3. Определение задерживающего действия на синтез тромбоксана.

Венозную кровь человека антикоагулируют 13 мМ цитрата натрия в течение 10 мин при 170 g центрифугируют. Надосадочную богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефароз 2В. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с испытуемым веществом или растворителем в качестве контроля в течение 10 мин при комнатной температуре инкубируют и после добавления 14С-маркированной арахидоновой кислоты инкубацию продолжают в течение 10 мин. После прекращения и инкубации добавлением 50 мл лимонной кислоты трижды экстрагируют 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и соединенные экстракты подвергают продувке азотом. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, наносят на тонкослойную пленку и разделяют с помощью смеси хлороформа, метанола, этилового эфира уксусной кислоты и воды в объемном соотношении 90:8:1:0,8. Высушенные тонкослойные пленки на 3 дня кладут на рентгеновскую пленку, проявляют авторадиограмму и с ее помощью маркируют активные зоны на пленке. После вырезания определяют активность с помощью сцинтилляционного счетчика и вычисляют задержку образования ТХВ2. КТ₅₀определяют путем линейной интерполяции.

В таблице приведены полученные значения.

4. Острая токсичность.

Острая токсичность исследуемых веществ определялась на группах по 10 мышей в каждой группе после оральной дачи разовой дозы 2 50 мг/кг (время наблюдения: 14 дней). При этой дозе не умерло ни одно подопытное животное.

По их фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли пригодны для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, временной ишемический приступ, скоропроходящий амауроз, для профилактики артериосклероза и для профилактики от метастазирования, а также для лечения ишемии, астмы и аллергий.

Новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли также полезны при лечении заболеваний, при которых играет роль связанная с воздействием тромбоксана констрикция или связанная с воздействием PGE₂дилятация капилляров, например, при легочной гипертензии. Кроме того, новые соединения можно применять для уменьшения степени тяжести отторжения трансплантата, для уменьшения ренальной токсичности веществ, таких как циклоспорин, для лечения заболеваний почек, в частности для терапии или профилактики изменений почек в связи с гипертензией, системной волчанкой или запором мочеточника и при состояниях шока в связи с сепсином, травмой или ожогами.

Необходимая для получения соответствующего действия дозировка целесообразно составляет 2-3 раза в день 0,3-4 мг/кг, предпочтительно 0,3-2 мг/кг массы тела. Для этого новые соединения формулы I в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами можно врабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителям, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислоты, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение новых производных пиридила.

П р и м е р 1. 6-[4-(4-Метилбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Смесь 3 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридидл)-гекс-5-ен- овой кислоты, 1,9 г хлорангидрида 4-метилбензолсульфокислоты и 5 мл триэтиламина в 100 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу промывают водой, сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента сложного эфира уксусной кислоты. Содержащую продукт фракцию сгущают и после добавления смеси 50 мл этанола и 3 мл н. натрового щелока нагревают при 50^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диизопропилового эфира.

Выход 53% теории, Т.пл. 110-111^оС.

С₂₄Н₂₄N₂O₄S (436,53).

Рассчитано, %: С 66,04; Н 5,54; N 6,42.

Найдено, %: С 65,98; Н 5,74; N 6,25.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: 6-[4-(4-Фторбензолсульфониламино)- фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 95-96^оС.

С₂₃Н₂₁FN₂O₄S (440,50).

Рассчитано, %: С 62,71; Н 4,81; N 6,36.

Найдено, %: С 62,51; Н 5,02; N 6,15.

6-[4-(4-Хлорбензолсульфониламино)- фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 109^о-111^оС.

С₂₃Н₂₁ClN₂O₄S (456,95).

Рассчитано, %: С 60,45; Н 4,63; N 6,13.

Найдено, % : С 60,23; Н 4,83; N 5,96. 6-[4-(4-трифторметилбензолсульфонамино) -фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 116-117^оС.

С₂₄Н₂₁F₃N₂O₄S (490,50).

Рассчитано, %: С 58,77; Н 4,32; N 5,71.

Найдено, %: С 58,68; Н 4,56; N 5,67.

6-[4-(4-Метоксибензолсульфониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 129-130^оС.

С₂₄Н₂₄N₂O₅S (452,53).

Рассчитано, %: С 63,70; Н 5,35; N 6,19.

Найдено, %: С 63,89; Н 5,42; N 6,34.

6-[4-(4-Амино-3,5-дихлорбензолсульфо- ниламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено- вая кислота.

С₂₃Н₂₁Cl₂N₃O₄S (506,41).

Рассчитано, %: С 54,55; Н 4,18; N 8,30.

Найдено, %: С 54,41; Н 4,26; N 8,16.

6-[4-(2-Нафталинсульфониламино)-фе- нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 177-178^оС.

С₂₇Н₂₄N₂O₄S (472,57).

Рассчитано, %: С 68,63; Н 5,12; N 5,93.

Найдено, %: С 68,45; Н 4,92; N 5,87.

6-[4-(2-(5-Хлортиенил)-сульфониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 139-141^оС.

С₂₁Н₁₉ClN₂O₄S₂ (462,97).

Рассчитано, %: С 54,48; Н 4,14; N 6,05.

Найдено, %: С 54,34; Н 4,06; N 6,20.

6-(4-Бензолсульфониламинофенил)-6- (3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 149-151^оС.

С₂₃Н₂₂N₂O₄S (422,51).

Рассчитано, %: С 65,38; Н 5,25; N 6,63.

Найдено, %: С 65,27; Н 5,10; N 6,57.

6-[4-(1-н-Бутилсульфониламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 65^оС.

С₂₁Н₂₆N₂O₄S (402,51).

Рассчитано, %: С 62,66; H 6,51; N 6,96.

Найдено, %: С 62,51; Н 6,69; N 6,84.

6-[3-(4-Хлорбензолсульфониламино)- фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 187-188^оС.

С₂₃Н₂₁ClN₂O₄S (456,95).

Рассчитано, %: С 60,46; Н 4,63; N 6,13.

Найдено, %: С 60,64; Н 4,87; N 5,96.

6-[3-(1-Нафталинсульфониламино)-фе-нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 208-209^оС.

С₂₇Н₂₄N₂O₄S(472,56).

Рассчитано, %: С 68,63; Н 5,12; N 5,93.

Найдено, %: С 68,48; H 5,13; N 5,96.

6-[3-(2-Нафталинсульфониламино)-фе-нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 185-186^оС.

С₂₇Н₂₄N₂O₄S (472,56).

Рассчитано, %: С 68,63; Н 5,12; N 5,93; Найдено, %: С 68,50; Н 5,30; N 5,90.

П р и м е р 2. 6-(N-изопропил-4-холрбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-енова я кислота.

а) Сложный метиловый эфир 6-(4-изопропиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты.

6 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты 2,7 г изопропилбромида, 5 мл триэтиламина и 0,5 г йодида натрия в 60 мл диметилформамида нагревают при 90^оС в течение 18 ч. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают в воде и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток хроматографируют на силикагельсодержащей колонке с использованием в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 27% теории.

Смола, значение R_f 0,35 (силикагель; смесь метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 9:1).

С₂₁Н₂₆N₂O₄ (338,45).

Рассчитано, %: С 74,53; Н 7,74; N 8,28.

Найдено, %: C 74,52; Н 7,92; N 8,02.

б) 6-[4-(N-изопропил-4-хлорбензолсульфониламино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-ен оваякислота.

2,6 г сложного метилового эфира 6-(4-изопропиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты, 3,5 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты и 5 мл триэтиламина в 25 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Затем органическую фазу промывают водой, сгущают и полученный остаток подвергают омылению натровым щелоком аналогично примеру 1. Выход 41% теории.

Т.пл. 169-170^оС.

С₂₆Н₂₇ClN₂O₄S (499,03).

Рассчитано, %: С 62,58; Н 5,45; N 5,61.

Найдено, %: С 62,42; Н 5,52; N 5,44.

П р и м е р 3. 7-[4-(4-Хлорбензолсульфониламино)-фенил]-7-(3-пиридил)-гепт-6-ено- вая кислота.

а) 4-(4-Хлорбензолсульфониламино)-фенил-3-пиридил-кетон.

24 г 4-ацетиламинофенил-3-пиридил-кетона в 100 мл 6N соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь сгущают и остаток суспендируют в 300 мл метиленхлорида. К этой суспензии последовательно добавляют 21 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты и 60 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и сгущают. Остаток очищают на силикагель-содержащей колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 19:1 и затем перекристаллизовывают из этанола.

Выход 40% теории.

Т.пл. 196^оС.

С₁₈Н₁₃ClN₂O₃S (372,83).

Рассчитано, %: С 57,99; Н 3,51; N 7,51.

Найдено, %: С 57,88; Н 3,57; N 7,69.

б) 7-[4-(4-Хлорбензолсульфониламино)-фенил]-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота.

К 150 мл тетрагидрофурана последовательно добавляют при -30^оС 5,95 г бромида 3-карбоксипропил-трифенилфосфония, 4 г трет-бутилата калия и 3,7 г 4-(4-хлорбензолсульфониламино)-фенил-3-пиридил-кетона. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и этанола в объемном соотношении 9: 1. Органическую фазу сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и диизопропилового эфира.

Выход 64% теории.

Т.пл. 186-187^оС.

С₂₄Н₂₃ClN₂O₄S (470,98).

Рассчитано, %: С 61,21; Н 4,92; N 5,95.

Найдено, %: С 61,14; Н 4,91; N 5,77.

Аналогично примеру 3 получают следующее соединение: 5-[4-(4-хлорбензолсульфониламино)-фе- нил]-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота.

Выход 33% теории.

Т.пл. 151-152^оС.

С₂₂Н₁₉ClN₂O₄S (442,93).

Рассчитано, %: С 59,65; Н 4,32; N 6,32.

Найдено, %: С 59,42; Н 4,37; N 6,16.

П р и м е р 4. 6-[4-(4-Метилбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гексано- вая кислота.

1 г 6-[4-(4-метилбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты растворяют в смеси 20 мл метанола и 6 мл 1 н. натрового щелока. После добавления 200 мг палладия в качестве катализатора (10% на угле) гидрируют при давлении 5 бар. Затем отфильтровывают от катализатора, фильтрат нейтрализуют 1 н. соляной кислоты сгущают. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кипятят в присутствии активного угля, фильтруют и сгущают.

Выход 74% теории.

Пена; R_f 0,58 (силикагель, сложный этиловый эфир уксусной кислоты) С₂₄Н₂₆N₂O₄S (438,55).

Рассчитано, %: С 65,73; Н 5,98; N 6,39.

Найдено, %: С 65,58; Н 6,07; N 6,35.

П р и м е р 5. 6-[4-(4-Хлорбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

К смеси 3 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено- вой кислоты и 2,1 г хлорангидрида 4-хлорбензойной кислоты каплями добавляют 5 мл триэтиламина при 5-10^оС. По истечении 30 мин реакционную смесь промывают водой и сгущают. Остаток смешивают с 30 мл этанола и 5 мл 10N натрового щелока и нагревают до 50^оС в течение 30 мин. Реакционную смесь сгущают и остаток поглощают в воде. Водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и затем экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают, остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диизопропилового эфира.

Выход 64% теории.

Т.пл. 94-95^оС.

С₂₄Н₂₁ClN₂O₃ (420,90).

Рассчитано, %: С 68,49; Н 5,03; N 6,66.

Найдено, %: С 68,21; Н 5,13; N 6,60.

Аналогично примеру 5 получают еще следующие соединения: 6-[4-(1-Нафтоиламино)-фенил]-6-(3-пи- ридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 227^оС.

С₂₈Н₂₄N₂O₃ (436,51).

Рассчитано, %: С 77,04; Н 5,54; N 6,42.

Найдено, %: С 76,83; Н 5,53; N 6,31.

6-[4-(3-хлорбензоиламино)-фенил]-6-(3- пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 180-182^оС.

С₂₄Н₂₁ClN₂O₃ (420,90).

Рассчитано, %: С 68,49; Н 5,03; N 6,66.

Найдено, %: С 68,34; Н 5,02; N 6,75.

6-(4-фенилацетиламинофенил)-6-(3-пи-ридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 168-169^оС.

С₂₅Н₂₄N₂O₃ (400,48).

Рассчитано, %: С 74,98; Н 6,03; N 6,99.

Найдено, %: С 74,85; H 6,25; N 7,02.

6-[4-(2-Фенилбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 182-183^оС.

С₃₀Н₂₆N₂O₃ (462,55).

Рассчитано, %: С 77,90; Н 5,67; N 6,06.

Найдено, % : С 77,80; Н 5,89; N 6,18. 6-[4-(1-(4-Хлорфенил)-циклопропилка-рбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.

Т.пл. 147-148^оС.

С₂₇Н₂₅ClN₂O₃ (460,96).

Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,08.

Найдено, %: С 70,54; Н 5,46; N 6,06.

6-[4-(Е-м-хлорцианнамоиламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 101-102^оС.

С₂₆Н₂₃ClN₂O₃ (446,93).

Рассчитано, %: С 69,87; Н 5,19; N 6,27.

Найдено, %: С 69,79; Н 5,37; N 6,53.

6-[4-(3-(4-хлорфенил)-пропиониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 148^оС.

С₂₆Н₂₅ClClN₂O₃ (448,95).

Рассчитано, %: С 69,56; Н 5,61; N 6,24.

Найдено, %: С 69,45; Н 5,62; N 6,41.

6-[4-(4-хлорфенилацетиламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 176-177^оС.

С₂₅Н₂₃ClN₂O₃.

Рассчитано, %: С 69,04; Н 5,33; N 6,44.

Найдено, %: С 68,93; Н 5,51; N 6,31.

6-[4-(4-фенилбутаноиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 144-145^оС.

С₂₇Н₂₈N₂O₃ (428,53).

Рассчитано, %: С 75,68; Н 6,59; N 6,54.

Найдено, %: С 75,64; Н 6,72; N 6,45.

6-[4-(3-фенилпропиониламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 95-96^оС.

С₂₆Н₂₂N₂О₃ (410,47).

Рассчитано, %: С 76,08; Н 5,40; N 6,83.

Найдено, % : С 75,85; H 5,60; N 6,95. 6-[4-(Е-2-фенилциклопропил-1-карбок-самидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-енов ая кислота.

Т.пл. 175-176^оС.

С₂₇Н₂₆N₂O₃ (426,51).

Рассчитано, %: С 76,09; Н 6,14; N 6,56.

Найдено, %: С 76,06; Н 6,18; N 6,48.

(+)-5Е-6-[4-(Е-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 167-168^оС.

Показатель вращения [] _D²⁰=+292^о (с=1,2; метанол).

С₂₇Н₂₅ClN₂O₃ (460,96).

Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.

Найдено, %: С 70,18; Н 5,56; N 6,11.

(-)-5Е-6-[4-(Е-2-(хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 167-168^оС.

Показатель вращения [] _D²⁰=-294^о (с=1,2; метанол).

С₂₇Н₂₅ClN₂O₃ (460,96).

Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.

Найдено, %: С 70,28; Н 5,56; N 6,00.

(+)-5Е-6-[4-(Z-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 110-111^оС.

Показатель вращения [] _D²⁰=+10,5^о (с=1,2; метанол).

С₂₇Н₂₅ClN₂O₃ (460,96).

Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.

Найдено, % : С 70,24; Н 5,62; N 6,22. (-)-5Е-6-[4-(Z-2-(4-хлорфенил)циклопро-пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пирид ил)кислота.

Т.пл. 110-111^оС.

Показатель вращения [] _D²⁰=-11^о (=1,2; метанол).

С₂₇Н₂₅ClN₂O₃ (460,96).

Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.

Найдено, %: С 70,20; Н 5,55; N 6,07.

6-[4-(Z-2-(4-бромфенил)-циклопропил-1- карбоксамидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 204-205^оС.

С₂₇Н₂₅BrN₂O₃ (505,41).

Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,99; N 5,54.

Найдено, %: С 64,00; Н 5,01; N 5,63.

6-[4-(Z-2-(4-хлорбензоил)-циклопропил- 1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс- 5-еновая кислота.

Т.пл. 193-194^оС.

С₂₈Н₂₅ClN₂O₄ (488,96).

Рассчитано, %: С 68,78; Н 5,15; N 5,72.

Найдено, %: С 68,68; Н 5,23; N 5,73.

6-[4-(N-метил-3-(4-хлорфенил)-пропи- ониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.

Т.пл. 87-90^оС.

С₂₇Н₂₇ClN₂O₃ (462,97).

Рассчитано, %: С 70,05; H 5,88; N 6,05.

Найдено, % : С 69,95; H 5,87; N 5,95. 6-[4-(N-метил-Z-2-(4-хлорфенил)-цикло-пропил-1-карбоксамидо)-фенил] -6-(3-пир и- дил)-гекс-5-еновая кислота.

Пена; значение R_f 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).

С₂₈Н₂₇ClN₂O₃ (475,99).

Рассчитано, %: С 70,80; Н 5,73; N 5,90.

Найдено, %: С 70,71; Н 5,75; N 5,66.

6-[4-(N-метил-Е-2-(4-хлорфенил)-цикло- пропил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пири- дил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 148-150^оС.

С₂₈Н₂₇ClN₂O₃ (474,99).

Рассчитано, %: С 70,80; Н 5,73; N 5,90.

Найдено, %: С 70,60; Н 5,79; N 5,80.

6-[3-(2-фенилбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 214-216^оС.

С₃₀Н₂₆N₂O₃ (462,55).

Рассчитано, %: С 77,90; Н 5,67; N 6,06.

Найдено, %: С 77,79; Н 5,86; N 5,97.

6-[3-(Е-n-хлорцианнамоиламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.

Т.пл. 173-174^оС.

С₂₆Н₂₃ClN₂O₃ (446,93).

Рассчитано, %: С 69,87; Н 5,19; N 6,27.

Найдено, %: С 69,68; Н 5,27; N 6,05.

6-[3-(4-Хлорбензоиламино)-